SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.44 número2Adherencia al tratamiento con adalimumab, golimumab y ustekinumab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinalSindrome de Guillain-Barre en un paciente en tratamiento con bortezomib índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Revista

Articulo

Indicadores

Links relacionados

  • En proceso de indezaciónCitado por Google
  • No hay articulos similaresSimilares en SciELO
  • En proceso de indezaciónSimilares en Google

Compartir


Farmacia Hospitalaria

versión On-line ISSN 2171-8695versión impresa ISSN 1130-6343

Farm Hosp. vol.44 no.2 Toledo mar./abr. 2020  Epub 28-Sep-2020

http://dx.doi.org/10.7399/fh.11385 

Revisión

Terapias modificadoras de la enfermedad en esclerosis múltiple: revisión sistemática de costo-efectividad

Cristian Eduardo Navarro1  2  , Eliana Ordóñez-Callamand3  , Juan Pablo Alzate4 

1Unidad de Neurología Clínica, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá. Colombia.

2Grupo de Investigación en Neurología de la Universidad Nacional de Colombia-NEURONAL, Bogotá. Colombia.

3Unidad de Medicina Interna, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá. Colombia.

4Instituto de Investigaciones Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá. Colombia.

Resumen

Objetivo:

Identificar y describir los estudios de costo-efectividad que evalúan las terapias modificadoras de la enfermedad en esclerosis múlti ple recurrente-remitente.

Método:

Revisión sistemática de la literatura en MEDLINE, Embase, Co chrane Library, LILACS, Tufts Medical Center cost-effectiveness analysis registry, National Health Service economic evaluation database y Open Grey; búsqueda limitada entre enero de 2010 y diciembre de 2017, se ejecutó en enero de 2018. Se incluyeron modelos de costo-efectividad con perspectiva de pagador para interferón beta-1a, interferón beta-1b, acetato de glatiramero, teriflunomida, fingolimod, dimetilfumarato, natalizumab, alem tuzumab y rituximab. La herramienta Quality of Health Economic Studies fue usada para determinar la calidad de los estudios, el sesgo se evaluó sin una herramienta estandarizada, dada su no existencia. Se analizaron costos directos, años de vida ajustados por calidad y la razón de costo-efectividad incremental. La extracción de los datos y la evaluación de la información se realizaron por cada autor de forma independiente.

Resultados:

Se encontraron 401 referencias, se incluyeron nueve es tudios; hubo variabilidad en múltiples aspectos metodológicos. Según la razón de costo/efectividad incremental (costo), dos trabajos mostraron que ninguna terapia de primera línea fue costo-efectiva, un tercer estudio repor ta al interferón beta-1b como dominante sobre placebo (-315.109,45 dólar estadounidense (US$)) y un cuarto artículo expone a teriflunomida como dominante sobre interferones y acetato de glatiramero (-121.840,37 US$). Respecto a las terapias de segunda línea, dimetil fumarato fue costo-efectivo en un estudio comparado con acetato de glatiramero e interferón beta-1a y fue dominante en otro trabajo frente a acetato de glatiramero (-158.897,93 US$) y fingolimod (-92.988,97 US$). En la tercera línea de tratamiento, natalizumab fue costo-efectivo sobre fingolimod en un ar tículo, y alemtuzumab fue dominante contra fingolimod (-49.221 US$) en un segundo estudio. En un tercer ensayo el alemtuzumab fue dominante sobre natalizumab (-1.656.266,07 US$). Muchos estudios tuvieron sesgo de patrocinador. Ocho artículos obtuvieron alta puntuación de calidad con la herramienta Quality of Health Economic Studies.

Conclusiones:

Este trabajo demuestra que existe una gran variabilidad metodológica entre los estudios de costo-efectividad, y algunos de ellos tienen resultados contradictorios. No es posible determinar qué terapia mo dificadora de la enfermedad en esclerosis múltiple recurrente-remitente es costo-efectiva.

PALABRAS CLAVE: Análisis de costo-efectividad; Años de vida ajustados por calidad; Esclerosis múltiple; Razón de costo-efectividad incremental; Revisión sistemática; Terapia modificadora de la enfermedad

Introducción

La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante del sistema nervio so central, crónica, inflamatoria y diseminada, la cual a largo plazo conlleva degeneración neuroaxonal1. Su presentación clínica es variada y afecta al sistema piramidal, el extrapiramidal, el cerebeloso, el sensitivo y genera a largo plazo un trastorno neurocognitivo2. Tiene una predilección por el sexo femenino en una relación 3:1; y una prevalencia variable según la latitud: Colombia (1,48-4,89/100.000 habitantes)3, Reino Unido (112/100.000), Canadá (55-248/100.000), EE.UU. (65-160/100.000) y España (50/100.000)4.

