Introducción

El pH de una solución acuosa es un factor crítico que se ha de tener en cuenta para todos aquellos medicamentos que se encuentran en formas líquidas acuosas. El efecto que el pH puede ejercer sobre la solubilidad condiciona de manera decisiva la estabilidad de los medicamentos a administrar. Además, puede verse comprometida la tolerancia biológica de la forma farmacéutica y la actividad del principio activo (PA)¹.

La solubilidad de los fármacos ácidos y básicos es pH dependiente y está en función de su constante de ionización, lo cual origina un equilibrio entre la especie ionizada y la no ionizada, produciendo la disolución del ácido y/o de la base. Las reacciones acuosas son generalmente catalizadas por el pH. Se han hecho estudios que miden las velocidades de degradación a distintos pH, manteniendo constante la temperatura, fuerza iónica y concentración del solvente. En estos estudios se concluye que, si el pH no se encuentra dentro de un rango de máxima estabilidad, predomina la forma no ionizada del fármaco, dando lugar a la formación de precipitados insolubles².

Cada PA tiene un rango de pH en el que presenta su máxima estabilidad y fuera de ese rango puede perder actividad, debido a transformaciones físicas y químicas. La combinación con diluyentes, excipientes y otros medicamentos que posean un pH diferente puede desencadenar efectos no deseados y comprometer la estabilidad de la formulación. Se ha comprobado que, por ejemplo, el ácido fólico y la furosemida precipitan a pH inferior a 8 y a 7, respectivamente; el omeprazol se degrada a valores de pH inferiores a 7,8; el propranolol se descompone si está expuesto a valores de pH alcalinos y el captopril sufre degradación oxidativa en medios que presenten valores de pH superiores a 4³.

Por tanto, la determinación del pH es importante en la elaboración de formulaciones orales líquidas (FOL), ya que afecta a la solubilidad, actividad, absorción, tolerancia biológica y estabilidad del PA^4,5.

Sin embargo, la mayor parte de los formularios de reconocido prestigio sobre FOL para pacientes pediátricos: “Formulación Pediátrica Manuela Atienza”, “Standardised formulations for New Zealand”, “Nation-wide Children´s Hospital”, “Hospital for Sick Children” and “University of Michigan College of Pharmacy”, no recogen valores de pH de máxima estabilidad de las preparaciones descritas en ellos. Por otro lado, el Formulario Nacional Español (FNE) incluye en su procedimiento PN/L/ CP7001/00 la determinación de pH como control de calidad de soluciones, suspensiones y jarabes, pero exclusivamente para las formulaciones elaboradas en lotes^{6 7 8 9 10-11}.

Ante la falta de datos de compatibilidad entre los componentes de las FOL, planteamos que conocer los pH de máxima estabilidad de los medicamentos a administrar es un factor predictivo que puede evitar serios problemas de estabilidad y cuya determinación asegura la calidad y eficacia de las preparaciones elaboradas.

El objetivo de este trabajo es establecer el rango óptimo de pH de las FOL más frecuentemente elaboradas en el Servicio de Farmacia para estandarizar e incorporar dicho valor en los protocolos normalizados de trabajo (PNT) como criterio de control de calidad.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo de los registros de elaboración de todas las FOL preparadas en el Servicio de Farmacia desde enero de 2015 a diciembre de 2016. Se seleccionaron aquellas FOL que se habían elaborado con una frecuencia igual o superior a 5 y se recogieron los valores de pH evaluados. Se calculó el valor medio y la desviación estándar para cada preparación, así como el rango, obtenido a través de la diferencia entre el valor máximo y el mínimo registrado. Estas determinaciones de pH se realizaron con un medidor sensION^TMpH31^®.

Para conocer el pH de máxima estabilidad del PA, se revisaron como fuentes bibliográficas: la ficha técnica de la materia prima de nuestro principal proveedor (www.acofarma.com/es/formulación-magistral/ fichas- tecnicas) y los libros Trissel´s “Stability of Compounded Formulations”, 2.ª edición, y Handbook of Extemporaneous Preparation (2010), así como las fichas técnicas de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) de medicamentos comerciales para administración en solución por vía intravenosa y el United States Pharmacopeia 32th edition and National Formulary 27th edition (USP 32- NF₂₇₎12-16_.

También se consultaron los formularios de referencia más relevantes en formulación pediátrica anteriormente citados^{6 7 8 9-10}.

Finalmente, los valores de pH registrados se contrastaron con los valores de máxima estabilidad contemplados en la bibliografía y se estableció rango de aceptación para cada una de las FOL evaluadas.

Resultados

Se revisaron un total de 31 FOL según los criterios de la primera fase del estudio, de las cuales 14 eran soluciones y 17 eran suspensiones (Tabla 1.1) (Tabla 1.2) (Tabla 1.3). Para todas las FOL que se elaboraron durante el periodo de estudio y que cumplían los criterios de inclusión, se recogieron los datos de valor medio de pH, desviación estándar y rangos de pH para un mismo PNT (Tabla 2). Este último valor oscilaba entre 0,32 y 1,51.

