Introducción

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI), antiantígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) y, en especial, antirreceptor de muerte celular programada-1 (PD-1) o su ligando (PD-L1), se han incorporado al tratamiento de múltiples tumores en los últimos años, prolongando de forma significativa la supervivencia de algunos pacientes^1-3. Por otra parte, son tratamientos asociados a un perfil de toxicidad nada despreciable^4,5.

El impacto asistencial y económico que supone esta estrategia de tratamiento pone el foco de la investigación y de la evaluación de la eficiencia en estos medicamentos. El principal problema es la ausencia casi total de biomarcadores predictivos de respuesta que permitan la correcta selección de los pacientes que se van a beneficiar, reduciendo la exposición a la toxicidad en aquellos pacientes con baja probabilidad de beneficio y reduciendo los costes para el Sistema Nacional de Salud.

Actualmente disponemos de muchos datos referentes a factores que condicionan la respuesta a la inmunoterapia. Estos factores van a depender del paciente, del tumor, del ambiente y de otros factores, como diversos tratamientos previos o concomitantes que esté recibiendo el paciente.

El objetivo principal de los estudios en este campo es conseguir, con estos factores, biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento inmunoterápico, que nos permitan la selección de aquellos pacientes con mayor probabilidad de beneficio clínico para maximizar la relación beneficio/ riesgo de su uso y reducir costes innecesarios.

El desarrollo de biomarcadores para la inmunoterapia es un desafío mucho mayor que el desarrollo de biomarcadores para los tratamientos dirigidos a dianas. En este último caso, la búsqueda de biomarcadores se centra en las características específicas de las células tumorales y de las mutaciones driver que ocurren en ellas. En el caso de la inmunoterapia, además de las alteraciones de las células tumorales, están implicados otros factores, tan relevantes o más, como las características del microambiente tumoral y la respuesta inmunitaria del huésped⁶. Nos encontramos con un escenario dinámico, inducible, más heterogéneo y con marcadores con rangos de expresión continuos, con la dificultad adicional de tener que establecer puntos de corte.

En este contexto, el objetivo del presente trabajo es identificar, mediante revisión bibliográfica, los factores dependientes del tumor que condicionan la respuesta a los ICI, incidiendo especialmente en aquellos que se postulan como posibles biomarcadores predictivos.

Métodos

Se realizó una revisión bibliográfica estructurada, mediante búsqueda de artículos recogidos en la base de datos PubMed, con la finalidad de identificar los factores tumorales que condicionan la respuesta a los ICI. La estrategia de búsqueda incluyó los términos: biomarkers, PD-1, PD-L1, CTLA-4, checkpoint inhibitors, en el título o el abstract. Se han seleccionado ensayos clínicos, ensayos clínicos aleatorizados, revisiones, revisiones sistemáticas y metaanálisis; en humanos; idiomas inglés o español y fechas entre enero de 2015 y junio de 2019. A esta búsqueda inicial se añadieron referencias en los artículos seleccionados, consideradas como relevantes para la revisión.

La selección de los estudios se realizó de manera independiente por dos autores; si el artículo pasaba un filtro inicial en función de la revisión del título y del abstract, el texto completo se revisaba para verificar si respondía al objetivo del estudio. En caso de información redundante, se seleccionaron los artículos en base a su mayor actualización, claridad y amplitud. La extracción de datos de los estudios también se realizó de manera independiente por los dos autores.

Resultados

De un total de 298 artículos (31 ensayos clínicos y 267 revisiones), fueron seleccionadas 50 referencias que cumplían el propósito del estudio (Tabla 1, Tabla 2).