La carga lesional acumulada conlleva discapacidad física y mental, lo que al final provoca que estos pacientes requieran cuidadores y disminuyan los años de vida productivos5. A pesar de no entender qué es lo que provoca que se desarrolle la enfermedad, actualmente existen múltiples medicamentos, cada uno con mecanismos de acción y vías de administración diferentes6 7 8-9. Se considera que ésta es una enfermedad de alto costo. El valor del gasto oscila dependiendo del fármaco usado, las complicaciones secundarias a la terapia, el número de recaídas y la discapacidad acumulada. En un estudio llevado a cabo entre 2003 y 2008 en Colombia10, se determinó que durante la fase recurrente-remitente el 91,5% del gasto total corresponde a los costos directos de las terapias modificadoras de la enfermedad; sin embargo, cuando los pacientes se encuentran en la fase secundaria progresiva, los costos direc tos bajan y aumentan los costos indirectos dados por incapacidades y pen siones de invalidez, donde estos últimos alcanzan a representar el 39,1% del gasto total. En el año 2008 se dispuso de hasta 25.714 US$ por paciente durante la etapa recurrente-remitente y de hasta 1.237 US$ por cada recaída. Durante el año 2014, Colombia gastó aproximadamente 42.952.209 US$ para atender a toda la población con esclerosis múltiple5.

Existe una tendencia internacional en la valoración del impacto econó mico de los tratamientos para determinar qué terapias merecen ser cubiertas por el Estado11. El objetivo es generar servicios sanitarios de calidad en un contexto con limitación de los recursos económicos12 13-14. Se plantea realizar una revisión sistemática de la literatura médica que explore la información publicada a través de modelos de costo-efectividad. Se pretende, además, que los resultados contribuyan a la toma de decisiones clínicas, con un efecto positivo en el uso racional y adecuado de los recursos públicos.

El objetivo primario fue identificar y describir los estudios de costo-efectividad que evalúan las terapias modificadoras de la enfermedad en esclerosis múltiple recurrente-remitente.

Los objetivos secundarios fueron describir los estudios que evaluaron te rapias consideradas de primera línea, de segunda línea y de tercera línea.

Métodos

Se utilizó una combinación de lenguaje controlado (MeSH, Emtree, DeCS, incluyendo términos explotados) y términos de texto libre (considerando variantes en la escritura, sinónimos, acrónimos y truncaciones) con etique tas de campo (título y abstract), operadores de proximidad (adj) y operadores booleanos (OR, AND). La sensibilidad de la estrategia de búsqueda fue.

La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante del sistema nervio so central, crónica, inflamatoria y diseminada, la cual a largo plazo conlleva degeneración neuroaxonal1. Su presentación clínica es variada y afecta al sistema piramidal, el extrapiramidal, el cerebeloso, el sensitivo y genera a largo plazo un trastorno neurocognitivo2. Tiene una predilección por el sexo femenino en una relación 3:1; y una prevalencia variable según la latitud: Colombia (1,48-4,89/100.000 habitantes)3, Reino Unido (112/100.000), Canadá (55-248/100.000), EE.UU. (65-160/100.000) y España (50/100.000)4.

La carga lesional acumulada conlleva discapacidad física y mental, lo que al final provoca que estos pacientes requieran cuidadores y disminuyan los años de vida productivos5. A pesar de no entender qué es lo que provoca que se desarrolle la enfermedad, actualmente existen múltiples medicamentos, cada uno con mecanismos de acción y vías de administración diferentes6 7 8-9. Se considera que ésta es una enfermedad de alto costo. El valor del gasto oscila dependiendo del fármaco usado, las complicaciones secundarias a la terapia, el número de recaídas y la discapacidad acumulada. En un estudio llevado a cabo entre 2003 y 2008 en Colombia10, se determinó que durante la fase recurrente-remitente el 91,5% del gasto total corresponde a los costos directos de las terapias modificadoras de la enfermedad; sin embargo, cuando los pacientes se encuentran en la fase secundaria progresiva, los costos direc tos bajan y aumentan los costos indirectos dados por incapacidades y pen siones de invalidez, donde estos últimos alcanzan a representar el 39,1% del gasto total. En el año 2008 se dispuso de hasta 25.714 US$ por paciente durante la etapa recurrente-remitente y de hasta 1.237 US$ por cada recaída. Durante el año 2014, Colombia gastó aproximadamente 42.952.209 US$ para atender a toda la población con esclerosis múltiple5.

Existe una tendencia internacional en la valoración del impacto econó mico de los tratamientos para determinar qué terapias merecen ser cubiertas por el Estado11. El objetivo es generar servicios sanitarios de calidad en un contexto con limitación de los recursos económicos12 13 13-14. Se plantea realizar una revisión sistemática de la literatura médica que explore la información publicada a través de modelos de costo-efectividad. Se pretende, además, que los resultados contribuyan a la toma de decisiones clínicas, con un efecto positivo en el uso racional y adecuado de los recursos públicos.

El objetivo primario fue identificar y describir los estudios de costo-efectividad que evalúan las terapias modificadoras de la enfermedad en esclerosis múltiple recurrente-remitente.

Los objetivos secundarios fueron describir los estudios que evaluaron te rapias consideradas de primera línea, de segunda línea y de tercera línea.

