ORIGINALES

 

Estudio de adhesión a imatinib en la leucemia mieloide crónica y su relación con la respuesta terapéutica

Study on adherence to treatment with imatinib in chronic myeloid leukaemia and its association with therapeutic response

 

 

Marta García-Queiruga¹, Laura María Martínez-López¹, María Isabel Martín-Herranz¹, Teresa Seoane-Pillado², Elena Fernández-Gabriel¹ and Teresa Calleja-Chuclá¹

¹Servicio de Farmacia. ²Servicio de Estadística y Epidemiología. Complexo Hospitalario Universitario A Coruña. Spain.

Dirección para correspondencia

 

 

---

RESUMEN

Objetivo: El objetivo es evaluar el grado de adhesión terapéutica a imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica y su relación con la respuesta terapéutica.
Material y métodos: Estudio realizado en octubre 2013-marzo 2014 que incluye a pacientes diagnosticados de leucemia mieloide crónica en tratamiento con imatinib en el hospital. Se evaluó la adhesión terapéutica mediante el cuestionario estandarizado Morisky-Green y el registro de dispensaciones de medicación. Se excluyeron aquellos que no completaron 6 meses de tratamiento y/o no realizaron el cuestionario. La respuesta terapéutica se evaluó siguiendo guías clínicas. Se realizó el análisis descriptivo de variables y correlación mediante test Chi-cuadrado de Pearson.
Resultados: Se incluyeron 31 pacientes. Al evaluar el grado de asociación entre variables de respuesta y adhesión terapéutica: 1. La respuesta molecular mayor fue alcanzada por el 68,4% de los pacientes con alta adhesión y por el 75% de los pacientes con adhesión media. 2. La respuesta molecular completa fue alcanzada por el 57,9% de los pacientes con alta adhesión y por el 58,3% de los pacientes con adhesión media. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las variables de respuesta entre pacientes con adhesión terapéutica alta y media. No se observó asociación entre el grado de adhesión y la respuesta terapéutica.
Conclusiones: No podemos afirmar que el distinto grado de adhesión terapéutica influya en la respuesta al imatinib, aunque debería considerarse en casos de fallo terapéutico o respuesta subóptima.

Palabras clave: Leucemia mieloide crónica; Adherencia terapéutica; Imatinib.

---

ABSTRACT

Objective: To assess the level of adherence to treatment with imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia and its association with therapeutic response.
Materials and methods: Study conducted on October, 2013 - March, 2014, including patients diagnosed with Chronic Myeloid Leukaemia on treatment with imatinib in the hospital. Therapeutic adherence was assessed through the standard Morisky-Green Questionnaire and the medication dispensing record. Those patients who did not complete 6 months of treatment and/or did not complete the questionnaire were excluded. Therapeutic response was assessed following clinical guidelines. The descriptive analysis of variables and correlation was conducted through Pearsons's Chi-Square Test.
Results: The study included 31 patients. When assessing the level of association between response variables and therapeutic adherence: 1. The highest molecular response was reached by 68.4% of those patients with high adherence, and by 75% of those patients with intermediate adherence. 2. Complete molecular response was achieved by 57.9% of patients with high adherence, and by 58.3% of patients with intermediate adherence. No statistically significant differences were found in response variables between patients with high and intermediate therapeutic adherence. No association was observed between level of adherence and therapeutic response.
Conclusions: We cannot confirm that a different level of therapeutic adherence might have an impact on response to imatinib, though this should be taken into account in cases of therapeutic failure or sub-optimal response.

Key words: Chronic Myeloid Leukaemia; Therapeutic adherence; Imatinib.

---

 

Aportación a la literatura científica

El presente artículo muestra los resultados de un estudio de adherencia terapéutica a imatinib realizado mediante el cuestionario Morisky-Green y el registro de dispensaciones de medicación. Participaron 31 pacientes diagnosticados de leucemia mieloide crónica en un hospital de tercer nivel y se evaluó el grado de adherencia terapéutica, así como su relación con la respuesta al tratamiento. No se ha podido concluir que el distinto grado de adherencia terapéutica condicione la respuesta al tratamiento, sin embargo, creemos que debería ser un factor más a considerar en casos de fracaso terapéutico o respuesta subóptima.

 

Introducción

La leucemia mieloide crónica (LMC), también conocida como leucemia mielógena o granulocítica crónica, se define como una enfermedad neoplásica hematológica maligna clonal de las células troncales pluripotenciales^1-2 encuadrada, según la última clasificación de la OMS de 2008, dentro del grupo de neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC).

