Introducción

El ensayo MAINRITSAN sobre el uso de rituximab como tratamiento de mantenimiento de las vasculitis asociadas (AAV, por sus siglas en inglés) a anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA, por sus siglas en inglés) demostró una mayor eficacia de rituximab con respecto a azatioprina¹. Asimismo, una publicación reciente concluyó que el tratamiento de mantenimiento con rituximab como sustitutivo de azatioprina sería rentable, puesto que evitaría recaídas en pacientes con AAV².

MAINRITSAN2 consistió en un ensayo aleatorizado abierto multicéntrico de fase III realizado en Francia, en el que se evaluó la diferencia entre el tratamiento de mantenimiento de rituximab de esquema fijo con respecto al esquema individualizado³. El ensayo contó con 162 pacientes (81 por gru po) de diagnóstico reciente o recaída de, bien granulomatosis de Wegener (GPA), o bien poliangitis microscópica (PAM) en total remisión tras la terapia de inducción. Los parámetros biológicos controlados para reinfundir rituxi mab en los tratamientos individualizados fueron los ANCA y los linfocitos B CD19+. Los autores del estudio concluyeron que los índices de recaída de AAV no presentaron diferencias significativas entre ambos grupos durante un periodo de 28 meses (18 meses de tratamiento más 10 meses de se guimiento). En el mes 28, 21 pacientes habían sufrido 22 recaídas: 14/81 (17,3%) en 13 receptores de infusión individualizada y 8/81 (9,9%) en 8 pacientes de esquema fijo (p = 0,22). Además, los pacientes de tratamien to a intervalos individualizados recibieron menos infusiones de rituximab (248 frente a 381 infusiones), con medianas (rango intercuartílico, RIQ) de 3 administraciones (2-4) frente a 5 (5-5), respectivamente. Actualmente se está desarrollando una extensión de MAINRITSAN2 (MAINRITSAN3) para evaluar el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con rituximab⁴.

En cuanto a los costes económicos, es importante que en el tratamiento a intervalos individualizados se necesitaron menos infusiones de rituximab. Aunque los análisis de minimización de costes no se pueden llevar a cabo sin que se demuestren equivalentes dos tratamientos alternativos, en la prác tica clínica este tipo de evaluación económica se suele aplicar cuando no se ha demostrado una diferencia significativa clínica entre dos opciones alternativas. En base a ello, este estudio realiza un análisis de minimización de costes como enfoque básico para examinar los gastos reales de un tratamiento de pauta individualizada frente al esquema fijo con rituximab para el mantenimiento de la remisión de las AAV, y de este modo facilitar la toma de decisiones en la práctica clínica. Además, un análisis de costo-efectividad se ha considerado en el análisis de sensibilidad.

Métodos

Adquisición de medicamentos

Los costes de adquisición de medicamentos (Tabla 1) comprenden el coste de rituximab y la premedicación: metilprednisolona intravenosa (100 mg), dexclorfeniramina intravenosa (5 mg) y paracetamol oral (1.000 mg), como se refleja en el ensayo clínico MAINRITSAN2³.

Tabla 1. Costes unitarios de medicamentos 

ANCA: anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos.

En cuanto al análisis de caso base, se adoptaron los precios de los me dicamentos del hospital, incluyendo el 4% de impuestos (IVA) y el descuento del 7,5% de rituximab biosimilar (Truxima® 500 mg⁵, comercializado en Europa desde 2017 e indicado en el tratamiento de GPA y PAM), según se indica en el Real Decreto Ley 8/2010⁶.

Preparación, administración y seguimiento

La decisión sobre qué recursos utilizar en la preparación, la administra ción y el seguimiento (Tabla 2) se basó en la opinión de expertos clínicos. Los costes unitarios asociados a estos recursos derivaron de una media obtenida de la base de datos sobre costes sanitarios eSalud⁷.

Tabla 2. Preparación, administración y costes de seguimiento 

ANCA: anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos.

Los costes de preparación consistieron en materiales fungibles (500 ml de solución salina para dilución, jeringa de 50 ml, punzón con toma de aire, alcohol, gasa, bata, guantes de látex, gorro y mascarilla quirúrgicos y bolsa de plástico para su transporte), así como los costes de la reconstitu ción y dilución de rituximab en condiciones asépticas por parte del perso nal de enfermería de farmacia (31,34 euros por preparación). Los costes de equipamiento, como el mantenimiento de aparatos electromédicos (cabina de flujo laminar), se consideraron despreciables.

Para los costes del proceso de administración se tuvo en cuenta la estancia del paciente en hospital de día, donde recibió una atención espe cializada por parte del personal de enfermería (252,24 euros por estancia) y auxiliar de enfermería durante los primeros 30 minutos (5,94 euros/hora). Los sets de administración intravenosa y las soluciones para las diluciones de la premedicación (50 ml de solución salina) se incluyeron como material fungible.