Métodos

Se utilizó una combinación de lenguaje controlado (MeSH, Emtree, DeCS, incluyendo términos explotados) y términos de texto libre (considerando variantes en la escritura, sinónimos, acrónimos y truncaciones) con etique tas de campo (título y abstract), operadores de proximidad (adj) y operadores booleanos (OR, AND). La sensibilidad de la estrategia de búsqueda fue me resumen. De manera aislada se realizó una evaluación de la metodología y diseño de los estudios, de su calidad y el riesgo de sesgo. En los casos donde se presentó discordancia entre los hallazgos de los evaluadores, se recurrió a la revisión de un tercer evaluador experto en metodología. La extracción de los datos se llevó a cabo también de forma independiente, la cual incluyó los costos directos (costos de la enfermedad, costos por recaída, costo del medicamento), AVAC, los valores de RCEI y los datos metodológicos (autores, año de publicación, tipo de estudio, patrocinador del estudio, país/contexto, modelo usado, ciclos del modelo, origen de los datos, intervenciones evaluadas, moneda y año, método de evaluación de los efectos, población objeto, horizonte, tasa de descuento, análisis sensibilidad, desenlace evaluado por el modelo, conclusión del estudio). Previendo que pudiera existir heterogeneidad entre los estudios y que sus resultados no se pudieran agrupar, no se planteó realizar metaanálisis21,22. Se utilizó la herramienta virtual CCEMG-EPPI-Centre Cost Converter (ver sión 1.5 con actualización: 29 de abril de 2016, http://eppi.ioe.ac.uk/ costconversion/default.aspx) para hacer la conversión y el ajuste estimado de los costos al valor del US$. Independientemente de los valores de RCEI publicados, se recalcularon cada uno de ellos con base en los datos pri marios que arrojó cada modelo. Por medio del programa Microsoft Excel, Office 365® (Microsoft Corporation), se guardó toda la información obteni da en plantillas previamente estructuradas al diseñar el protocolo.

Se escogió el instrumento Quality of Health Economic Studies (QHES) para evaluar la calidad de los estudios23, ya que se desarrolló específica mente para estudios de costo-efectividad y provee un resultado cuantitati vo que permite realizar comparaciones más objetivas. El instrumento está validado y consta de 16 ítems, generando una puntuación entre 0 y 100 (100 representa alta calidad). Cada autor de forma independiente aplicó el instrumento a cada uno de los artículos incluidos en el análisis. No se utilizó la herramienta Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS)24 al ser cualitativa y generar dificultad entre los autores para definir si un artículo era de buena calidad o no. La valoración del sesgo de cada estudio se llevó a cabo por cada autor sin una herramienta estandarizada dada su no existencia; se tuvo en cuenta la propuesta de Evers et al.25. Las discordancias se analizaron en consenso con el asesor metodológico. Se tuvieron en cuenta los sesgos que puede tener una revisión sistemática como el sesgo de se lección de los estudios, el sesgo de información y el sesgo de publicación. La mitigación de los sesgos intrínsecos se realizó de la siguiente forma:

  • Sesgo de selección: la estrategia de búsqueda se llevó a cabo por dos autores de manera independiente, los resultados se compararon y las discordancias se resolvieron con el asesor metodológico.

  • Sesgo de información: cada autor individualmente hizo la evaluación de la calidad de cada artículo y se llevó a cabo la búsqueda de sesgos. Los resultados discordantes se llevaron a discusión con el asesor metodológico.

  • Sesgo de publicación: se realizó búsqueda de "literatura gris' a través de la base de datos Open Grey.

Resultados

Se obtuvieron 401 títulos distribuidos así: MEDLINE con 108 registros, Em base con 161 registros, Cochrane library con 55 registros, LILACS con 0 regis tros, Tufts Medical Center cost-effectiveness analysis registry con 26 registros, National Health Service economic evaluation database con 50 registros y Open Grey con 1 registro. Después de eliminar los duplicados, los publica dos antes de enero de 2010, los que eran en idiomas diferentes a español e inglés, los que por su título y resumen no tenían relación con las intervenciones a evaluar o no correspondían a estudios de costo-efectividad y los que eran resúmenes de congresos, se obtuvieron 22 registros a evaluar en su texto com pleto. Después de revisar los artículos completos, 9 referencias completaron los criterios de inclusión26 27 28 29 30 31 32 33-34 (Figura 1)35. Se excluyeron 13 estudios en total, por tener un modelo planteado desde la perspectiva de la sociedad36 37 38 39 40 41-42, no evaluar RCEI costo/AVAC43 44-45, realizar evaluación de costos46 y no expo ner claramente los costos totales de cada fármaco44 45 46 47-48.

Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). 

Caracterización de los estudios

De los nueve estudios incluidos en el análisis, siete se realizaron con patrocinio de algún laboratorio farmacéutico27 28 29 30 31 32-33. Siete estudios tuvieron el modelo teórico de Markov26 27 28-29,32 33-34 y dos realizaron una simulación de even tos discretos30,31. Tres estudios evaluaron fármacos de primera línea26 27-28, dos analizaron fármacos de segunda línea32,33, un trabajo comparó medica mentos de segunda línea con los de primera29, dos estudiaron medicamen tos de tercera línea con uno de segunda línea30,31 y otro comparó interven ciones secuenciales desde primera hasta tercera línea terapéutica34. Hubo variabilidad de la moneda usada, algunos usaron dólares, otros euros y otros libras esterlinas. Dentro de los efectos medidos, la calidad de vida se determinó a través del instrumento EuroQol-5D en más de la mitad de los estudios27 28 29 30-31,33 y en los demás no se especificó la herramienta usada para calcular los AVAC. El horizonte fue variable, siendo en algunos estudios entre 10-15 años27,28 y en otros de 100 años30,31. Las tasas de descuen to fueron muy similares, entre 3% y 5% en la mayoría. Las características detalladas por cada estudio se exponen en la Tabla 1.