Tabla 1.  Resumen de los estudios incluidos en la revision 

Tabla 1 (cont.).  Resumen de los estudios incluidos en la revision 

ARNm: acido ribonucleico mensajero; CPNM: cancer de pulmon no microcitico; CTLA-4: antiantigeno 4 del linfocito T citotoxico; IFN-γ: interferon γ; MMR: apareamientos erroneos; PD-1: antirreceptor de muerte celular programada-1; PD-L1: su ligando del antirreceptor de muerte celular programada-1

Los factores tumorales que se han relacionado con la eficacia o efectividad de los ICI se agrupan principalmente en aquellos que definen las características inmunitarias del microambiente tumoral, la presencia de determinadas poblaciones linfocitarias infiltrando el tumor, la expresión de PD-L1 por las células tumorales o los linfocitos presentes en el tejido tumoral, la carga de mutaciones del tumor o la presencia de déficits en las enzimas de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) o inestabilidad de microsatélites. Por último, se están desarrollando firmas génicas que permitan identificar los tumores con estas características que los hagan más susceptibles al tratamiento con ICI.

Perfiles inmunitarios en relación con el microambiente tumoral: inmunofenotipos

Se han descrito tres perfiles inmunitarios en relación con el microambiente tumoral^6,7, que se correlacionan con la respuesta frente a la terapia con anti-PD-1/L1: El fenotipo inflamado, que presenta infiltración por linfocitos CD8+, y otras células inmunitarias (en el parénquima tumoral), junto con la presencia de citoquinas proinflamatorias; el fenotipo inmunodesértico, sin presencia de infiltrado inmunitario, que puede ser consecuencia de mecanismos de tolerancia, ignorancia inmunitaria, o falta de imprimación o activación de células T; y el fenotipo inmunoexcluido, en el cual los linfocitos T CD8+ se acumulan alrededor del tumor, pero no lo infiltran. Puede deberse a la presencia de barreras o factores vasculares, presencia de citoquinas específicas o factores inhibitorios en el estroma.

Difícilmente un tumor con un microambiente tumoral de fenotipo desértico o inmunoexcluido va a responder a la inmunoterapia con ICI. El fenotipo inflamado confiere mayor probabilidad de respuesta, pero su presencia tampoco garantiza esa respuesta. La infiltración con células T efectoras CD8+ es necesaria, pero estas células, a su vez, pueden presentar un estado disfuncional, con un fenotipo exhausto o hiperexhausto. Pueden existir en el infiltrado otras células inmunitarias supresoras, como linfocitos T reguladores (Treg), células supresoras de origen mieloide, células B supresoras o fibroblastos asociados al cáncer. Además, las células tumorales, en estos tumores inflamados, pueden expresar factores inhibitorios, reducir la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (necesarias para la presentación antigénica) u otras vías que reducen la sensibilidad a la inmunidad antitumoral⁶.

Cabe señalar que el uso de tratamiento previo o concomitante de otro tipo de terapias (radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, etc.) puede inducir la inflamación del microambiente tumoral, aumentando así la sensibilidad a los ICI. Esta es la base de múltiples estudios de combinación en curso^8-10.

En abril de 2018, Thorsson et al.¹¹ publicaron los resultados de un análisis complejo inmunogenómico realizado sobre más de 10.000 tumores de 33 tipos de cáncer, utilizando datos del proyecto “The Cancer Genome Atlas”. Los autores identificaron seis subtipos en base al microambiente tumoral: cicatrización de heridas, interferón  (IFN-γ) dominante, inflamatorio, deplecionado de linfocitos, poco activo inmunológicamente, y factor de crecimiento transformante  (TGF-) dominante. Los autores indicaron que estos subtipos inmunitarios tienen un potencial pronóstico y terapéutico, proponiendo su uso para futuros estudios.

Linfocitos infiltrantes del tumor

La infiltración tumoral por distintas células inmunitarias ha demostrado un valor pronóstico en distintos tipos tumorales, por ejemplo, en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resecado¹² o en CPNM metastásico¹³. Usó et al.¹² describen relación entre la infiltración por células CD4+ y CD8+, en distintos compartimentos tumorales, y mayor supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en pacientes con CPNM resecado. La infiltración por células FOXP3+ en el compartimento stromal se asoció con peor pronóstico.

