Introducción

El tratamiento antirretroviral (TAR) de gran actividad ha contribuido enormemente al control de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), disminuyendo significativamente su morbimortalidad¹. Para ello es necesario un elevado cumplimiento del tratamiento prescrito. La aparición de efectos adversos, tanto a corto como a largo plazo, ha resultado ser un factor determinante y claramente relacionado con el incumplimiento terapéutico, principalmente por estar fuertemente asociados a la calidad de vida del paciente^{2 3 4 5 6-7}.

La mejor manera de evaluar los efectos adversos del paciente es realizando entrevistas directas, lo que se conoce como patient reported outcomes o resultados comunicados por el paciente. El cuestionario elaborado por Justice et al., “HIV Symptom Index”⁸, es el único cuestionario validado para la determinación y seguimiento de los síntomas referidos por los pacientes con TAR, y su uso está avalado por el AIDS Clinical Trials Group (ACTG) estadounidense, al que se refiere como “Symptoms distress module”⁸.

Debido a la falta de cuestionarios validados en población española para medir los síntomas percibidos por el paciente con infección por VIH, este equipo de investigación se propone validar el cuestionario de Índice de Síntomas de VIH (ISV) de Justice. Todo ello con el fin de que su aplicación en la práctica clínica habitual pueda servir para mejorar la detección y manejo de efectos adversos relacionados con el tratamiento⁹.

El cuestionario ISV consta de 20 preguntas sobre síntomas específicos de VIH, y considera tanto los síntomas referidos por el paciente como la intensidad del mismo.

El objetivo principal del estudio es evaluar el cuestionario ISV, en cuanto a su comprensión, aceptabilidad y claridad. Como objetivo secundario se plantea describir los síntomas referidos por el paciente y su nivel de tolerancia, así como su calidad de vida.

Métodos

Se llevó a cabo la fase piloto de un estudio observacional y multicéntrico no comparativo, denominado “Tolerómetro”, para la validación del cuestionario de 20 preguntas ISV del ACTG, al que se añadió una pregunta para indicar cualquier otro síntoma no recogido y dos más para valorar el grado de tolerancia global y el número de días con mala tolerancia, a través de una escala visual analógica (EVA).

Se incluyó a pacientes mayores de 18 años, diagnosticados de infección por VIH con TAR (mínimo un mes), que dieran su consentimiento informado por escrito; que acudían personalmente a las consultas de los Servicios de Farmacia, y capaces de entender y responder los cuestionarios.

Para el cálculo del tamaño muestral, se siguió el criterio extendido en la literatura y propuesto por Conelly para el estudio piloto, que debería ser al menos un 10% de la muestra estimada para el trabajo de campo; se estimó que para el estudio que se realizará posteriormente harán falta al menos 115 pacientes para la validación del cuestionario¹⁰.

Los pacientes se reclutaron de manera prospectiva y consecutiva de julio del 2013 a febrero del 2014, en cinco hospitales. Tras el reclutamiento se recogió información tanto directamente de los pacientes como de la historia clínica.

Inicialmente, para valorar la comprensión del cuestionario original, se realizó un pretest del cuestionario, al que contestaron 17 pacientes del centro del investigador principal. Posteriormente, se les realizó una entrevista cognitiva, para evaluar la comprensión de las preguntas y su relevancia según la opinión de las personas que lo contestaron.

Se recogieron variables sociodemográficas: sexo, edad, nivel de estudios, situación laboral; variables relacionadas con la enfermedad: tiempo desde el diagnóstico, grupo de riesgo, clasificación de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), presencia de hepatitis C, nivel de CD4 y carga viral. Así como variables relacionadas con TAR actual: no tratado previamente o pretratado, tiempo con TAR, tratamiento actual (fármacos, dosis, número de comprimidos y frecuencia de administración), duración del tratamiento actual, otros tratamientos concomitantes (especialmente el tratamiento de la hepatitis C).