Tabla 1. Características de los estudios incluidos 

AVAC: años de vida ajustados a calidad; EQ-5D: Cuestionario de calidad de vida EuroQol-5D; SF-36: Cuestionario de calidad de vida SF-36.

Sesgo de los estudios

Etapa preestudio: Los nueve estudios incluidos tienen el sesgo de perspec tiva angosta, ya que tienen la perspectiva del pagador, como se definió en los métodos13. Se identificaron cuatro estudios con sesgos por comparador in adecuado; tres estudios con placebo26 27-28 y un estudio que comparó fármacos en el escenario de enfermedad altamente activa, pero en donde el referente no tiene estudios diseñados para demostrar su efectividad en este contexto31. Hay sesgo por omisión de costos en tres estudios26,27 28 29 30 31 32 33-34 y se identificaron dos estudios con sesgo por recolección intermitente de datos26,27.

Etapa del estudio: No hubo sesgos por valoración inválida, uso de RCEI ordinales o doble contabilización de costos. Se identificaron sesgos por descuento inapropiado y análisis de sensibilidad limitado26,27.

Etapa postestudio: No hubo sesgos con relación a la diseminación y reporte de los análisis. Seis estudios presentan sesgos probables con relación al patrocinador del estudio y los resultados de costo-efectividad presentados28 29 30 31 32-33: tres estudios de Novartis Pharmaceuticals, productor de fingolimod30 31-32; dos estudios de Biogen Idec, productor de dimetil fumarato y natalizumab29,33, y un estudio de Sanofi Genzyme, productor de teriflunomida28. Un estudio patrocinado por Biogen Idec no mostró resultados que favorecieran al interferón beta-1a27.

Calidad de los estudios incluidos

La puntuación obtenida por los estudios fue buena (Tabla 2); ninguno estuvo en la categoría de más baja calidad, sólo un estudio quedó den tro de la categoría 226 y las otras ocho publicaciones quedaron en la categoría 4 de más alta calidad metodológica27-34 (Tabla 2). Todos los estudios expusieron el objetivo de forma clara; también midieron los costos de forma apropiada y describieron claramente la metodología; expusieron el modelo económico junto con los componentes del numerador y deno minador de los RCEI; y todos justificaron sus conclusiones basados en los resultados y declararon el origen de su financiación. Casi todas las publica ciones26,28 29 30-31,33,34 fallaron en discutir los sesgos potenciales y su implicación en los resultados.

Tabla 2. Calificación de la calidad de los estudios según la herramienta Quality of Health Economic Studies (QHES) 

Razón de costo-efectividad incremental de los estudios

La heterogeneidad en los protocolos y los resultados de cada estudio no permitieron realizar un análisis estadístico agrupado, por lo cual se presentan los resultados con un análisis descriptivo (Tabla 3). Se design la línea terapéutica a la que pertenece el estudio de acuerdo con el me dicamento empleado como referente para el análisis farmacoeconómico; si el referente fuera placebo, se clasificaron de acuerdo con la línea de tratamiento a la cual corresponden la mayoría de los fármacos evaluados. Hay tres estudios que analizaron primera línea de tratamiento28, segunda línea cinco estudios29 30 31 32-33 y tercera línea un estudio34.

Tabla 3. Resultados de los estudios que evaluaron la razón de costo-efectividad incremental (RCEI costo/AVAC) 

*Costos directos convertidos a precio del dólar estadounidense (US$) para el año 2016.

**Umbral convertido a precio de dólar estadounidense (US$) 2016 y expresado como costo/AVAC (umbral publicado en el estudio).

AVAC: años de vida ajustados a calidad; DMT: Disease-Modifying Therapy; i.m.: vía intramuscular; RCEI: razón de costo-efectividad incremental; s.c.: vía subcutánea.

Medicamentos de primera línea:

Tres estudios incluyeron interferón beta-1a subcutáneo (s.c.) e intra muscular (i.m.) e interferón beta-1b26 27-28 comparados con placebo. Dos de ellos evaluaron acetato de glatiramero29,28; mientras que teriflunomida y dimetil fumarato se analizaron en un estudio28. El umbral en el estudio de Imani et al.26 fue elegido de forma arbitraria e informa que ninguna de las terapias modificadoras de la enfermedad se encuentra bajo el umbral de costo dispuesto a pagar. En los estudios de Noyes et al27 y Soini et al28) no se definió el umbral de costo-efectividad; en el primero ninguna de las terapias fue costo-efectiva, y en el segundo el interferón beta-1b fue dominante frente a placebo, y la teriflunomida fue dominante frente a acetato de glatiramero y los interferones. Los valores de costos, AVAC, umbrales y RCEI se presentan en la Tabla 3.

Medicamentos de segunda línea:

Se evaluó dimetil fumarato en tres estudios29,32,33, fingolimod en cuatro estudios30 31 32-33, acetato de glatiramero en dos estudios29,33, e in terferón beta-1a s.c., natalizumab y alemtuzumab en un estudio cada uno29,30,32. El umbral de costo-efectividad elegido estuvo entre 20.000 y 50.000 US$ en cuatro artículos29 30 31-32 y no fue definido en uno de los trabajos33. En el estudio de Su et al.29 dimetil fumarato fue una op ción costo-efectiva comparado con acetato de glatiramero e interferón beta-1a s.c.; paralelamente, este mismo fármaco resultó ser dominante en el estudio de Mauskopf et al33 frente a acetato de glatiramero y fingolimod. En el estudio de Maruszczak et al.32 el fingolimod fue costo-efectivo en el 73% de los casos al compararse con dimetil fumarato. Finalmente, natalizumab fue costo-efectivo sobre fingolimod en el tra bajo de Montgomery et al.30 y el alemtuzumab fue dominante sobre fingolimod en otro trabajo del mismo autor31 (Tabla 3).