En el metaanálisis de Geng et al.¹³, publicado en 2015, se refleja que la infiltración profunda de los tumores con células T CD8+ y CD4+ se correlaciona frecuentemente con mejor SG en pacientes con cáncer de pulmón metastásico. Por el contrario, una alta densidad de linfocitos Treg (FOXP3+) puede reconocerse como un factor pronóstico negativo.

Otros autores han observado correlación entre la presencia de linfocitos T CD8+ infiltrando el tumor y la respuesta a las terapias con ICI en otros tipos tumorales. Así, por ejemplo, Tumeh et al.¹⁴, en un trabajo publicado en Nature en 2014, describen que la infiltración por células T CD8+, sobre todo en el margen invasivo del tumor, predice la respuesta al tratamiento con anti-PD-1 en pacientes con melanoma metastásico.

Daud et al.¹⁵, en 2016, van un paso más allá y analizan, mediante citometría de flujo multiparámetro, las poblaciones de linfocitos T CD8+ infiltrantes del tumor, en pacientes con melanoma metastásico en tratamiento con nivolumab o pembrolizumab. Los pacientes con más de un 20% de células con alta expresión de CTLA-4 y PD-1 mostraron respuestas más favorables al tratamiento, respecto a aquellos pacientes con poblaciones del 20% o inferiores. Los autores indican que sus datos sugieren que la abundancia relativa de linfocitos infiltrantes del tumor CD8+, parcialmente exhaustos, predice la respuesta al tratamiento con anti-PD-1. Sin embargo, la técnica utilizada es de difícil implementación en práctica clínica.

Expresión de PD-L1

El papel de PD-L1 en la respuesta inmunitaria a los tumores se resume de forma sencilla: los neoantígenos expresados en la superficie de las células cancerosas son reconocidos como extraños, induciendo una respuesta antitumoral mediada por los linfocitos infiltrantes del tumor; como parte de esta respuesta, se produce IFN-γ, el cual, a su vez, induce la expresión de PD-L1; la unión de PD-L1 a su receptor, PD-1, inhibe las funciones efectoras de los linfocitos¹⁶.

La expresión de PD-L1 ha sido el primer biomarcador predictivo de respuesta incorporado en la práctica clínica para dirigir el uso de fármacos anti-PD-1/PD-L1 en algunos escenarios clínicos. No obstante, es un biomarcador imperfecto: una mayor expresión se correlaciona generalmente con una mayor probabilidad de respuesta/beneficio clínico¹⁷; sin embargo, ni su expresión elevada garantiza la respuesta, ni la falta de expresión garantiza la ausencia de beneficio y, por tanto, no puede usarse para excluir pacientes del tratamiento con estos fármacos, salvo contadas excepciones, asociadas principalmente al diseño de los ensayos clínicos. El valor predictivo puede depender también de la histología tumoral¹⁷.

En el CPNM se ha estudiado ampliamente el valor predictivo de la expresión de PD-L1, observándose asociación con la SG en los pacientes tratados con distintos inhibidores de PD-1/PD-L1 en monoterapia¹⁸.

El desarrollo clínico y la aprobación de los distintos compuestos se ha realizado en base a distintos test diagnósticos para la cuantificación de la expresión de PDL1¹⁹. Las diferencias críticas entre estos test derivan del uso de distintos anticuerpos, el estudio del marcador en diferentes tipos celulares y compartimentos tisulares, así como el umbral de positividad de tinción definido en cada estudio. El uso de distintos test puede originar distinta clasificación de los pacientes, incluyendo poblaciones distintas en los diversos ensayos clínicos y, por tanto, no permite la comparación indirecta de los resultados de los distintos estudios. Este escenario complica la selección de pacientes en la práctica asistencial.