Durante el ensayo MAINRITSAN2, el seguimiento del tratamiento consis tió en la extracción de muestras de sangre y pruebas de ANCA y linfocitos B CD19+. Además, los costes de las consultas de medicina interna y de farmacia previas a la administración de rituximab, junto con otros análisis complementarios, se incluyeron conforme a la práctica clínica habitual. Las consultas de medicina interna, la extracción de muestras de sangre y los análisis de sangre fueron trimestrales para el grupo de infusión a intervalos individualizados y antes de la infusión en el esquema fijo, excepto en las pri meras dos administraciones (días 0 y 14), que se programaron en la primera visita. Otros análisis complementarios fueron: hemograma completo, análisis de la función renal y hepática, proteína C reactiva, tasa de sedimentación globular, niveles de inmunoglobulinas séricas y examen de orina. Los costes de los estudios de rutina complementarios previos al comienzo del tratamien to se excluyeron del modelo.

Resultados

En el caso base, el coste total por paciente con el tratamiento indivi dualizado con rituximab para el mantenimiento de la remisión de las AAV resultó ser de 6.049 euros, frente a los 7.850 euros con el tratamiento de esquema fijo. Esto significa que se ahorran 1.801 euros (23%) por paciente en los costes directos del sistema sanitario (Tabla 3).

Tabla 3. Resultados del caso base del análisis de minimización de costes 

Este ahorro proviene, principalmente, de unos gastos de adquisición de medicamentos más bajos para el tratamiento a intervalos individualizados (2.861 euros frente a 4.768 euros), además de contar con costes de prepa ración y administración más bajos (892 euros frente a 1.486 euros) por la reducción del número de infusiones por paciente en este tipo de régimen. El tratamiento a intervalos individualizados presentó unos costes de segui miento más altos (2.296 euros frente a 1.596 euros).

Los resultados del análisis de sensibilidad del S1 al S9 se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Análisis de sensibilidad del caso base 

^aPrecio en nuestro hospital: MabThera® 500 mg, 1.091,32 euros.

^bPrecio más alto en Europa: MabThera® 500 mg, 12.305,15 kr (Dinamarca) equivalente a 1.650,23 euros.

^cPrecio más bajo en Europa: MabThera® 500 mg, 9.703,61 kr (Suecia) equivalente a 920,85 euros.

Teniendo en cuenta la incertidumbre sobre la diferencia en la tasa de recaída, en el supuesto del S10, el tratamiento a intervalos individualizados sería una estrategia dominante. Se asociaría a una tasa más baja de recaí das (un 3% más baja) y a un coste menor (1.801 euros menos por paciente). En los supuestos del S11 y S12, el tratamiento de esquema fijo supondría una alternativa más cara pero más efectiva, teniendo una razón de coste-efectividad incremental (RCEI) de 24.338 euros por recaída evitada en el S11. Esto quiere decir que si se emplean los esquemas fijos en lugar de los individualizados en el tratamiento, costaría 24.338 euros por cada recaída evitada. Asimismo, en el supuesto del S12, el RCEI supondría 10.061 euros por cada recaída evitada.

Discusión

El tratamiento individualizado conlleva mayores costes de seguimien to en comparación con el tratamiento de esquema fijo, cuyos gastos de adquisición de medicamentos, preparación y administración son mayores debido a que estos pacientes reciben más ciclos de rituximab. Por lo tanto, los costes del tratamiento individualizado son más bajos que el tratamiento de esquema fijo. Este resultado se aplicó a todos los supuestos contempla dos en el análisis de sensibilidad en cuanto a la minimización de costes, enfatizando su solidez.

Independientemente de la reducción global del precio de la adqui sición de medicamentos por la comercialización del biosimilar, el coste de adquisición de medicamentos seguirá siendo el principal gasto en la atención de estos pacientes. De modo que los tratamientos que consigan la misma efectividad con menos infusiones de medicamentos tendrán un me nor coste. Además, la reducción en número de infusiones en el esquema de tratamiento a intervalos individualizados disminuyó la probabilidad teórica de aparición de efectos adversos y efectos adversos graves. Sin embargo, el ensayo clínico no encontró diferencias estadísticamente significativas so bre seguridad entre ambos grupos³.