Se realizó un análisis descriptivo de la muestra analizada, estimándose medias y desviaciones estándares (medianas y rangos intercuartílicos en caso de que no siguiera una distribución normal) para las variables continuas, así como frecuencias y porcentajes para las categóricas.

El ISV se calculó sumando el resultado de cada una de las 20 preguntas, cuyos valores oscilan entre 0 ante ausencia de síntoma y 4 si el síntoma molesta mucho, pudiéndose alcanzar un valor total entre 0 y 80. Se consideró “síntoma molesto” aquel síntoma valorado como “me molesta” o “me molesta mucho”. Al cuestionario ISV se le añadió una pregunta más para recoger cualquier síntoma no reflejado en el cuestionario, además se acompañó de dos escalas analógicas para detectar el nivel de tolerancia y la frecuencia. El cuestionario considera los síntomas ocurridos en las cuatro semanas previas.

Los pacientes también respondieron un cuestionario cualitativo de opinión para conocer el tiempo de aplicación y la dificultad y nivel de comprensión del cuestionario, así como sugerencias para mejorarlo.

Partiendo de la hipótesis de que cuanto mayor es el número de síntomas, peor será la calidad de vida del paciente, se aplicó el cuestionario de calidad de vida específico MOS-HIV. Dicho cuestionario es uno de los más utilizados para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud en la infección por VIH, incluso se ha utilizado como modelo de referencia para desarrollar y validar otros cuestionarios¹¹.

El cuestionario MOS-HIV consta de 35 preguntas sobre 11 dimensiones de salud, con una puntuación global que va de 0 a 100, donde una mayor puntuación indica un mejor estado de salud; además se obtienen dos índices, uno de salud mental y otro de salud física. Hace referencia a las últimas dos semanas, es de aplicación rápida y puede autoadministrarse. Ha demostrado validez, fiabilidad y sensibilidad al cambio¹². Además, está traducido y validado en población española, donde se ha utilizado ampliamente.

Se evaluó la asociación de las puntuaciones obtenidas en la presencia/ ausencia de síntomas de cada ítem del cuestionario de síntomas específicos según el grado de sintomatología reportado por cada componente físico y mental del MOS-HIV. Para tal fin, se aplicó el test no paramétrico de Wilcoxon para muestras independientes. Se halló el coeficiente de correlación de Pearson para evaluar la asociación entre los valores de cada ítem y el índice total de síntomas específicos con el nivel de tolerancia y la frecuencia del EVA.

Se estimó la adherencia mediante la tasa de posesión de la medicación (TPM) obtenida de los registros de dispensación de farmacia en un periodo previo a la aplicación del cuestionario de mínimo tres meses, y preferiblemente en un intervalo de seis meses. Además, se aplicó el cuestionario de adherencia SMAQ (Simplified Medication Adherence Questionnaire) validado en población VIH española, que mide la adherencia en las cuatro semanas previas, mismo periodo que el ISV¹³.

Los cálculos estadísticos se realizaron con el paquete estadístico SAS System V9.2. Se asumió significación estadística cuando p < 0,05.

Este estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, además de ser autorizado por el Comité Ético de Investigación Clínica del País Vasco y ser clasificado como estudio postautorización de tipo observacional de seguimiento prospectivo.

Resultados

En la fase piloto, el cuestionario ISV se aplicó en 75 pacientes en el Servicio de Farmacia de los cinco hospitales. La edad media de la población fue de 43,5 (desviación estándar (DE) 12,1) años y predominantemente masculina (73%), tal y como se recoge en la Tabla 1.

Tabla 1. Análisis descriptivo de variables sociodemográficas y clínicas 

^*Desviación estándar. Bid: dos veces al día; CDC: Centers for Disease Control and Prevention; ND: no disponible; Qd: una vez al día; RVS: respuesta viral sostenida; TPM: tasa de posesión de la medicación; UDVP: usuarios de drogas por vía parenteral; VHC: virus de la hepatitis C.