La comparación entre los distintos test de determinación ha sido abordada por varios autores^20,21. En la revisión publicada en 2017 por Büttner et al.²², valorando este aspecto en CPNM, se pone de manifiesto una alta concordancia interensayo y reproducibilidad entre observadores para tres de las plataformas disponibles (siempre que hablemos de medida en células tumorales) (28-8 PharmDx, 22C3 PharmDx y SP263 Assay). La variabilidad en células inmunitarias es mayor intra e interensayo. Los autores sugieren que estas tres técnicas serían intercambiables para uso clínico en CPNM. La técnica SP142 Assay se asoció con la detección de menor expresión de PD-L1, incluso en membrana de células tumorales.

A pesar de todas las deficiencias, hay escenarios en los que la determinación de PD-L1 sí condiciona la selección de pacientes, por ejemplo en el caso de pembrolizumab en primera línea de CPNM con PD-L1 mayor del 50%²³ y en segunda línea mayor del 1%²⁴, porque fue el criterio de inclusión en los ensayos clínicos que le dieron las indicaciones. En el carcinoma urotelial, en pacientes no candidatos a platino (inicialmente aprobado sin selección por PD-L1), porque datos preliminares de estudios fase III en curso demostraron menor supervivencia en pacientes con baja expresión del biomarcador, en tratamiento con pembrolizumab (Keynote-361)²⁵ o atezolizumab (IMvigor130)²⁶, en comparación con quimioterapia. Este hallazgo llevó a la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency a restringir la utilización de estos fármacos en monoterapia a pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado/metastásico, no candidatos a cisplatino y cuyos tumores expresen PD-L1 ≥ 10% con una puntuación positiva combinada en el caso de pembrolizumab y ≥ 5% para atezolizumab.

Se están buscando activamente otros enfoques alternativos o complementarios a la determinación inmunohistoquímica de PD-L1.

Por ejemplo, Silva et al.²⁷ proponen diferenciar entre patrones de tinción del PD-L1 reactivo versus constitutivo para, de este modo, mejorar la precisión del biomarcador. Por otra parte, Inoue et al.²⁸, en un estudio realizado en 654 pacientes con CPNM resecado, sugieren el uso adicional o alternativo de la determinación del número de copias de PD-L1 para mejorar el valor predictivo.

En el estudio de Paré et al.²⁹ se relaciona la expresión de PD-1, mediante determinación de ácido ribonucleico (ARN) mensajero (plataforma nCounter), con la respuesta global y la SLP en distintos tipos tumorales. Es un estudio retrospectivo en el que se analizan muestras parafinadas de tumores tratados con nivolumab o pembrolizumab. Estos autores no encuentran correlación entre la determinación inmunohistoquímica de PD-L1 y la expresión génica de PD-1. Según los autores, la expresión de PD-1 se asocia con la sensibilidad a los fármacos anti-PD-1 de forma más fuerte que cualquier otro marcador inmunitario evaluado. Esta expresión estaría asociada a la presencia de linfocitos CD8+ activados. No obstante, se trata de un estudio limitado a un grupo heterogéneo de pacientes con diversos tumores y se precisarían estudios prospectivos, aleatorizados, para establecer la utilidad clínica y el umbral de positividad óptimo.

Carga mutacional del tumor

El estudio de Snyder et al.³⁰, publicado en 2014, es uno de los primeros ensayos que aporta datos de carga mutacional (TMB: tumor mutation burden), mediante análisis del exoma completo, en pacientes con melanoma metastásico en tratamiento con ipilimumab.

Por una parte, se observó una diferencia significativa en la carga mutacional entre pacientes con beneficio clínico prolongado (superior a seis meses) y aquellos con un beneficio clínico mínimo o nulo. Cabe señalar que no se observó que ningún gen estuviera mutado de forma universal en los pacientes con un beneficio sostenido.