Se encontraron numerosos estudios que valoran rituximab como tratamien to de mantenimiento de las AAV, pero solo unos pocos atendieron a aspectos económicos. Richard A. Watts et al. realizaron un estudio para calcular el coste global de las AAV. Afirmaron que la introducción de terapias biológi cas incrementó los costes de los medicamentos, pero algunos de estos aumentos se podían ver compensados por un mejor control de la enferme dad¹². Turner-Stokes et al. estudiaron el tratamiento de inducción de AAV con una única dosis de rituximab en lugar de varias. Se plantearon la necesidad de repetir la dosis y adoptaron un protocolo de una única dosis para tra tar las AAV activas¹³. Pentek et al evaluaron el impacto de los productos biosimilares en enfermedades inflamatorias crónicas inmunomediadas. Sus resultados indicaron que, debido a los bajos precios de los productos biosi milares, se deberían replantear las anteriormente establecidas prácticas de secuencias de tratamiento y criterios de elegibilidad para terapias biológi cas. Concluyeron que los productos biosimilares pueden contribuir a un mejor acceso del paciente, así como a un ahorro para el Estado¹⁴.

El estudio MAINRITSAN2³ ha demostrado que las dos modalidades de tratamiento se pueden emplear en la práctica clínica con resultados de eficacia similar. El mayor valor del presente estudio es que proporciona más información para la toma de decisiones en la práctica clínica sobre la elección del tratamiento de mantenimiento para las AAV.

La mayor limitación de este análisis es que la evaluación económica se basa en los resultados de un único estudio, MAINRITSAN2, con un número limitado de pacientes. Por lo tanto, la capacidad estadística para detectar diferencias clínicas significativas entre los grupos en cuanto a tasa de recaí da o la incidencia de aparición de efectos adversos graves es acotada. Sin embargo, el presente estudio proporciona la mejor evidencia disponi ble para la elección de un tratamiento individualizado o fijo de rituximab en la práctica clínica, y cuyo análisis económico añade información sobre costes, también esencial para facilitar la elección. En el supuesto del caso base, se adoptó una eficacia y seguridad similar, por lo que se realizó un análisis de minimización de costes. En cuanto al análisis de sensibilidad, se realizó un análisis coste-efectividad para evaluar la incertidumbre sobre su efectividad. Este último también tenía la limitación de no poder incluir datos de supervivencia y de calidad de vida. Sin embargo, esta información no está disponible en este momento. Tampoco se incluyeron los costes por recaída. En cuanto al análisis coste-efectividad, la estrategia de dosis fijas comienza siendo dominada por la estrategia de individualización y termina siendo más efectiva y costosa. Es complejo discernir si esta estrategia es efectiva, puesto que se desconocen las consecuencias a largo plazo de las recaídas y los efectos adversos. Cuando se conozca esta información, se deberá replantear la mejor estrategia. Por el momento, este análisis eco nómico puede servir de referencia para la elección de la mejor alternativa.

No se pudo aplicar una tasa de descuento debido a la falta de informa ción acerca de cuándo se realizaron los tratamientos sucesivos al grupo de tratamiento de infusión a intervalos individualizados. Sin embargo, este dato no habría sido relevante, puesto que el periodo total del estudio fue de solo 18 meses. Tampoco se pudo obtener información sobre el coste de atención al paciente en el hospital según la duración de la administración del tratamiento. Para ello, se empleó el coste de una visita completa calculando la duración media entre otro tipo de tratamientos y procedimientos médicos. Este hecho no ha influido en los resultados, ya que se trata de una pequeña aportación al coste total. El estudio ha tenido inconvenientes debido a la falta de transparencia en cuanto a precios oficiales occidentales. Pero, sobre todo, por la opacidad de los precios de compra reales de los sistemas sani tarios públicos y las grandes organizaciones o aseguradoras sanitarias. Se aplicaron los precios mostrados en las bases de datos^8-10, aunque algunos no estuvieran completamente actualizados. A pesar de ello, este CMA se puede aplicar fácilmente para otros supuestos.

Por último, este análisis se hizo desde la perspectiva del sistema sa nitario, sin tener en cuenta las preferencias de los pacientes o los costes indirectos o inmateriales (aunque éstos son muy difíciles de calcular). La opción individualizada requiere más visitas al hospital y extracciones de sangre. También genera incertidumbre en los pacientes, puesto que su plan terapéutico no se define desde su comienzo. Por todo ello, es necesario que en el futuro se establezca la opción de tratamiento que menos gastos suponga para el paciente, así como que ocasione el menor malestar posi ble y que menos interfiera con su vida diaria.

Este análisis económico basado en los datos disponibles muestra la alternativa menos costosa entre un tratamiento de mantenimiento individua lizado y uno fijo con rituximab para el tratamiento de mantenimiento de las AAV. Desde el punto de vista del sistema sanitario, el tratamiento individua lizado es la opción preferible en cuanto a costes directos. Se requieren más estudios que evalúen todos los efectos y costes asociados al tratamiento de mantenimiento de las AAV con rituximab para apoyar la toma de decisio nes en gestión clínica y planificación sanitaria.