Introducción

La daptomicina es un antibiótico lipopéptido cíclico, descubierto en 1986, a partir del Streptomyces roseosporus con actividad bactericida¹. Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la endocarditis infecciosa del lado derecho e infecciones de piel causadas por patógenos grampositivos, incluyendo el Staphylococcus aureus resistente a meticilina^2,3.

Habitualmente la tolerancia a la daptomicina es aceptable, siendo sus efectos adversos más frecuentes la elevación de la creatina-fosfocinasa (CPK), mialgias, rabdomiólisis y síntomas digestivos³. Sin embargo, la evidencia sobre neurotoxicidad asociada al uso de daptomicina es escasa.

En el presente artículo se describe el caso de un paciente varón que presentó mioclonías en reposo asociadas a la administración de daptomicina.

Descripción del caso

Varón de 80 años de edad, con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 insulinodependiente con múltiples daños de órganos blancos (cardiopatía isquémica, insuficiencia renal crónica y oftalmoplejía del tercer par derecho), fibrilación auricular, adenocarcinoma de próstata controlado con hormonoterapia y marcapasos definitivo tipo ventricular (VVI) por enfermedad del nodo sinusal. Sin alergias ni intolerancias conocidas a medicamentos. Su medicación habitual consistía en pantoprazol, rivaroxabán, cilostazol, ácido tióctico, amlodipino, melatonina, ezetimiba, fenofibrato, tamsulosina e insulina detemir.

Ingresó en nuestra institución por neumonía grave por coronavirus (COVID-19) con necesidad de manejo en la unidad de cuidados intensivos, sin requerimiento de asistencia respiratoria mecánica. Posteriormente, evolucionó con síndrome febril prolongado sin aislamientos de gérmenes en los estudios microbiológicos. Este cuadro fue interpretado como neumonía intrahospitalaria, por lo que se realizó tratamiento con vancomicina y meropenem durante 7 días. Por persistencia de los registros febriles, al finalizar el esquema antibiótico y habiendo descartado otras causas de hipertermia, el día 41 desde el ingreso se realizó un ecocardiograma transesofágico, que evidenció la presencia de vegetación de 3 mm de longitud en la válvula aórtica. Ante el diagnóstico de endocarditis infecciosa de válvula aórtica nativa sin aislamiento de germen, se inició tratamiento empírico con cefepima 2 g cada 8 horas y vancomicina 1 g cada 12 horas. Debido a la necesidad de tratamiento antibiótico endovenoso prolongado con cobertura empírica para Staphylococcus aureus resistente a meticilina en un paciente con nefropatía crónica, se decidió reemplazar la vancomicina por daptomicina 10 mg/kg/24 h (dosis = 900 mg/24 h). Al sexto día de recibirla, el paciente presentó mioclonías en reposo en los miembros superiores. Frente a este cuadro, se descartaron causas metabólicas a través de estudios de laboratorio (Tabla 1). Asimismo, se realizó un análisis de los fármacos concomitantes en búsqueda de otro medicamento que pudiera explicar el fenómeno en estudio, con resultado negativo (Tabla 2). Ante la sospecha de neurotoxicidad por daptomicina, se rotó este antibiótico nuevamente a vancomicina, con remisión del temblor. El paciente evolucionó con deterioro progresivo de la función renal y farmacodermia en los miembros superiores, inferiores y en el dorso en el contexto de niveles plasmáticos supraterapéuticos de vancomicina (26,3 μg/ml). Por este motivo, se suspendió, una vez más, la vancomicina, y tras 5 días se decidió reiniciar daptomicina a 8 mg/kg/24 h (dosis = 720 mg/24 h). Después de la primera infusión, el paciente presentó nuevamente mioclonías en los miembros superiores e inferiores, que posteriormente se generalizaron. Al examen físico se encontraba despierto y orientado en las tres esferas. Sus reflejos osteotendinosos, pares craneales y fuerza estaban conservados. Los movimientos involuntarios persistían por las noches, dificultando el sueño. Se realizaron electroencefalogramas seriados que no presentaron alteraciones significativas, interpretándose como asterixis secundaria a daptomicina. Se suspendió dicho fármaco, con mejoría paulatina del cuadro clínico en la siguiente semana. Durante los períodos en los cuales el paciente recibió daptomicina se monitorizaron los valores de CPK, los cuales se mantuvieron siempre dentro del rango normal. Tras lo sucedido, el paciente completó 4 semanas de tratamiento antibiótico endovenoso con linezolid y cefepima. Dada la fragilidad del paciente y sus preferencias, se optó por no realizar el recambio del marcapasos y continuar con antibioticoterapia supresiva crónica con ciprofloxacino 500 mg/12 h más minociclina 100 mg/12 h por vía oral. El análisis de causalidad por algoritmo de Naranjo⁴ arrojó un valor de 8 para la reacción a daptomicina y de 7 para la correspondiente a vancomicina. Estos valores corresponden a una causalidad probable entre la exposición y las respectivas reacciones observadas para cada fármaco. Se notificaron ambos efectos adversos al Sistema Nacional de Farmacovigilancia.