Por otra parte, dividiendo a la población de pacientes entre aquellos que tenían un número alto de mutaciones en el exoma (estableciendo como punto de corte más de 100 mutaciones) y los que tenían un número menor, se observa una diferencia marcada en las curvas de supervivencia, con diferencias estadísticamente significativas en las medianas de SG entre estos dos grupos de pacientes. Estos resultados animaron a proponer la carga mutacional del tumor como un biomarcador predictivo para seleccionar pacientes candidatos a recibir inmunoterapia.

El mecanismo subyacente que se ha propuesto relaciona una elevada carga de mutaciones con un aumento en el número de neoantígenos tumorales, que aumentarían su inmunogenicidad, al ser reconocidos como extraños por las células T, originando la respuesta inmunitaria antitumoral.

En 2017 se publicaron los resultados del estudio CheckMate 026³¹, que resultó negativo para nivolumab frente a quimioterapia en primera línea de CPNM (escamoso y no escamoso), tanto en pacientes con expresión de PD-L1 mayor del 5% (objetivo principal), como en el global mayor del 1% (objetivo secundario). Sin embargo, los autores realizan un análisis de subgrupos exploratorio y no preespecificado, en el que comparan los resultados de SLP en función del TMB; realizan análisis de exoma completo, definiendo carga mutacional elevada como más de 243 mutaciones. En los pacientes con TMB elevado, la SLP favorece al grupo de nivolumab, mientras que en pacientes con TMB bajo o moderado, la SLP fue mayor con quimioterapia.

Sobre esta base, el estudio CheckMate 227 es el primer estudio fase III en utilizar el biomarcador TMB en la selección de pacientes, mostrando su utilidad de forma prospective³². Se trata de un estudio en primera línea en CPNM, que compara tres ramas: ipilimumab asociado a nivolumab, quimioterapia o nivolumab en monoterapia.

Los resultados muestran que la SLP en pacientes con un alto TMB es mayor, con diferencia estadísticamente significativa, con la combinación nivolumab-ipilimumab que con quimioterapia y que este efecto es independiente de la histología (escamoso versus no escamoso) o de la expresión de PD-L1 (≥ 1% versus < 1%).

En este estudio, la carga de mutaciones se determinó mediante un panel de genes, con la plataforma FoundationOne CDx. El punto de corte para considerar un TMB elevado se estableció en 10 o más mutaciones por megabase, en base a los resultados del ensayo fase II CheckMate 568^33,34. Este fase II, de nivolumab más ipilimumab en pacientes con CPNM, identificó ese umbral de TMB como un punto de corte efectivo para seleccionar pacientes con mayor probabilidad de respuesta, independientemente del nivel de expresión de PD-L1 tumoral.

Se ha descrito relación entre el TMB y la eficacia en otros escenarios clínicos como el carcinoma urotelial, en tratamiento con atezolizumab^35,36, o múltiples tumores en tratamiento con pembrolizumab³⁷.

La utilización del TMB como biomarcador predictivo presenta la ventaja de ser cuantitativo y más reproducible que la determinación inmunohistoquímica de la expresión de PD-L1. Sin embargo, también presenta inconvenientes: en los diferentes ensayos clínicos que se están llevando a cabo con análisis de TMB, no existe homogeneidad en la metodología o en la terminología empleada, ni tampoco hay consenso en el criterio de positividad para determinar qué pacientes poseen una TMB alta, moderada o baja^38,39; incluso, el punto de corte puede ser distinto para distintos tipos tumorales⁴⁰.

Además, el análisis molecular de las muestras del ensayo clínico Check-Mate 227 ha puesto de manifiesto que solo el 58% de las muestras parafinadas fueron aptas para el estudio de la carga mutacional, lo que despierta dudas en cuanto a las posibilidades de implantación de estos abordajes en la práctica clínica.