La introducción del inhibidor de tirosín-kinasa (ITK) imatinib en el arsenal terapéutico español en el año 2001, supuso un cambio drástico en el tratamiento de la LMC, permitiendo una supervivencia esperada de hasta el 88% a los 5 años tras el diagnóstico en pacientes tratados en fases iniciales de la enfermedad. El éxito de la terapia depende la correcta adherencia al tratamiento y las discontinuaciones del mismo generalmente conducen a recurrencia de la enfermedad⁴.

Estudios realizados en los últimos años sugieren que la no-adherencia al tratamiento con imatinib es frecuente y que además puede influir en el curso de la enfermedad^5-8.

En un estudio belga con 169 pacientes la adherencia al tratamiento fue evaluada mediante el cuestionario BAAS (Basel Assessment of Adherence Scale with Immunosuppresive Medication) adaptado a imatinib, entrevistas a los pacientes, escala EVA y recuento de comprimidos sobrantes en relación a los prescritos. La tercera parte de los pacientes fueron considerados no-adherentes según el cuestionario BAAS adaptado a imatinib. Este cuestionario era una entrevista clínica guiada formada por 4 preguntas, en la que una respuesta positiva a cualquiera de las preguntas constituía no-adherencia. Sólo el 14% tomó correctamente el 100% de las dosis de imatinib que se le había prescrito⁶.

En otro estudio realizado en Reino Unido con 87 pacientes, la adherencia al tratamiento fue evaluada mediante el registro electrónico del número de veces que se realizaba la apertura de los frascos de medicación. Los pacientes que tomaban menos del 90% de las dosis se clasificaron como no-adherentes al tratamiento y alcanzaron una tasa de no-adherencia del 26%⁵.

Posteriormente, en un estudio sueco con 38 pacientes se evaluó la adherencia al tratamiento mediante una adaptación del test de Morisky-Green y solo detectaron 1 paciente no adherente de los 38 incluidos en el estudio⁹.

El objetivo de este estudio fue evaluar el grado de adherencia al tratamiento con imatinib en pacientes diagnosticados de LMC pertenecientes al área sanitaria de estudio, y su relación con la respuesta terapéutica.

 

Métodos

Los datos de los pacientes se han obtenido tras la firma de un consentimiento informado. Se han seguido los protocolos establecidos por el hospital para acceder a los datos de las historias clínicas. La información obtenida ha sido tratada de forma confidencial y anónima, cumpliendo así con la LOPD 15/99, de 13 de Diciembre.

Cohorte del estudio

Se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de LMC a tratamiento activo con imatinib en el hospital al inicio del estudio. El periodo de realización del estudio fue de Octubre 2013 a Marzo 2014. Se excluyeron aquellos pacientes que en el momento del estudio no habían completado al menos 6 meses de tratamiento con imatinib y aquellos a los que no fue posible realizar el cuestionario de adherencia y/o no dieron su consentimiento.

Los datos farmacoterapéuticos fueron obtenidos del aplicativo informático Silicon^®, donde se lleva a cabo el registro de dispensaciones desde el Servicio de Farmacia, y los datos médicos se obtuvieron de la historia clínica electrónica a través del aplicativo IANUS^® y de la historia clínica en papel.

Medida de la adherencia terapéutica

La medida de la adherencia terapéutica se llevó a cabo a través del registro de dispensaciones de medicación en el Servicio de Farmacia recogidas en el aplicativo Silicon^® durante todo el periodo del estudio. La tasa de posesión de la medicación (TPM) se calculó según el número de días de tratamiento dispensados dividido por el número de días trascurridos entre citas sucesivas en farmacia. El número medio de dispensaciones por paciente fueron 3,6 ya que los periodos de dispensación comprendieron entre 1 y 2 meses. Se consideraron adherentes terapéuticos aquellos pacientes para los cuales la TPM se situó entre 0,8 y 1,2. Complementariamente se realizó a todos los pacientes el cuestionario de adherencia estandarizado validado por Morisky-Green¹⁰ de 8 preguntas. Las entrevistas fueron realizadas telefónicamente. Se realizó una sóla entrevista por paciente durante el periodo de estudio. Basándonos en la escala de puntuación utilizada por Morisky-Green, establecimos una escala de puntuación según la cual la obtención de una puntuación mayor de 2 se clasificó como paciente con baja adherencia; la obtención de una puntuación entre 1-2 como adherencia media y, la obtención de 0 puntos como alta adherencia al tratamiento.

