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Farmacia Hospitalaria

versión On-line ISSN 2171-8695versión impresa ISSN 1130-6343

Farm Hosp. vol.44 no.2 Toledo mar./abr. 2020  Epub 28-Sep-2020

http://dx.doi.org/10.7399/fh.11325 

Originales

Adherencia al tratamiento con adalimumab, golimumab y ustekinumab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal

María Calvo-Arbeloa1  , Ana María Insaustl-Serrano2  , Amaya Arrondo-Velasco1  , María Teresa Sarobe-Carricas1 

1Servicio de Farmacia, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona. España.

2Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Pública de Navarra, Tudela. España.

Resumen

Objetivo:

La enfermedad inflamatoria intestinal es un grupo de trastor nos crónicos, inflamatorios y recidivantes que afectan al intestino. En la última década, los fármacos biológicos han supuesto un gran cambio en la terapia de esta enfermedad. Adalimumab, golimumab y ustekinumab son tres de ellos que se administran por vía subcutánea tras su dispensa ción en los servicios de farmacia de los hospitales. Para que se alcance la efectividad del tratamiento es necesaria una adecuada adherencia al mismo. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la adherencia en pacientes que recogían los tres fármacos en el servicio de farmacia de un hospital de tercer nivel.

Método:

Se realizó un estudio analítico observacional de corte trans versal en el que se incluyó a pacientes que recibían tratamiento con los anteriores fármacos durante al menos cuatro meses. Se recogió la tasa de posesión de la medicación proporcionada por el registro de dispen saciones y se seleccionó a los pacientes que presentaron un valor inferior o igual al 85%. A estos pacientes se les aplicó el cuestionario de medida del cumplimiento terapéutico de Morisky-Green.

Resultados:

Se incluyeron 178 pacientes, de los cuales el 60,1% (107) fueron hombres y el 30,9% (55) habían sido tratados con otros fárma cos biológicos previamente. La adherencia media, según el registro de dispensaciones, fue del 91,79% y se clasificó a 45 pacientes (25,28%) como mal adherentes (< 85%). La no administración en la fecha indica da y el olvido se identificaron como principales razones de la falta de cumplimiento terapéutico según el resultado del test de Morisky-Green. El sexo femenino (odds ratio 0,42; p = 0,013) y la duración del tratamiento (p = 0,002) se asociaron a una peor adherencia a la medicación.

Conclusiones:

El porcentaje de adherencia obtenido resultó elevado en la población de estudio, pero se identificaron pacientes mal cumpli dores susceptibles de recibir intervenciones para mejorar su adherencia. No obstante, se debería aumentar la potencia estadística para mejorar la validez de los resultados obtenidos.

PALABRAS CLAVE: Adherencia terapéutica; Terapia biológica; Adalimumab; Golimumab; Ustekinumab; Enfermedad inflamatoria intestinal

Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un grupo de trastornos infla matorios crónicos y recidivantes que afectan principalmente al intestino y que incluyen tres formas clínicas: la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa (CU) y la colitis indeterminada1. Actualmente se está produciendo un aumento de la incidencia de estas enfermedades, pero su etiología sigue siendo desconocida2,3.

Dentro de su manejo clínico, la calprotectina fecal (CF) es un biomarcador que permite distinguir con precisión la existencia de lesiones en la mucosa y relacionar sus niveles con la respuesta al tratamiento4.

El objetivo del tratamiento de estas enfermedades es suprimir la infla mación, curar la mucosa y conseguir la remisión de los síntomas. Para ello, existen en la actualidad una serie de fármacos que se clasifican en dos grupos: terapia no biológica (aminosalicilatos, corticoides, antibióticos, inmunomoduladores, prebióticos y probióticos) y terapia biológica5.

En la última década, estos últimos han supuesto un gran cambio en el abordaje terapéutico de la EII. Los aprobados actualmente para ello son: infliximab, vedolizumab, adalimumab, golimumab (sólo en CU) y ustekinu mab (sólo en EC). Estos fármacos modulan la inflamación induciendo y manteniendo la respuesta clínica6. Según el Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECU), lo más recomendable es emplear un tratamiento convencional y en función del curso evolutivo introducir el tratamiento biológico, excepto ante un inicio agresivo, que se podría empezar con ellos5,8.

Para que un fármaco alcance unos niveles óptimos de efectividad es fundamental una correcta adherencia terapéutica.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se define adheren cia como el grado en el que el comportamiento de una persona (tomar una medicación, seguir un plan dietético o ejecutar un cambio en su modo de vida) se corresponde con la recomendación acordada con un profesional sanitario.