• Medicamentos de tercera línea:

El estudio de Bin Sawad et al34 comparó interferón beta-1a i.m., natalizumab y alemtuzumab con el manejo sintomático, considerándolas estrategias escalonadas según su potencia terapéutica; se planteó un umbral de costo-efectividad de 50.000-l00.000 US$. Ninguna de las terapias modificadoras de la enfermedad fue costo-efectiva para dicho umbral, pero el alemtuzumab resultó dominante frente a natalizumab independientemente del umbral de costo dispuesto a pagar (Tabla 3).

Discusión

Los resultados obtenidos en el presente estudio muestran que el place bo fue costo-efectivo frente a medicamentos de primera línea26,27. Sólo un estudio que comparó los fármacos entre sí favoreció el uso de teriflunomida sobre todas las terapias28. Para la segunda línea de tratamiento, el dimetil fumarato resultó costo-efectivo29,33, mientras que fingolimod, alemtuzumab y natalizumab también lo fueron, cada uno en un trabajo por separado30 31-32. En esa misma línea terapéutica, dos estudios compararon dimetil fumarato y fingolimod, y cada uno obtuvo resultados diferentes por el modelo plantea do. Respecto a la tercera línea de tratamiento, alemtuzumab fue dominante frente a natalizumab34.

La aplicación e interpretabilidad de los resultados debe hacerse con cuidado, ya que hay una gran variabilidad en los valores de RCEI incluso tratándose de la misma terapia y el mismo comparador. Lo anterior depen de de: l) los parámetros elegidos para desarrollar el modelo farmacoeco nómico, 2) la elección de la terapia comparadora, y 3) el umbral de costo dispuesto a pagar. Por otro lado, existen algunas similitudes, como el uso de la misma herramienta para determinar calidad de vida y las tasas de descuento. Los fármacos de primera línea fueron los más analizados, y és tos pueden tener un costo de adquisición más bajo comparándolos con las terapias más recientes. Tres publicaciones26 27-28 tuvieron como comparador al placebo, el cual llega a tener un costo más bajo. Aquellos trabajos que evaluaron los mismos fármacos toman diferentes fuentes de datos, lo que afecta a su comparabilidad. Adicionalmente, se emplearon distintos modelos para el análisis económico (teórico de Markov, analíticos de de cisión y de simulación de eventos discretos). Hay diferencia en la moneda usada en cada escenario, el valor de los costos, el horizonte del modelo y los desenlaces evaluados. Todo lo anterior implica un reto para el presente estudio a la hora de extraer los datos, seleccionar los más relevantes y que sean estos comparables, al menos desde el punto de vista descriptivo. Todos los estudios tuvieron sesgos, presentándolos en elementos intrínsecos al modelo; hubo sesgo de patrocinador, que obliga a hacer un análisis más riguroso del método y de los resultados. La evaluación hecha con la herramienta QHES indicó que la mayoría de los estudios son de la más alta calidad intentando exponer la información de la manera más clara posible.

En Colombia, los medicamentos aprobados no tienen una restricción que impida su uso como primera línea de tratamiento, lo que contribuye a poder ofrecer una terapia personalizada a cada paciente. Para hacer un uso más racional de los recursos económicos (conociendo que los anti cuerpos monoclonales y el fingolimod son más costosos) es usual separar las terapias en diferentes líneas que permitan hacer un escalonamiento gradual según las necesidades del paciente y el perfil de seguridad de cada fármaco. Teniendo en cuenta este enfoque terapéutico local (infor mación no publicada) se hizo una modificación a lo propuesto por Hau ser et al.20 para llevar a cabo el análisis de la información. Se considera ron en primera línea las terapias inyectables y la teriflunomida según su menor efectividad y mayor seguridad, así como la existencia de estudios para síndrome clínico aislado. En segunda línea se contemplaron dimetil fumarato y fingolimod por su mayor potencia respecto a los inyectables, independientemente de la mejor seguridad teórica del dimetil fumarato. En tercera línea se ubicaron los anticuerpos monoclonales por su mayor efectividad, mayor riesgo de efectos adversos y costos en el país. Inde pendientemente de la comparación que se pueda plantear derivada de la clasificación de las terapias, la heterogeneidad de los modelos de los estudios siempre limitará de forma importante comparar los resultados de los RCEI.