En pacientes menores de edad el cuestionario fue respondido por los padres o tutores responsables de la administración del tratamiento.

Medida de la respuesta al tratamiento

La respuesta terapéutica se evaluó en base a guías clínicas nacionales¹¹ e internacionales^12-14 para el manejo de la LMC, según la respuesta molecular.

Análisis estadístico

Se realizó un análisis descriptivo de las variables recogidas en el estudio, las variables cualitativas se expresan como valor absoluto y porcentaje. A su vez, las variables cuantitativas se describen mediante su valor medio y desviación típica, mediana y rango. La asociación de la adherencia terapéutica y las variables respuesta (respuesta molecular mayor y respuesta molecular completa) se estimó con del estadístico Chi-cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher según procediese. La posible correlación entre el grado de adherencia terapéutica y la tasa de respuesta se estudió con el coeficiente de correlación rho de Spearman. En los test estadísticos empleados se consideraron significativos valores de p < 0.05.

El análisis se realizó con el programa SPSS 19.0 para Windows.

 

Resultados

Se identificaron 43 pacientes diagnosticados de LMC a tratamiento con imatinib en el momento del estudio. Tres pacientes se excluyeron por no haber completado 6 meses de tratamiento en el momento del estudio y 9 pacientes se excluyeron por no responder al cuestionario de adherencia terapéutica. Finalmente 31 pacientes se incluyeron en el estudio.

La edad media de los pacientes en el momento del estudio fue de 58 ± 18 años. El 51,6% eran hombres y el 48,4% mujeres.

El 67,6% de los pacientes había recibido tratamiento con hidroxicarbamida antes de recibir imatinib, el 35,5% interferón, y el 3,2% busulfán.

El tiempo medio de tratamiento con imatinib hasta el momento del estudio fue de 56,6 ± 44,4 meses.

En términos de respuesta molecular, el valor más bajo detectado de cociente de tránscritos BCR-ABL/ABL medio fue del 0,326 ± 1,79%, con un mínimo de 0,00% (indetectable) y un máximo de 10,0% (en el caso de 1 paciente que se negaba a aumentar la dosis por encima de 200 mg). La mediana fue de 0,00%, es decir, indetectable. Así, el 61,3% de los pacientes alcanzaron al menos un valor indetectable de porcentaje de tránscritos BCR-ABL/ABL en algún momento durante el tratamiento con imatinib.

El porcentaje de pacientes que alcanzó RMM durante el tratamiento con imatinib fue del 71,0% y el tiempo medio transcurrido hasta alcanzar este nivel de respuesta fue de 35,9 ± 34,0 meses.

El porcentaje de pacientes que alcanzó RMC durante el tratamiento con imatinib fue del 58,1% y el tiempo medio transcurrido hasta alcanzar este estado fue de 41,1 ± 38,0 meses (Tabla 1).

La medida de adherencia llevada a cabo mediante el registro de dispensaciones farmacéuticas durante los 6 meses de estudio, calificó a la totalidad de los pacientes como buenos adherentes terapéuticos ya que la TPM media fue 1.

Al evaluar la adherencia terapéutica mediante el cuestionario Morisky-Green, el 61,3% de los pacientes presentó alta adherencia; el 38,7% adherencia media y ningún paciente presentó baja adherencia.

Así, sólo un paciente contestó que alguna vez se olvidaba de tomar el tratamiento y tres reconocieron que habían olvidado alguna dosis en las últimas dos semanas. Ningún paciente reconoció haber abandonado el tratamiento sin consultar con su médico, sin embargo, seis afirmaron haber sentido ganas de abandonar el tratamiento en alguna ocasión. Seis pacientes afirmaron que en ocasiones olvidaban tomar el tratamiento al salir de casa o viajar y sólo un paciente reconoció que habitualmente sentía dificultades para recordar tomar todo su tratamiento.

La evaluación de la asociación entre las variables de respuesta (RMM y RMC) y la adherencia terapéutica dio lugar a los siguientes resultados:

Entre los pacientes que presentaron alta adherencia terapéutica según el cuestionario Morisky-Green, el 68,4% alcanzó RMM y entre los que presentaron una adherencia terapéutica media el 75% alcanzó RMM. La RMC fue alcanzada por el 57,9% de los pacientes con alta adherencia terapéutica y por el 58,3% de los pacientes con adherencia terapéutica media.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las variables de respuesta entre el grupo de pacientes de adherencia terapéutica alta y media. Así, no se observó asociación entre el grado de adherencia terapéutica según el cuestionario de adherencia, ni según la TPM, y el grado de respuesta al tratamiento.