En relación con los datos clínicos, el 85% de los pacientes presentaban una carga viral indetectable y el nivel medio de CD4 fue de 648,6 céls./µL (DE 316,7). El 19% eran pacientes no tratados previamente, con un número medio de formas orales al día de 2,8 (DE 1,7), la mayoría administrados una vez al día (83%). El 37% de los pacientes tenían otros tratamientos concomitantes además del TAR, y el 2,7% de los pacientes estaban con tratamiento para la hepatitis C.

La mayoría tenían un tratamiento basado en dos análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa más un no nucleósido (37), 19 pacientes asociado a un inhibidor de la proteasa potenciado (IPr), y 2 a un inhibidor de la integrasa (II). De los 17 restantes, ocho pacientes en monoterapia con un IPr, cuatro en biterapia basada en IPr y cinco con al menos tres fármacos de diferentes familias.

La mediana de la puntuación total del ISV fue de 9 (RIQ 1-18) en una escala de 0 a 80. El 19% de los pacientes no indicaron ningún síntoma y el 57% de los pacientes no tuvo ningún síntoma molesto. Mientras que la mediana del número de síntomas referido por paciente fue de 5 (RIQ 1-10), la mediana del número de síntomas molestos por paciente fue de 0 (RIQ 0-3).

El síntoma más frecuente detectado en el cuestionario ISV fue nervios o ansiedad (45%), seguido de hinchazón, dolor o gas en el estómago (40%), dificultad para dormir (39%) y cansancio o falta de energía (37%). Cuando sólo se consideraban los síntomas molestos, los más frecuentes fueron la ansiedad e hinchazón de estómago (20%) y la dificultad para dormir (17%). En la Tabla 2se recoge cada síntoma con su frecuencia de notificación.

Tabla 2. Análisis descriptivos del cuestionario de Índice de Síntomas de VIH (ISV) 

^*Resultados como mediana (RIQ). EVA: escala visual analógica; ISV: Índice de Síntomas de VIH.

Fueron cuatro los pacientes que indicaron síntomas que no se recogían en el cuestionario original con su grado de molestia: artritis-artrosis (me molesta mucho), sueños intensos (me molesta un poco), irritabilidad (me molesta un poco), y calor y sudores (no me molesta).

Según los resultados del cuestionario cualitativo de opinión, el tiempo medio en completar el cuestionario fue de 11 minutos (rango de 1 a 33 minutos). Un total de 58 pacientes (77%) lo completaron solos. La mayoría de los pacientes consideraron el cuestionario como fácil y que se entendía bien (94,7%), mientras que a tres les resultó difícil. El 89% de los pacientes consideraron el cuestionario útil.

Solamente tres pacientes respondieron que algunas preguntas no las relacionaban con el tratamiento, y otras les resultaban muy parecidas entre sí; y no indicaban ningún síntoma concreto que no entendieran bien, ni hacían ninguna sugerencia para mejorar las preguntas.

Hubo 4 pacientes que echaron en falta alguna cuestión o síntoma importante, entre ellos las molestias gástricas y los golpes de calor.

Se recogieron las sugerencias aportadas por 12 pacientes. A cinco les resultó largo y con preguntas repetidas, aunque hay quien lo consideró corto. Algún paciente sugirió repetir el cuestionario de forma periódica; y otro propuso la opción de apuntar hasta las pequeñas cosas.

La mediana del nivel de tolerancia según la EVA fue de 9 (RIQ 8-10) y el número de días con mala tolerancia fue de 0 (RIQ 0-2).

La mediana de la EVA nivel de tolerancia fue de 10 (RIQ 9-10) en el grupo de pacientes con ausencia de síntomas frente a 9 (RIQ 7-10) entre los pacientes que refirieron algún síntoma, siendo la diferencia significativa (p = 0,008). Este dato se repite en la EVA frecuencia de tolerancia (p = 0,02), tal y como se aprecia en la Tabla 3.