Existen tres revisiones sistemáticas previas que evaluaron desenlaces farmacoeconómicos en el tratamiento de la esclerosis múltiple49 50-51. En la revisión de Clegg et al. se evalúo la efectividad de las terapias utilizadas en todas las variantes, incluyendo medicamentos no modificadores de la enfermedad como metotrexato, ciclofosfamida y azatioprina49. Sólo en contraron estudios farmacoeconómicos de costo-efectividad y costo-utilidad para interferón beta-1a, interferón beta-1b y acetato de glatiramero, con una significativa variabilidad y con desenlaces altamente heterogéneos que son difíciles de interpretar fuera de su contexto. En cuanto a las revisio nes de Yamamoto et al.50 e lannazzo et al.51, los hallazgos son similares a los del presente trabajo; sin embargo, incluyeron estudios con perspectiva de sociedad, lo cual aumentó más la heterogeneidad de los resultados y limitó generar conclusiones13. Adicionalmente, en el último estudio51 el mé todo de conversión de los precios no es el más recomendado. Si bien en la presente revisión se documentaron dificultades con la heterogeneidad de la información, se identificó un rango completo de alternativas terapéuticas, así como más estudios con comparadores activos. Por ende, el presente trabajo intenta analizar todas las terapias modificadoras de la enfermedad autorizadas por los dos grandes entes reguladores en el mundo (EMA y FDA).

Desde el punto de vista del paciente, lo que más interesa es el poten cial de cada fármaco para disminuir la discapacidad, mejorar la calidad de vida y prolongar los años de vida productivos. En consecuencia con lo anterior, en una evaluación farmacoeconómica se deberían incluir los desenlaces que son de importancia para el paciente y a largo plazo para el pagador. Desafortunadamente, la medición de estos costos indirectos no es fácil ante la escasez de datos y la imprecisión de los valores y uti lidades. Esto condujo a la decisión de limitar la perspectiva del presente trabajo para obtener resultados comparables entre estudios. La perspectiva de pagador es más angosta, teniendo desenlaces que son de mayor inte rés al sistema de salud, por ende se reduce el impacto social que con las conclusiones se pretende generar. Una de las limitaciones más importantes del presente estudio es la dificultad de no poder determinar el impacto social y económico real de las terapias, ya que son muchas las variables a medir y ninguno de los estudios logra tal alcance. Lo anterior es especial mente cierto para Latinoamérica, ya que no se obtuvo ninguna evaluación de costo-efectividad diseñada para esta población. Extrapolar y adaptar la información obtenida con modelos y monedas de otros países se hace dificil y tal vez resulta inapropiado, por lo cual, independientemente de los resultados que se pudieran obtener, generar una política en salud para un país determinado sin datos locales no es factible. Otra limitación es el sesgo de selección, al excluir estudios en otro idioma diferente al español e inglés, sólo fue un manuscrito en idioma ruso (repetido tres veces) el que no entró dentro del análisis y este por su modelo (expuesto en el resumen) probablemente no afectaría a los resultados. La restricción de la búsqueda entre los años 2010 y 2017 podría suponer otra limitante para el presente trabajo, pero teniendo en cuenta que hay mucha fluctuación en el valor de la moneda a lo largo de los años y que el ajuste de la inflación no siempre es preciso, incluir estudios más antiguos impactaría sobre un modelo de costo-efectividad.

Se requieren estudios planteados con modelos lo más homogéneos po sible (respecto a la perspectiva, moneda, horizonte, tasa de descuento, po blación objeto, ciclos del modelo, intervenciones a evaluar, desenlaces a medir, libres de sesgo de patrocinador) y que tengan en cuenta los factores que realmente impactan en la vida de los pacientes, como la discapacidad y los años de vida laboralmente productivos.

El presente estudio demuestra que, dada la gran variabilidad metodo lógica de los estudios de costo-efectividad y a pesar del intento de homo geneizarlos con la perspectiva de pagador, no es posible determinar qué terapia modificadora de la enfermedad en esclerosis múltiple recurrente-remitente es más costo-efectiva frente a las otras. Se evidenció que algunos estudios tienen resultados contradictorios entre sí. Dado que no hay sufi ciente evidencia para responder la pregunta de investigación, se requieren más estudios, con mayor uniformidad en la metodología para en el futuro intentar obtener una recomendación de prescripción razonable y efectiva para el paciente y para el gasto del sistema de salud.

REFERENCIAS

1. Friese MA, Schattling B, Fugger L. Mechanisms of neurodegeneration and axonal dysfunction in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2014;10:225-38. [ Links ]

2. Richards RG, Sampson FC, Beard SM, Tappenden P. A review of the natural history and epidemiology of multiple sclerosis: implications for resource allocation and health economic models. Health Technol Assess. 2002;6(10):1-73. [ Links ]

3. Toro J, Sarmiento OL, Díaz Del Castillo A, Satizábal CL, Ramírez JD, Montenegro AC, et al. Prevalence of multiple sclerosis in Bogotá, Colombia. Neuroepidemiology. 2007;28:33-8. [ Links ]

4. Rosati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurol Sci. 2001;22(2):117-39. [ Links ]

5. Jiménez-Pérez CE, Zarco-Montero LA, Castañeda-Cardona C, Otálora Esteban M, Martínez A, Rosselli D. Estado actual de la esclerosis múltiple en Colombia. Acta Neurol Colomb. 2015;31(4):385-90. [ Links ]

6. National Institute for Health and Care Excellence. Multiple sclerosis in adults: management. NICE Clin Guidel CG186 2014;(October 8):1-28. [ Links ]

7. Scolding N, Barnes D, Cader S, Chataway J, Chaudhuri A, Coles A, et al. Association of British Neurologists: revised (2015) guidelines for prescribing diseasemodifying treatments in multiple sclerosis. Pract Neurol. 2015;0:1-7. [ Links ]

8. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, Rabinstein A, Cree BAC, Gronseth GS, et al. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Neurology. 2018;90(17):777-88. [ Links ]

9. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2018;25(2):215-37. [ Links ]

10. Romero M, Arango C, Alvis N, Suárez JC, Duque A. Costos de la esclerosis múltiple en Colombia. Value Heal. 2011;14(Suppl 5):S48-50. [ Links ]

11. Stys PK, Zamponi GW, van Minnen J, Geurts JJG. Will the real multiple sclerosis please stand up? Nat Rev Neurosci. 2012;13(7):507-14. [ Links ]

12. Zarate V. Evaluaciones económicas en salud: Conceptos básicos y clasificación. Rev Med Chil. 2010;138(Supl 2):93-7. [ Links ]

13. Moreno Viscaya M, Mejía Mejía A, Castro Jaramillo HE. Manual para la elaboración de evaluaciones económicas en salud. Bogotá: Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud; 2014. [ Links ]

14. Drummond M, Sculpher M, Torrance G. Methods for the economic evaluation of health care programme. 3ª ed. Oxford: Oxford University Press; 2005. [ Links ]

15. Cross AH, Stark JL, Lauber J, Ramsbottom MJ, Lyons JA. Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2006;180(1-2):63-70. [ Links ]

16. Bar-Or A, Calabresi PAJ, Arnlod D, Markowitz C, Shafer S, Kasper LH, et al. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis: A 72-week, open-label, phase I trial. Ann Neurol. 2008;63(3):395-400. [ Links ]

17. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing- remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358(7):676-88. [ Links ]

18. Salzer J, Svenningsson R, Alping P, Novakova L, Björck A, Fink K, et al. Rituximab in multiple sclerosis. Neurology. 2016;87(20):2074-81. [ Links ]

19. Alping P, Frisell T, Novakova L, Islam-Jakobsson P, Salzer J, Björck A, et al. Rituximab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients. Ann Neurol. 2016;79(6):950-8. [ Links ]

20. Hauser SL, Chan JR, Oksenberg JR. Multiple sclerosis: Prospects and promise. Ann Neurol. 2013;74(3):317-27. [ Links ]

21. Gomersall JS, Jadotte YT, Xue Y, Lockwood S, Riddle D, Preda A. Conducting systematic reviews of economic evaluations. Int J Evid Based Healthc. 2015;13(3):170-8. [ Links ]

22. Van Mastrigt GAPG, Hiligsmann M, Arts JJC, Broos PH, Kleijnen J, Evers SMAA, et al. How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2016;16(6):689-704. [ Links ]

23. Chiou C, Hay JW, Wallace JF, Bloom BS, Neumann PJ, Sullivan SD, et al. Development and validation of a grading system for the quality of cost-effectiveness studies. Med Care. 2003;41(1):32-44. [ Links ]

24. Husereau D, Drummond M, Petrou S, Carswell C, Moher D, Greenberg D, et al. Consolidated health economic evaluation reporting standards (CHEERS) statement. BMC Med. 2013;11:80-5. [ Links ]

25. Evers S, Hiligsmann M, Adarkwah CC. Risk of bias in trial-based economic evaluations: Identification of sources and bias-reducing strategies. Psychol Health. 2015;30(1):52-71. [ Links ]

26. Imani A, Golestani M. Cost-utility analysis of disease-modifying drugs in relapsingremitting multiple sclerosis in Iran. Iran J Neurol. 2012;11(3):87-90. [ Links ]

27. Noyes K, Bajorska A, Chappel A, Schwid SR, Mehta LR, Weinstock-Guttman B, et al. Cost-effectiveness of disease-modifying therapy for multiple sclerosis: A population-based study. Neurology. 2011;77(4):355-63. [ Links ]

28. Soini E, Joutseno J, Sumelahti ML. Cost-utility of first-line disease-modifying treatments for relapsing-remitting multiple sclerosis. Clin Ther. 2017;39(3):537-557.e10. [ Links ]

29. Su W, Kansal A, Vicente C, Deniz B, Sarda S. The cost-effectiveness of delayedrelease dimethyl fumarate for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in Canada. J Med Econ. 2016;6998:1-10. [ Links ]

30. Montgomery SM, Maruszczak MJ, Slater D, Kusel J, Nicholas R, Adlard N. A discrete event simulation to model the cost-utility of fingolimod and natalizumab in rapidly evolving severe relapsing-remitting multiple sclerosis in the UK. J Med Econ. 2017;20(5):474-82. [ Links ]

31. Montgomery SM, Kusel J, Nicholas R, Adlard N. Costs and effectiveness of fingolimod versus alemtuzumab in the treatment of highly active relapsing-remitting multiple sclerosis in the UK: re-treatment, discount, and disutility. J Med Econ. 2017;20(9):962-73. [ Links ]

32. Maruszczak MJ, Montgomery SM, Griffiths MJS, Bergvall N, Adlard N. Cost-utility of fingolimod compared with dimethyl fumarate in highly active relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) in England. J Med Econ. 2015;18(11):874-85. [ Links ]

33. Mauskopf J, Fay M, Iyer R, Sarda S, Livingston T. Cost-effectiveness of delayedrelease dimethyl fumarate for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis in the United States. J Med Econ. 2016;19(4):432-42. [ Links ]