Un concepto muy próximo al de adherencia, aunque diferente, es el de persistencia, que se define como el tiempo a lo largo del cual se mantiene el tratamiento9.

Según una revisión sistemática realizada por López et al. en 2013, la adherencia con adalimumab e infliximab es muy variable: entre el 36,8 y el 96%10.

Una baja adherencia terapéutica puede suponer la pérdida de res puesta clínica y un mayor riesgo de desarrollo de reacciones adversas, disminuyendo la calidad de vida de los pacientes, así como un incremento del coste sanitario11.

Conocer los factores que pueden influir en la adherencia al tratamiento ayuda a detectar a aquellos pacientes susceptibles de ser mal adherentes y centrar la atención en ellos. Estos factores se clasifican en cuatro catego rías: demográficos (sexo, edad, etc.), clínicos (tipo de EII, edad de diagnós tico, etc.), relacionados con el tratamiento (fármaco, vía de administración, etc.) y psicosociales (calidad de vida, percepción de la enfermedad, etc.)12.

Para medir la adherencia en las enfermedades crónicas hay diferentes métodos, dentro de los cuales los cuestionarios y los registros de dispensa ción son los más utilizados.

Los cuestionarios validados más utilizados para determinar la adhe rencia en EII son: el test de Morisky-Green13, la escala visual analógica (EVA), la escala de olvido de la medicación14 y el 5-Medication Adherence Report Scale (MARS-5)15, que se utilizan de forma general para determinar la adherencia de las enfermedades crónicas. Validado de forma especí fica para EII encontramos el 8-item Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-8)16, que fue desarrollado a partir del primero.

El registro de dispensaciones proporciona fácilmente, y a bajo coste, el porcentaje de adherencia a la medicación. Cuando éste es menor del 80%, se asocia a una pérdida de respuesta con los fármacos antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF), lo que supone un empeoramiento de la en fermedad17.

De forma general, se recomienda, para estimar la adherencia, la com binación de dos métodos como el de los registros de dispensaciones y los autocuestionarios18.

El objetivo general del presente estudio fue evaluar la adherencia al tratamiento con adalimumab, golimumab y ustekinumab en pacientes con EII a los que se les dispensa dicho tratamiento en la unidad de pacientes externos del servicio de farmacia de un hospital de tercer nivel utilizando el método de registro de dispensaciones.

Los objetivos secundarios fueron: estudiar la adherencia según el test de Morisky-Green (en el subgrupo de pacientes con adherencia < 85%) y relacionarla con los resultados del registro de dispensaciones, identificar factores asociados a la falta de adherencia al tratamiento, evaluar la rela ción entre adherencia y efectividad del tratamiento según los niveles de CF (en el subgrupo de pacientes con adherencia < 85%) y, por último, analizar la persistencia y el motivo de suspensión del tratamiento con otros fármacos biológicos previos.

Métodos

Se llevó a cabo un estudio analítico observacional de corte transversal entre enero y junio de 2019 en el que se determinó la adherencia al trata miento a partir del registro de dispensaciones del servicio de farmacia de un hospital de tercer nivel y las posibles causas de falta de la misma a partir del resultado del test de Morisky-Green en el subgrupo de pacientes que presentaron adherencia < 85% en el registro de dispensaciones.

Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de EC o CU en tratamiento con adalimumab, golimumab o ustekinumab desde hace cuatro meses o más. Se seleccionaron los pacientes con una tasa de posesión de la medicación (TPM) inferior o igual al 85% para seleccionar un subgrupo de baja adherencia. Aunque el umbral del 80% es el más comúnmente utilizado en la mayoría de los estudios10, no hay un nivel establecido para clasificar a pacientes no adherentes. Por tan to, se seleccionó el 85% con el objetivo de mejorar la potencia estadística y los resultados. Se excluyó a aquellos pacientes con enfermedad mental incapacitante.

Las variables recogidas en el total de pacientes fueron: sociodemográficas (edad y sexo) y clínicas (tratamiento, tiempo de tratamiento, uso de otros fármacos biológicos previo y uso de fármacos concomitantes). En el subgrupo de pacientes de baja adherencia se recogieron, además de las anteriores: sociodemográficas (peso, talla, consumo de tabaco, nivel de estudios y actividad laboral) y clínicas (diagnóstico, edad de diagnósti co, duración de la enfermedad en meses, motivo de suspensión de otros biológicos previos, resultado del test de Morisky-Green, interrupción del tratamiento, ingresos hospitalarios, infecciones que requieran retraso en el tratamiento y niveles de CF).