Alteración de los genes de la reparación/ inestabilidad de microsatélites

Los tumores con deficiencias en el sistema de reparación de los “mal apareamientos” o apareamientos erróneos durante la replicación del ADN (MMRd: mismatch repair deficient), presentan una cantidad excepcionalmente alta de mutaciones somáticas en su genoma. Los datos aportados por los estudios de Le et al.⁴¹ (fase II) soportan la hipótesis de que la elevada carga de neoantígenos procedentes de las mutaciones en los cánceres con deficiencias en MMR los hace sensibles al bloqueo con ICI, independientemente del tejido de origen del tumor.

Estos autores evalúan la eficacia del bloqueo de PD-1, con pembrolizumab, en pacientes con 12 tipos tumorales diferentes que presentaban deficiencia en MMR, obteniendo una tasa de respuestas objetivas del 53%, con un 21% de respuestas completas. La SLP estimada a 12 y 24 meses fue de 64% y 53%, respectivamente, con estimaciones de SG a los mismos tiempos de 76% y 64%. Estos datos son superiores a lo esperable en base al estado avanzado de la enfermedad en la cohorte de pacientes incluidos. No se observaron diferencias significativas en estos parámetros entre pacientes con cáncer colorrectal y el resto de pacientes o entre pacientes con y sin síndrome de Lynch.

Los autores realizan, además, una estimación del porcentaje de tumores con MMRd, sobre una muestra de 12.000 tumores de 32 tipos histológicos distintos. Observan MMRd en más del 2% de los adenocarcinomas de endometrio, estómago, intestino delgado, colon y recto, cérvix, próstata, tracto biliar e hígado, así como tumores neuroendocrinos, cánceres de ovario no epiteliales y sarcomas uterinos. Dados los resultados espectaculares con la terapia anti-PD-1 en su estudio, los autores proponen la realización de estudios de deficiencia de MMR en todos los pacientes refractarios al tratamiento habitual, para identificar aquellos que podrían beneficiarse del bloqueo con anti-PD-1, al margen del tipo tumoral.

Los microsatélites son secuencias repetitivas de nucleótidos que existen en el ADN en condiciones normales. Estas secuencias repetitivas son muy propensas a presentar mutaciones, que habitualmente son reparadas por los genes reparadores de errores. Cuando estos genes se hallan inactivados, se produce el fenómeno conocido como inestabilidad de microsatélites (IMS). La identificación de IMS mediante test moleculares representa una prueba directa de MMRd⁴².

La inestabilidad de microsatélites/deficiencias en MMR se ha descrito en muchos tumores sólidos, a veces en proporciones elevadas, como es el caso de endometrio (33%), gástrico y colorrectal (15%), u ovario y duodeno (10%)⁴². Bonneville et al. identificaron IMS en un 3,8% de más de

11.000 muestras de 27 tumores distintos (provenientes del programa del Atlas del Genoma Humano), describiendo este fenómeno incluso en tumores más infrecuentes, como carcinoma adrenocortical o mesothelioma⁴³. Por otra parte, Abida et al. determinan una prevalencia de IMS del 3,1% en

1.033 pacientes con cáncer de próstata, describiendo que, en algunos casos, el fenotipo molecular fue adquirido a lo largo de la evolución de la enfermedad. Once pacientes con IMS/MMRd fueron tratados con inhibidores PD-1/L1, observándose respuestas prometedoras⁴⁴.

Su uso como biomarcador predictivo se ha incorporado a la práctica clínica en algunos escenarios. La FDA aprobó nivolumab en cáncer colorrectal con IMS en el año 2017 y, lo que es más relevante, ha dado lugar a la primera aprobación de un fármaco, pembrolizumab, en base a un biomarcador, independientemente del tipo tumoral⁴⁵.

Se están realizando ensayos clínicos con ICI, solos o en combinación, que exploran el papel predictivo de la presencia de MMRd/IMS en diversos tumores sólidos⁴⁶.

En cáncer colorrectal con IMS se ha descrito recientemente, en un pequeño estudio retrospectivo, el valor predictivo adicional del TMB⁴⁷.