Tabla 1.  Estudios de laboratorio realizados tras la mioclonía posiblemente asociada a daptomicina 

Tabla 2.  Descripción del perfil de interacciones farmacológicas extraído de la prescripción médica de nuestro paciente, según dos plataformas online (Lexicomp® y Medscape®). Nótese que ninguna de las interacciones detectadas explicaría la mioclonía observada. Medicamentos evaluados: daptomicina, cefepima, pantoprazol, rivaroxabán, cilostazol, ácido tióctico, amlodipino, melatonina, ezetimiba, fenofibrato, tamsulosina e insulina detemir 

Previamente a la realización del presente manuscrito se solicitó al paciente consentimiento informado por escrito.

Discusión

La daptomicina es un antibiótico eficaz en infecciones causadas por cocos grampositivos y generalmente es bien tolerado, aun en pacientes con comorbilidad y tratamientos prolongados^2,5. Su efecto adverso más frecuente es la miotoxicidad, caracterizada por un incremento de la CPK, que en algunos casos se traduce en mialgias y rabdomiólisis, requiriendo la suspensión del fármaco^5,6. Otras reacciones adversas reportadas con menor frecuencia incluyen intolerancia digestiva, reacciones alérgicas, eosinofilia y neumonía eosinofílica^5,7. Si bien existen casos de insuficiencia renal asociada al uso de daptomicina^5,7, se ha resaltado su seguridad en pacientes con diverso grado de nefropatía preexistente⁸.

Tras haber realizado una búsqueda bibliográfica en Medline (palabras clave: daptomycin, neurotoxicity, myoclonus, adverse reactions), los datos de neurotoxicidad por daptomicina encontrados consisten en un caso de parálisis del nervio ciático poplíteo⁹ y una paciente con síndrome de encefalopatía posterior reversible¹⁰. En semejanza con nuestro paciente, en estos casos los efectos adversos cursaron con valores normales de CPK. Sin embargo, en la base de datos de la Organización Mundial de la Salud de eventos adversos atribuibles a medicamentos (VigiAccess®, disponible en: http://www.vigiaccess.org/) se encuentran 574 casos registrados de efectos adversos a nivel del sistema nervioso. Entre ellos, a nivel central, podemos mencionar mareos (8,4%), cefalea (8,2%), convulsiones (8,0%) y alteraciones del estado de consciencia (8,7%).

Desconocemos el mecanismo fisiopatológico que puede subyacer al temblor. Ante su aparición descartamos las posibles causas metabólicas que pudieran dar explicación al mismo, como encefalopatía hepática, uremia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipertiroidismo y déficit de vitamina B₁₂. Del mismo modo, el paciente no había recibido otros fármacos que pudieran causar dicha manifestación. La reproducción del cuadro al reintroducir el fármaco fortaleció la sospecha.

Aunque la nefropatía preexistente de nuestro paciente podría haberse comportado como un factor predisponente para lo observado en el presente caso, lo descrito por Azanza y Quetglas⁸ sugeriría que la probabilidad de que esto haya ocurrido sería baja.

Si bien no hemos encontrado publicaciones de mioclonías por daptomicina, creemos que nuestro caso podría no ser el primero que lo presenta. En VigiAccess. existen 162 reportes asociados a movimientos anormales hasta la fecha. Este hecho resalta la importancia y necesidad del ejercicio de la farmacovigilancia para favorecer la seguridad en la atención y la construcción del perfil de seguridad real de los medicamentos empleados de manera global.