Tabla 3. Asociación entre la tolerancia y frecuencia con la EVA y los síntomas específicos. Resultados como Mediana (Rango intercuartil=p25-p75) 

ISV: índice de síntomas de VIH; EVA: escala analógica visual.

Finalmente, el análisis de la asociación entre el ISV y el EVA demostró que cuanto mayor era la puntuación en el ISV, menor era el nivel de tolerancia según EVA (R = −0,51; p < 0,0001) y mayor el número de días afectados por los síntomas según EVA (R = 0,51; p < 0,0001).

La puntuación total del cuestionario de calidad de vida MOS-HIV fue de 45,71 (DE 2,37) en el componente físico en el grupo de pacientes con ausencia de síntomas, frente a 42,01 (DE 5,97) entre los pacientes que refirieron algún síntoma, siendo la diferencia significativa (p = 0,04). En cuanto al componente mental, fue de 57,08 (DE 4,14) en ausencia de síntomas y 51,23 (DE 9,21) en presencia, también significativa (p = 0,02); confirmándose que la calidad de vida fue significativamente inferior en pacientes con presencia de síntomas, más aún cuando se consideraban sólo los síntomas molestos.

La puntuación en el cuestionario MOS-HIV se relacionó con la puntuación del ISV (r = 0,74; p < 0,0001) en la escala de salud física y en la de salud mental (r = 0,67; p < 0,0001), en ambos casos fue significativa. Cuanto mayor fue el número de síntomas referidos, menor fue la calidad de vida en el componente físico y mental en todas las áreas del cuestionario, oscilando el coeficiente de correlación entre 0,34 y 0,74.

La presencia de síntomas en el ISV se relacionó de forma significativa con un peor resultado tanto en el componente físico como mental del MOS-HIV, tal y como se aprecia en la Tabla 4.

Tabla 4. Asociación entre el componente físico y mental del MOS-HIV y los síntomas específicos 

Resultados como media (desviación estándar).

La adherencia media, o TPM, en el periodo anterior a la aplicación del cuestionario (mediana de intervalo de cálculo de adherencia: 180 días, RIQ 150-243) fue de 94,4% (intervalo de confianza 95%: 92,7-96,2) medida por los registros de dispensación de farmacia.

Según el cuestionario SMAQ, el 40% de los pacientes se clasificaron como no adherentes (30/75). Considerando la pregunta 5 semicuantitativa (olvidos en la última semana), el 92% se consideraba adherente.

Discusión

El cuestionario ISV elaborado por Justice et al., es el único cuestionario que ha sido validado para la determinación y seguimiento de los síntomas referidos por los pacientes con TAR, y por ello fue elegido para esta fase piloto y una posterior validación en población española¹⁴.

En nuestro estudio se observó que el cuestionario era de fácil aplicación y de cumplimentación rápida, de aproximadamente cinco minutos por parte del paciente. Aunque hubo pacientes que echaron en falta alguna cuestión o síntoma importante, por lo que se consideró necesario añadir la pregunta de otros síntomas para que el paciente los reflejara con sus palabras, aunque luego se pudieran reclasificar entre los ya existentes o pudiera servir para detallar más las preguntas.

Además, presentó una buena asociación con las dimensiones física y mental de la escala MOS-HIV, así como con el grado de tolerancia según la EVA. Se constató la utilidad de incluir una pregunta de otros síntomas para que el paciente pudiera notificar aquel síntoma no reflejado en el cuestionario.