Firmas génicas o firmas de inflamación

Se están desarrollando distintas plataformas o firmas de expresión génica, de genes asociados con la activación del IFN-γ (mediador de la activación de células T), también conocidas como firmas de inflamación. Consisten en la determinación a nivel de transcriptómica de expresión de genes que pueden evaluar la activación de las células T.

Ayers et al.⁴⁸ analizan perfiles de expresión génica, usando ARN de muestras basales de tumores de pacientes, con distintas histologías, tratados con pembrolizumab. Identifican una firma de 18 genes, asociados con la producción de IFN-γ y la activación de linfocitos T, que se correlacionan con el beneficio clínico del tratamiento. El estudio piloto en muestras de pacientes con melanoma lo confirman en una cohorte mayor de pacientes con melanoma y en otras cohortes con tumores sólidos de distintos orígenes, como cabeza y cuello⁴⁹ y gástrico. Según los autores, sus datos confirman que un microambiente inflamado (caracterizado por señales activas de IFN-γ, moléculas efectoras citotóxicas, presentación antigénica y citoquinas activadoras de células T), es una característica común en la biología de los tumores que responden al tratamiento con ICI. Un conjunto reducido de genes puede identificar este perfil biológico y predecir la respuesta clínica en una amplia variedad de tumores.

Fehrenbacher et al.⁵⁰ publicaron en 2016 los resultados del estudio

POPLAR, fase II, que compara atezolizumab con docetaxel en pacientes con CPNM previamente tratados. Como parte de un análisis exploratorio de biomarcadores, se analizan los resultados en función de una firma de genes asociados con la activación de los linfocitos T, la actividad citolítica inmunitaria y la expresión de IFN-γ. Los autores describen que los pacientes con altos niveles de esta firma de activación responden mejor a la terapia con atezolizumab, presentando mayor SG. Sin embargo, en los pacientes que recibieron quimioterapia, el tener esta firma alta o baja no influyó en los resultados del tratamiento. Cabe señalar que la expresión alta de esta firma génica se asoció con la expresión de PD-L1 en las células inmunitarias infiltrantes del tumor, pero no con su expresión en las células tumorales.

Esta firma, que en principio se hacía valorando la expresión de unos18 genes, pudo restringirse a la valoración únicamente de tres genes (PD-L1, IFN-γ y CXCL9) y parece que también funciona bastante bien para discriminar a los pacientes que se van a beneficiar del tratamiento con atezolizumab.

Discusión

La irrupción en terapéutica de los ICI permite tratar numerosas patologías cancerosas de forma más precisa e individualizada, requiriéndose de forma urgente conocer los biomarcadores y factores condicionantes de la respuesta para seleccionar los pacientes candidatos al tratamiento. El estudio de revisión realizado presenta limitaciones derivadas de la dificultad de interpretación de los resultados de los distintos estudios, muchos de ellos retrospectivos, con datos preliminares, y de la variabilidad de escenarios clínicos estudiados. Las implicaciones para la práctica clínica aún son pobres, limitándose al uso de PD-L1 e IMS en algunos escenarios. La recogida y registro sistemáticos de aquellos factores accesibles, junto con los resultados en condiciones de práctica asistencial, podría contribuir a mejorar la selección de los pacientes.

En conclusión, la complejidad de las relaciones entre sistema inmunitario y tumor hace que los factores tumorales que influyen en la respuesta a los ICI sean muy variados, y aún poco conocidos en su conjunto, lo cual dificulta la obtención de biomarcadores predictivos sencillos y/o universales. Actualmente los únicos biomarcadores utilizados en práctica clínica, en algunos escenarios, son la expresión de PD-L1 y la IMS/MMRd, aunque su utilidad es limitada. La carga mutacional y las firmas génicas asociadas a IFN-γ se postulan como biomarcadores útiles, una vez sistematizadas las técnicas de determinación y establecidos los puntos de corte significativos.