La TPM se obtuvo del registro de dispensaciones haciendo la media de los últimos cuatro meses:

TPM = ((n.° unidades dispensadas - n° unidades devueltas) /

(n° unidades prescritas)) x 100

El test de Morisky-Green es un cuestionario autorreferido estandarizado para medir la adherencia terapéutica en base a cuatro preguntas a las que el paciente responde sí/no13.

También se analizó si los pacientes habían recibido tratamientos bio lógicos previos, su motivo de suspensión y su persistencia, que se calculó como la media de meses de duración del tratamiento desde la fecha de inicio de la prescripción hasta el fin de la misma.

Para las determinaciones estadísticas se utilizó el paquete estadístico SSPS versión 25. Se realizó un primer análisis con el total de pacientes y un segun do con el subgrupo de baja adherencia. Se realizó primero un análisis uni variante. Se utilizó el t-test para detectar diferencias entre variables continuas

su correspondiente test no paramétrico en función de la normalidad. En el caso de las variables dicotómicas se utilizó la prueba de la x2. Las variables significativas (p < 0,05) se incluyeron en un modelo de regresión logística.

Los pacientes con adherencia baja incluidos en el estudio (n = 32) firma ron el consentimiento informado para poder acceder a sus historias clínicas y cumplimentar el cuestionario. El estudio fue aprobado por el comité ético correspondiente.

Resultados

Los pacientes incluidos en el estudio aparecen reflejados en el diagra ma de la Figura 1. Primero, se estimó la adherencia de los últimos cuatro meses a través de los registros de dispensación de 178 pacientes. A con tinuación, se seleccionaron 45 pacientes, aquellos que presentaban una adherencia inferior o igual al 85% y cumplían todos los criterios de inclusión del estudio. De estos pacientes, finalmente 32 fueron incluidos en él.

Figura 1. Diagrama de pacientes incluidos. 

De los 13 que no participaron, 6 fue por suspensión del tratamiento, paciente ingresó por leucemia aguda, 4 pacientes no acudieron a retirar el tratamiento en las fechas en las que se realizó el estudio y otros 2 pa cientes no aceptaron participar en él.

Del total de pacientes, 107 (60,10%) fueron hombres con una media de edad de 46,08 (14,86) años. De ellos, 136 (76,40%) recibían tratamiento con adalimumab, 15 (8,42%) con golimumab y 27 (15,16%) con ustekinumab. La duración media de estos tratamientos fue de 135,18 (93,33) se manas. Del total, 46 pacientes (25,80%) recibían tratamiento concomitante con mesalazina y 55 (30,90%) habían recibido tratamiento previo con otros biológicos, siendo infliximab (22,50%) el más utilizado. Las características demográficas del subgrupo de baja adherencia se describen en la Tabla 1.

Tabla 1. Características sociodemográficas del subgrupo de mala adherencia 

EC: enfermedad de Chron; CU: colitis ulcerosa; IMC: índice de masa corporal; sd: desviación estándar.

Se obtuvo una adherencia media de 91,79% (± 11,62) para los 178 pa cientes incluidos en el estudio. La adherencia media para adalimumab fue de 91,15%, para golimumab de 91,74% y para ustekinumab de 95,05% (p = 0,045). El registro de dispensaciones clasificó 45 (25,28%) pacientes como malos adherentes (< 85%).

Dentro del grupo de pacientes con adherencia baja (n = 32), la ad herencia media fue de 75,6% (± 12,95), no estableciéndose diferencias estadísticamente significativas entre los tres fármacos. Tras aplicar a este grupo de pacientes el test de Morisky-Green, se clasifica a 15 (46,9%) como no cumplidores y a 17 (53,1%) como cumplidores. La primera pre gunta sobre el olvido de la medicación fue contestada de manera positiva por 9 pacientes (28,10%), la segunda sobre la administración en la hora indicada fue respondida de forma negativa por 20 pacientes (62,50%). La tercera y la cuarta pregunta fueron contestadas de forma positiva por 1 paciente (3,10%).

Se comparó la relación entre el resultado obtenido según el registro de dispensaciones y el test de Morisky-Green de este grupo de pacientes. La adherencia media de los pacientes clasificados como cumplidores fue de 79,33 % (± 10,51) y la de los pacientes no cumplidores fue de 71,38% (± 14,46) (p = 0,064).