La mediana de síntomas referidos por los pacientes en nuestro estudio piloto fue inferior a la indicada en el estudio original de Justice, 5 (RIQ 1-10) frente a 15 (RIQ 8-19), probablemente debido a la diferencia temporal donde los tratamientos eran peor tolerados. Los síntomas más frecuentes en el estudio de Justice son fatiga (81%), diarrea (78%), tristeza (76%), dificultad para dormir (75%) y ansiedad (74%), no tan distintos de los referidos por nuestros pacientes, aunque de nuevo en un porcentaje inferior. El estudio de Justice también demuestra una buena asociación con las dimensiones física y mental de la escala MOS-HIV, al igual que ocurría en nuestro estudio.

En otros estudios más recientes donde se utiliza el mismo cuestionario, el número de síntomas es de 8,2, más parecido a nuestro estudio, y los síntomas más frecuentemente indicados por los pacientes son fatiga, tristeza, nerviosismo, insomnio, mialgias y cambios en la apariencia física^{15 16-17}.

En el estudio de Braithwaite, de 1.864 pacientes de la cohorte de veteranos VACS, el 66% percibe efectos adversos relacionados con el TAR, aunque el 39% tiene dudas sobre si realmente están asociadas al medicamento¹⁸. Entre nuestros pacientes, el 81,3% indicó algún síntoma, aunque de estos sólo el 57% se identificaron como molestos.

Existen otras escalas como la Memorial Symptom Assesment Scale‑Short Form (MSAS-SF), que mide la frecuencia, gravedad y molestia asociadas a 32 síntomas; se ha utilizado en distintas patologías, y especialmente en el cáncer¹⁹. En un estudio de Wakeham K et al., se aplicó el MSAS-SF en 212 pacientes VIH con una media de 14 síntomas, siendo los más frecuentes dolor, pérdida de peso, prurito, cansancio, entumecimiento, tos, cambio en la piel, preocupación y falta de apetito²⁰. Síntomas que coinciden con los recogidos entre los pacientes de nuestro estudio piloto. Aun así, el MSAS-SF es un cuestionario más extenso y más detallado y con menor experiencia en VIH.

Una de las limitaciones más importantes de este estudio tiene que ver con la confusión existente entre los síntomas de la enfermedad y los producidos por los medicamentos. El cuestionario ISV recoge los signos y síntomas que el paciente manifiesta, pero no necesariamente significa que sean causados por la medicación antirretroviral. Además, los síntomas también pueden verse influidos por la propia enfermedad o comorbilidades asociadas que presenta el paciente.

Otra de las limitaciones del estudio es que, al igual que ocurre con cualquier estudio piloto, no podemos llegar a conclusiones definitivas sobre las propiedades psicométricas del cuestionario evaluado. Por ello, debemos esperar a los resultados del trabajo de campo para poder establecer la validez y fiabilidad de este instrumento.

Respecto a la adherencia media, se observaron diferencias entre la calculada mediante TPM y el SMAQ, aunque si se tiene en cuenta la pregunta 5 semicuantitativa del SMAQ (olvidos en la última semana), el resultado se asemejó más a la TPM.

Finalmente, los resultados obtenidos están ligados al tipo de tratamiento que se evalúa en esta población; actualmente es mayor la utilización de inhibidores de la integrasa y la biterapia²¹, por lo que una vez validado propiamente el cuestionario, las futuras líneas de investigación deberían orientarse a aplicarlo en los tratamientos actuales.

Se trata de un cuestionario de aplicación fácil y rápida, con una buena valoración y nivel de comprensión por parte de los pacientes; y que, además, presentó una correlación consistente y significativa con las dimensiones físicas y mentales de la escala MOS-HIV, así como con la EVA de tolerancia.

Los resultados de nuestro estudio sugieren que cuanto mayor es la puntuación del cuestionario de síntomas ISV, peor es la tolerancia según la EVA, mayor la frecuencia de días con mala tolerancia según la EVA y peor la puntuación del MOS-HIV en todas sus dimensiones. Aunque teniendo en cuenta que se trata de un estudio piloto, consideramos necesario esperar a los resultados del estudio definitivo.