Tabla 1. Forma farmacéutica y composición de las formulaciones orales líquidas elaboradas en el Servicio de Farmacia 

Tabla 1. (cont.). Forma farmacéutica y composición de las formulaciones orales líquidas elaboradas en el Servicio de Farmacia 

Tabla 1. (cont.). Forma farmacéutica y composición de las formulaciones orales líquidas elaboradas en el Servicio de Farmacia 

amp: ampollas; cáps: cápsulas; comp: comprimidos; cs: cantidad suficiente; csp: cantidad suficiente para.

Tabla 2. Media de pH, desviación estándar y rango de cada preparación 

Tras consultar las diferentes fuentes bibliográficas para conocer el pH de máxima estabilidad del PA, sólo se conocía el valor de 19 (61,3%) de los PA y/o FOL evaluadas.

En cuanto a los formularios de referencia consultados, se establecía un valor de pH como control de calidad para 3 (9,7%) de las FOL seleccionadas en “Formulación Pediátrica Manuela Atienza”; 10 (32,3%) en el “Standardised formulations for New Zealand”, 1 (3,2%) en el “Nation-wide Children´s Hospital”, 1 (3,2%) en el “University of Michigan College of Pharmacy” y ninguna en el “Hospital for Sick Children”.

Los datos de pH de máxima estabilidad de PA y de FOL referenciados en la bibliografía seleccionada se recogen en laTabla 3.

Tabla 3. Valores de pH de máxima estabilidad del principio activo y valores de pH de formulaciones orales líquidas descritos en la bibliografía consultada 

FOL: fórmulas orales líquidas; NC: no conocido; PA: principio activo.

De las 19 FOL y/o PA para los que se conoció el rango de pH de máxima estabilidad, 15 (78,9%) se encontraban dentro del mismo y las 4 (21,1%) restantes presentaron una desviación estándar de ± 0,5.

Basándonos en los datos recogidos en la bibliografía consultada y en la variabilidad de las determinaciones evaluadas, se estableció incluir el pH como control de calidad habitual en los PNT con un rango de aceptación de ± 0,75.

Discusión

El pH es uno de los factores que más influyen en la estabilidad de una forma farmacéutica en solución acuosa. Conocer el pH de máxima estabilidad de un PA de las FOL es primordial para garantizar la calidad de la formulación elaborada y éste debe mantenerse estable durante todo el periodo de validez y conservación establecidas¹.

En la mayor parte de los formularios revisados no se incluye el pH como control a realizar, ni un rango de aceptación, sólo en el USP 32-NF 27 se describe un rango de pH para cada monografía. En el FNE se describe la determinación de pH (PN/L/CP/001/00) como procedimiento de control de producto y se exige para todas las soluciones, suspensiones, jarabes y geles elaborados en lotes^11,16.

Es de destacar la escasa bibliografía que aporta datos sobre los valores de pH de máxima estabilidad para un PA y/o FOL.

Puesto que hay muchos medicamentos como furosemida, propranolol, omeprazol y captopril que tienen un pH de máxima estabilidad conocido y muy delimitado, fuera del cual la formulación no es estable, consideramos que es un valor que debe ser conocido y evaluado, aunque sea una fórmula individualizada y no se elabore en lotes⁵. El PNT establecido debería incluir este criterio.

Para aquellas FOL para las cuales no se conoce un rango de pH de máxima estabilidad o el PA es insoluble, la determinación del pH sigue siendo un indicador de calidad, puesto que debe mantenerse estable y reproducible para un mismo PNT, como se ha demostrado en el estudio.

Aunque el Servicio de Farmacia evaluaba y registraba el pH de forma rutinaria para todas las FOL individualizadas, no estaba establecido un rango de aceptación para cada PNT. Este trabajo nos ha servido para protocolizar este criterio e incluir su evaluación como control de calidad.

Conocer el pH de máxima estabilidad en la elaboración de una FOL y establecer un rango de aceptación como control de calidad son requisitos indispensables para una correcta validación galénica y garantizar la eficacia del tratamiento.

Aportación a la literatura científica

La mayor parte de los formularios de referencia pediátricos no incluyen la determinación del pH como control de calidad en la elaboración de fórmulas orales líquidas.

La búsqueda bibliográfica realizada en este estudio pone en evidencia la influencia que tiene el pH en la estabilidad de estas formulaciones y la importancia de conocer el rango de pH de máxima estabilidad del PA. El poder establecer dicho valor como control de calidad nos permitirá garantizar la reproducibilidad de un mismo procedimiento normalizado de trabajo y una correcta validación galénica de la fórmula elaborada.