Por último, se estudió la relación entre la adherencia y los factores de mográficos y/o clínicos del total de pacientes, así como del subgrupo con mala adherencia. Primero se realizó un análisis univariante incluyendo los factores recogidos en los dos grupos, excepto los tratamientos concomi tantes y el tipo de fármaco biológico previo debido al elevado número de categorías. Los resultados aparecen reflejados en las Tabla 2 y Tabla 3.

Tabla 2. Resultados del análisis univariante y multivariante en el total de pacientes 

1Prueba χ2 o test exacto de Fisher (n < 5). 2T test para muestras independientes. 3Regresión logística multivariante. IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.

*p ≤ 0,05.

Tabla 3. Resultados del análisis univariante en el subgrupo de pacientes de adherencia baja 

1Prueba χ2 o test exacto de Fisher (n < 5). 2T test para muestras independientes. 3Test no paramétrico de U de Mann Withney para muestras independientes.

*Se agrupan estudios primarios y secundarios por un lado y universitarios por otro.CF: calprotectina fecal; IC: intervalo de confianza; IMC: índice de masa corporal; OR: odds ratio.

En el análisis multivariante solamente el sexo femenino y la duración del tratamiento se asocian a una peor adherencia (Tabla 3).

Discusión

Los resultados del presente estudio reflejan una adherencia al tratamien to elevada (91,79%) según el registro de dispensaciones en el total de pacientes analizados, y clasifican a 45 pacientes (25,28%) como malos adherentes.

Analizando la bibliografía actual, no hay ningún otro trabajo en el que se estudie la adherencia con estos tres fármacos conjuntamente. La primera revisión sistemática sobre la adherencia de los fármacos anti-TNF es de 2013 e incluye 13 estudios con 93.998 pacientes. En ella se obtiene la adherencia para infliximab y adalimumab utilizando el registro de dispensa ciones en cuatro estudios. La adherencia media obtenida para adalimumab fue del 83,1% (36,8-96%), dato inferior al 91,15% del presente estudio10. Otros trabajos más recientes, que utilizan también el registro de dispensa ciones, señalan una adherencia menor, del 57% para adalimumab. Quizá esta diferencia con los datos obtenidos en este estudio pueda deberse a que se estudia la misma durante un periodo mayor, de 24 meses19.

Un estudio de cohortes retrospectivo estadounidense estudia la adhe rencia a golimumab y adalimumab en 27 y 226 pacientes, respectivamente, obteniendo datos, según el registro de dispensaciones, de un 95% para golimumab, en este caso similar al 91,74% de nuestro estudio, y de un 77% para adalimumab20. Con ustekinumab no se encuentra ningún estudio reali zado en pacientes con EII. Sin embargo, un estudio canadiense realizado en psoriasis obtiene una adherencia media del 93,5%, similar al 95,05% de este estudio21. No obstante, hay que tener en cuenta que son diferentes situaciones clínicas.

El sexo femenino se asocia a una peor adherencia terapéutica. Este re sultado es consistente con otros previos. En la revisión sistemática de López et al. cuatro estudios identifican el sexo femenino con una peor adheren cia10. También un estudio sueco realizado con golimumab identifica a las mujeres como peor adherentes (hazard ratio 6,59; intervalo de confianza del 95%: 1,04-41,62)22. Asimismo, con ustekinumab los varones presentan una adherencia superior (odds ratio 1,28 (1,08-1,51); p = 0,004)23.

En nuestro estudio también encontramos que la adherencia disminuye cuanto mayor es el número de semanas de tratamiento. En un estudio espa ñol realizado en pacientes tratados con aminosalicilatos, se observó una asociación estadísticamente significativa (p = 0,05) entre la duración del tratamiento y una peor adherencia al mismo24.

En el total de pacientes, 55 (30,9%) habían recibido otros tratamientos previos. El fármaco más frecuentemente utilizado es infliximab (22,5%). En el subgrupo de pacientes mal adherentes, los que habían recibido trata miento previo fue únicamente con infliximab y en el 72% de los mismos, éste fue retirado por fracaso primario durante las primeras infusiones. En concordancia con nuestro estudio, Chen et al, en un estudio donde anali zaron la persistencia a terapias biológicas en EII, señalan que la mayoría de los pacientes comienzan la terapia biológica con adalimumab con una duración media de 1,04 años o infliximab con 0,88 años25. En nuestro estudio, de los 136 pacientes analizados en tratamiento con adalimumab la persistencia al tratamiento fue mayor, con una media de 2,9 años.