En cuanto al valor mínimo de expresión de tránscritos BCR-ABL/ABL para cada paciente, en función del grado de adherencia se observa que el nivel de respuesta es similar para pacientes con adherencia alta y con adherencia media, excepto por un paciente que se negaba a tomar la dosis óptima (clasificado como buen adherente a la dosis de 200 mg por el cuestionario de adherencia, y TPM, pero realmente infradosificado) y que no alcanzó respuesta terapéutica.

 

Discusión

El perfil demográfico de los pacientes del estudio es similar al encontrado en la bibliografía, en cuanto a media de edad, sexo y tiempo medio de tratamiento con imatinib en el momento del estudio; sin embargo en este estudio no se valoró el nivel educacional de los pacientes, el grado de conocimiento que poseían sobre su enfermedad, ni el grado de implicación que consideraban tener en las decisiones clínicas a cerca de su tratamiento^5,6,9.

Al analizar el grado de adherencia terapéutica, observamos que en el estudio sueco dónde se evaluó el grado de adherencia terapéutica mediante el cuestionario MMAS de 9 preguntas desarrollado a partir del cuestionario Morisky-Green de 8 preguntas, la tasa de pacientes clasificados como buenos adherentes terapéuticos fue del 97,4%⁹, significativamente mayor que la detectada en la población de nuestro estudio mediante el cuestionario Morisky-Green de 8 preguntas (61,3% con adherencia alta y 38,7% con adherencia media). Cabe destacar, que en nuestro estudio se clasificó a los pacientes según tres grados de adherencia terapéutica, alta, media y baja, en contraste con el estudio sueco dónde sólo se diferenció entre pacientes adherentes y no adherentes, sin especificar el grado de adherencia. La mayor adherencia entre la población sueca con respecto a otros estudios europeos, podría estar condicionada, en opinión de los autores, por diferencias en la organización del sistema sanitario y por factores demográficos y socioeconómicos⁹.

En el estudio de los británicos Marin y cols. dónde se evaluó la adherencia terapéutica mediante el registro electrónico de la apertura de los frascos de medicación, y la determinación de los niveles plasmáticos de imatinib, la tasa de pacientes con adherencia terapéutica menor o igual al 90% se situó en torno al 26% y sólo un 14,2% de los pacientes fueron clasificados como perfectos adherentes que tomaban en 100% de la dosis prescrita⁵.

En el estudio belga llevado a cabo por Noens y cols., que evaluó la adherencia terapéutica según entrevistas con los pacientes y familiares, escala visual analógica, cumplimiento de citas y recuento de comprimidos, dos tercios de los pacientes fueron clasificados como buenos adherentes al tratamiento⁶, valor similar al de la población de nuestro estudio.

Consideramos que la tasa de altos adherentes terapéuticos observada en el estudio es baja, y muy inferior a lo deseable si tenemos en cuenta la gravedad de la patología estudiada. Debemos que tener en cuenta que la duración del tratamiento con imatinib es prolongada en el tiempo, ya que de media los pacientes llevaban 56,6 meses a tratamiento con imatinib en el momento del estudio. Estudios previos han mostrado tasas de adherencia superiores, en torno al 70% para fármacos del mismo grupo terapéutico^15,16 y otros estudios de adherencia a terapias crónicas no neoplásicas han mostrado tasas todavía inferiores, en torno al 40-50%¹⁷.

En el presente estudio, todos los pacientes fueron clasificados como buenos adherentes terapéuticos al evaluar la TPM. Este porcentaje es muy superior al observado al analizar la adherencia mediante el cuestionario Morisky-Green, dónde sólo el 61,3% de los pacientes fueron clasificados como buenos adherentes terapéuticos. Por ello, creemos que el registro de dispensaciones farmacéuticas y el cálculo de la TPM no permite obtener una medida precisa de adherencia terapéutica, siendo el cuestionario Morisky-Green un mejor indicador de adherencia.

Consideramos que los cuestionarios de adherencia terapéutica deberían complementar siempre a la información obtenida mediante el registro de dispensaciones farmacéuticas a la hora de evaluar la adherencia a determinado tratamiento. Otras medidas podrían completar la evaluación de la adherencia terapéutica como el recuento de comprimidos, la utilización de una escala visual analógica, incluso la determinación de los niveles plasmáticos de imatinib, como han realizado otros autores^5,6.