34. Bin Sawad A, Seoane-Vasquez E, Rodríguez-Monguio R, Turkistani F. Cost-effectiveness of different strategies for treatment relapsing-remitting multiple sclerosis. J Comp Eff Res. 2017;6(2):97-108. [ Links ]

35. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, Ioannidis JPA, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ. 2009;339:b2700. [ Links ]

36. Sánchez-de la Rosa R, Sabater E, Casado MA, Arroyo R. Cost-effectiveness analysis of disease modifiying drugs (interferons and glatiramer acetate) as first line treatments in remitting-relapsing multiple sclerosis patients. J Med Econ. 2012;15(3):424-33. [ Links ]

37. Nikfar S, Kebriaeezadeh A, Dinarvand R, Abdollahi M, Sahraian MA, Henry D, et al. Cost-effectiveness of different interferon beta products for relapsing-remitting and secondary progressive multiple sclerosis: Decision analysis based on long-term clinical data and switchable treatments. Daru. 2013;21(1):50. [ Links ]

38. Dembek C, White LA, Quach J, Szkurhan A, Rashid N, Blasco MR. Cost-effectiveness of injectable disease- modifying therapies for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis in Spain. Eur J Heal Econ. 2014;15(4):353-62. [ Links ]

39. Pan F, Goh JW, Cutter G, Su W, Pleimes D, Wang C. Long-term cost-effectiveness model of interferon beta-1b in the early treatment of multiple sclerosis in the United States. Clin Ther. 2012;34(9):1966-76. [ Links ]

40. Zhang X, Hay JW, Niu X. Cost effectiveness of fingolimod, teriflunomide, dimethyl fumarate and intramuscular interferon-β1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. CNS Drugs. 2015;29(1):71-81. [ Links ]

41. Lee S, Baxter DC, Limone B, Roberts MS, Coleman CI. Cost-effectiveness of fingolimod versus interferon beta-1a for relapsing remitting multiple sclerosis in the United States. J Med Econ. 2012;15(6):1088-96. [ Links ]

42. Chevalier J, Chamoux C, Hammès F, Chicoye A. Cost-effectiveness of treatments for relapsing remitting multiple sclerosis: A French societal perspective. PLoS One. 2016;11(3):e0150703. [ Links ]

43. Darbà J, Kaskens L, Sánchez-de la Rosa R. Cost-effectiveness of glatiramer acetate and interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis, based on the CombiRx study. J Med Econ. 2014;17(3):215-22. [ Links ]

44. O'Day K, Meyer K, Stafkey-Mailey D, Watson C. Cost-effectiveness of natalizumab vs. fingolimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: analyses in Sweden. J Med Econ. 2015;18(4):295-302. [ Links ]

45. Nuijten M, Mittendorf T. A health-economic evaluation of disease-modifying drugs for the treatment of relapsing- remitting multiple sclerosis from the German societal perspective. Clin Ther. 2010;32(4):717-28. [ Links ]

46. Palace J, Duddy M, Bregenzer T, Lawton M, Zhu F, Boggild M, et al. Effectiveness and cost-effectiveness of interferon beta and glatiramer acetate in the UK Multiple Sclerosis Risk Sharing Scheme at 6 years: A clinical cohort study with natural history comparator. Lancet Neurol. 2015;14(5):497-505. [ Links ]

47. Agashivala NV, Dastani HB, Carlton R, Sarnes E. Cost-effectiveness of fingolimod in treating patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Am J Pharm Benefits. 2011;3(6):320-8. [ Links ]

48. Bozkaya D, Livingston T, Migliaccio-Walle K, Odom T. The cost-effectiveness of disease-modifying therapies for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. J Med Econ. 2017;20(3):297-302. [ Links ]

49. Clegg A, Bryant J. Immunomodulatory drugs for multiple sclerosis: a systematic review of clinical and cost effectiveness. Expert Opin Pharmacother. 2001;2(4):623-39. [ Links ]

50. Yamamoto D, Campbell JD. Cost-effectiveness of multiple sclerosis diseasemodifying therapies: A systematic review of the literature. Autoimmune Dis. 2012;2012:1-13. [ Links ]

51. Iannazzo S, Iliza AC, Perrault L. Disease-Modifying Therapies for Multiple Sclerosis: A Systematic Literature Review of Cost-Effectiveness Studies. Pharmacoeconomics. 2018;36(2):189-204. [ Links ]

Financiación: Sin financiación.

Aportación a la literatura científica:

El estudio realizado describe los análisis de costo-efectividad más recientes desde la perspectiva del pagador e intenta exponer los resul tados de la mejor manera posible (usando la misma moneda, la misma perspectiva y los mismos desenlaces).

Se demuestra que por la variabilidad metodológica existente en tre los estudios, no es posible determinar qué fármaco es más costo-efectivo.

Se requiere uniformidad en la metodología para obtener una reco mendación que apoye la toma de decisiones desde el punto de vista de la costo-efectividad.

Cómo citar este trabajo: Navarro CE, Ordóñez-Callamand E, Alzate JP. Terapias modificadoras de la enfermedad en esclerosis múltiple: revisión sistemática de costo-efectividad. Farm Hosp. 2020;44(2):68-76.

Recibido: 07 de Diciembre de 2019; Aprobado: 28 de Diciembre de 2019

Conflicto de intereses

Sin conflicto de intereses.

Creative Commons License This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License