Para estudiar de manera más detallada la adherencia y conocer por qué los pacientes son mal cumplidores se realizó el test de Morisky-Green. En uno de los primeros estudios publicados en pacientes que recibían mesalazina también se aplicó este cuestionario, pero los datos no serían com parables con los del presente estudio24. En el estudio de Billioud et al. se identifica mediante preguntas sencillas el olvido de la administración de la medicación como la causa de la falta de adherencia en el 24,6% de los pacientes26.

Con el objetivo de estudiar la relación entre la falta de adherencia y la efectividad del tratamiento se recogieron los niveles de CF, pero no se en contraron diferencias estadísticamente significativas. En un estudio llevado a cabo por Sipponen et al. se observó que a las 12 semanas de un correcto tratamiento con fármacos anti-TNF, los niveles de CF disminuyeron de forma significativa (p = 0,001)27.

El presente estudio presenta varias limitaciones, que se comentan a con tinuación. La principal es que el periodo en el que se recogió el porcentaje de adherencia proporcionado por el programa informático fue de cuatro meses. Se considera que en terapias crónicas se debe medir la adherencia durante al menos seis meses28. Además, puede que este dato se encuentre falseado al ser un porcentaje que se calcula en función de las fechas de las dispensaciones, y que si estas no son las correctas puede dar lugar a errores. Otro inconveniente de este método es que el hecho de que el medicamento haya sido dispensado, no quiere decir que el paciente se lo haya administrado correctamente29.

Otra limitación del estudio es la potencia estadística. El número de pacien tes clasificados como mal adherentes es muy bajo, por tanto, hay poco poder estadístico para determinar asociaciones en este subgrupo de pa cientes. Se podría incluir en el estudio a aquellos pacientes que reciben tratamiento con infliximab o vedolizumab para obtener una visión global de la adherencia con todos los tratamientos biológicos para la EII.

Por último, el test de Morisky-Green es un cuestionario general utilizado para medir la adherencia en las enfermedades crónicas que fue seleccio nado por ser sencillo de responder por parte de los pacientes. El MMAS-8 es un cuestionario validado de forma específica en EII, pero en las con clusiones del estudio desarrollado por De Castro et al. se señala una baja precisión de esta herramienta para detectar pacientes mal adherentes30.

Por el contrario, una de las principales fortalezas de este estudio es que, al no existir actualmente en la bibliografía ningún otro estudio que recoja la adherencia de los tres fármacos incluidos en él de manera conjunta, es po sible tener una visión de cómo es este parámetro en los agentes biológicos subcutáneos usados para el tratamiento de la EII.

Además, tal como recomienda la bibliografía, se combinan dos méto dos indirectos para medir la adherencia: el registro de dispensaciones y el test de Morisky-Green17.

Los pacientes incluidos en el estudio pertenecen a un solo hospital, por lo que estos resultados no pueden generalizarse a la población española o europea, ya que es posible que existan diferencias demográficas, clínicas y en los protocolos de tratamiento.

Como conclusión, el porcentaje de adherencia obtenido en el presente estudio es elevado en la población total, y una cuarta parte de los pacien tes son clasificados como malos adherentes. El sexo femenino y la duración del tratamiento se relacionaron con una peor adherencia terapéutica.

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Financiación: Sin financiación.

Aportación a la literatura científica:

Una baja adherencia al tratamiento disminuye su efectividad, empeo rando la calidad de vida de los pacientes, incrementando los ingresos hospitalarios y aumentando el gasto sanitario. En la literatura especializada se encuentran estudios de adherencia realizados en enfermedades inmunológicas, pero la mayoría de ellos recoge los primeros anticuerpos monoclonales que fueron comercializados, como infliximab o adalimu mab. En el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal, no se ha en contrado ningún otro trabajo original que recoja la adherencia de los tres anticuerpos monoclonales de administración subcutánea: adalimu mab, golimumab y ustekinumab autorizados para esta indicación.

Conocer cómo es la adherencia a la medicación en este tipo de enfermedades permite detectar pacientes que presentan un mal cumpli miento terapéutico. Sobre estos pacientes, los profesionales sanitarios pueden desarrollar intervenciones con el objetivo de aumentar la ad herencia y alcanzar el éxito terapéutico.

Cómo citar este trabajo: Calvo-Arbeloa M, Insausti-Serrano AM, Arrondo-Velasco A, Sarobe-Carricas MT. Adherencia al tratamiento con adalimumab, golimumab y ustekinumab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Farm Hosp. 2020;44(2):62-7.

Recibido: 13 de Septiembre de 2019; Aprobado: 16 de Diciembre de 2019

Conflicto de intereses

Sin conflicto de intereses.

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