A pesar de que en estudios previos se ha observado una fuerte correlación entre el grado de adherencia terapéutica y la tasa de respuesta al tratamiento^5,6, en este estudio no se ha visto correlación entre ambas variables al comparar las tasas de respuesta del grupo de pacientes con adherencia terapéutica alta y media (ningún paciente no-adherente) posiblemente debido al pequeño tamaño muestral.

No se puede afirmar que el distinto grado de adherencia terapéutica observado en el grupo de pacientes del estudio influya en la respuesta terapéutica. Sin embargo, creemos que a la hora de valorar un posible fallo terapéutico o respuestas subóptimas al tratamiento, la baja adherencia terapéutica debería ser un factor más a considerar entre otros posibles mecanismos de resistencia.

Son necesarios más estudios que permitan establecer el grado de relación entre adherencia y respuesta terapéutica en terapias crónicas que incluyan medicamentos citostáticos orales.

 

 

Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: marta.garcia.queiruga@sergas.es
(Marta García Queiruga).

Recibido el 2 de marzo de 2015;
aceptado el 8 de febrero de 2016.

 

Bibliografía

1. Steegmann JL, Ramírez A. Selección del segundo y tercer inhibidor en base a criterios clínicos y de laboratorio. En: Cervantes F, Steegmann JL. Manual para el control y el tratamiento de los pacientes con leucemia mieloide crónica. Barcelona: Grupo Acción Médica, S.A; 2010. p103-p107.         [ Links ]

2. Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P, Porkka K, Saglio G. Off -target effects of BCR-ABL1 inhibitors and their potential long-term implications in patients with chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma, Dec 2012;53(12): 2351-2361.         [ Links ]

3. Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L, et al. Six-year followup of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009;23:1054-1061.         [ Links ]

4. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11:1029-1035.         [ Links ]

5. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, Eliasson L, Milojkovic D, Bua M, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28:2381-2388.         [ Links ]

6. Noens L, Van Lierde MA, De BR, Verhoef G, Zachee P, Berneman Z, et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic mieloide leukemia: the ADAGIO study. Blood. 2009;113: 5401-5411.         [ Links ]

7. Eliasson L, Clifford S, Barber N, Marin D. Exploring chronic myeloid leukemia patients' reasons for not adhering to the oral anticancer drug imatinib as prescribed. Leuk Res. 2011;35:626-630.         [ Links ]

8. Ganesan P, Sagar TG, Dubashi B, Rajendranath R, Kannan K, Cyriac S, et al. Nonadherence to imatinib adversely affects event free survival in chronic phase chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2011; 86:471-474.         [ Links ]

9. Jönsson S, Olsson B, Söderberg J, Wadenvik H. Good adherence to imatinib therapy among patients with chronic myeloid leukemia -a single- center observational study. Ann Hematol. 2012 May;91(5):679-85. doi: 10.1007/s00277-011-1359-0. Epub 2011 Nov 3.         [ Links ]

10. Morisky DE, Ang A, Krousel-Wood M, Ward HJ. Predictive Validity of A Medication Adherence Measure in an Outpatient Setting. J Clin Hypertens (Greenwich, Conn). 2008;10(5):348-354.         [ Links ]

11. López Garrido P, Puerta Puerta JM, Portero Frias MA, coordinadores. Grupo Andaluz de Leucemia Mieloide Crónica. Asociación andaluza de hematología y hemoterapia. Guía Andaluza de Leucemia Mieloide Crónica. 2013. ISBN: 978-84-695-8153-7.         [ Links ]

12. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27:6041-6051.         [ Links ]

13. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006;108: 1809-1820.         [ Links ]

14. Baccarani M, Pileri S, Steegmann JL, Muller M, Soverini S, Dreyling M; ESMO Guidelines Working Group. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 (Supplement 7): 72-77.         [ Links ]

15. González V, Gutiérrez F, Gavira R, Viña MM, Morena MT, Gázquez R. Adherencia y toxicidad de los inhibidores de la tirosinquinasa en leucemia mieloide crónica. Farm Hosp. 2013;37(6):434-440.         [ Links ]

16. Olivera-Fernandez, R.; Fernandez-Ribeiro, F.; Pineiro-Corrales, G., Crespo-Diz, C.. Adherencia a tratamientos antineoplásicos orales. Farm Hosp. 2014;38 (6):475-481.         [ Links ]

17. Krousel-Wood M, Hyre A, Muntner P, Morisky D (2005). Methods to improve medication adherence in patients with hypertension: current status and future directions. Curr Opin Cardiol. 2005;20:296-300.         [ Links ]