Diseño del estudio

Se realizó un estudio transversal de todas las solicitudes de medicamentos en situaciones especiales tramitadas en un hospital terciario representativo en 2018 y 2019. En primer lugar, se identificaron todos los medicamentos en situaciones especiales utilizados y, de ellos, se seleccionaron aquellos empleados para tumores sólidos.

Variables

Se recogieron datos sobre los nombres genéricos de los medicamentos, las indicaciones y el nivel de evidencia aportado, basado en el tipo de estudio, y su correlación con los niveles de evidencia clínica establecidos por el National Health and Medical Research Council (NHMRC) y el National Institute for Clinical Excellence (NICE): estudios en animales y experimentales, informe de casos o series de casos, estudios observacionales y ECA divididos por fases.

Se analizaron determinadas características de los pacientes, como la dad y el estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). La respuesta tumoral se evaluó mediante la versión 1.1 de los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). La seguridad se evaluó mediante la versión 5.0 del CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos. También se recogieron datos sobre el tiempo transcurrido hasta la aparición de un efecto adverso y la necesidad de cambio de tratamiento. Por último, se compararon los datos procedentes de nuestro estudio en vida real con los datos publicados en diversos ECA.

Recogida de datos y aprobación de medicamentos

Los datos se obtuvieron de la base de datos de medicamentos en situaciones especiales registrada por el centro de información de medicamentos del departamento de farmacia del hospital (software PKusos: https://www.pksiam.com/service/pkusos/)⁹.

Antes de autorizar un medicamento para su uso en situaciones especiales, un equipo multidisciplinar evaluó la evidencia disponible sobre su uso en dicha situación. Cada solicitud presentada se estudió individualmente. Un comité hospitalario evaluó cada caso para determinar si la solicitud cumplía los requisitos para medicamento en situaciones especiales. Por último, se recopilaron los datos de los medicamentos antineoplásicos que el comité hospitalario había aprobado.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el programa Stata (StataCorp, Texas). Las figuras y los gráficos se crearon con Microsoft Excel (Microsoft, Washington). Las variables categóricas se expresan como frecuencias y porcentajes, y las variables continuas se expresan como medias (desviación estándar [DE]) o medianas (rangos intercuartílicos [IQR]), dependiendo la distribución de la variable. La supervivencia se analizó mediante las curvas de Kaplan-Meier.

Evidencia para avalar el uso de medicamentos en situaciones especiales

Conocer el nivel de evidencia clínica que avala el uso de medicamentos en situaciones especiales es importante, ya que está estrechamente relacionado con la efectividad y la seguridad esperada del tratamiento. Nuestro estudio puede servir para evaluar el papel que tiene el nivel de evidencia clínica sobre la decisión de solicitar medicamentos no autorizados para tumores sólidos.

A pesar de que la evidencia científica se considera un factor importante para el uso y aprobación de medicamentos en situaciones especiales, el número de trabajos que han investigado dicho factor es limitado¹⁰. Existen algunos estudios que han analizado medicamentos concretos aprobados para uso en “situaciones especiales”. Por otra parte, no existen a disposición de los profesionales sanitarios directrices específicas que les ayuden a evaluar la idoneidad de una prescripción fuera de indicación. Gazarian et al. propusieron para los medicamentos UFI la siguiente clasificación para intentar asegurar una prescripción adecuada: UFI con uso avalado por un nivel de evidencia alto, uso en el contexto de una propuesta oficial de investigación, y uso excepcional justificado por circunstancias clínicas individuales¹¹.

En 2015, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) publicó una encuesta sobre el uso de medicamentos UFI en pacientes oncohematológicos en los hospitales españoles¹⁰. Dicha encuesta puso de manifiesto que el factor que más influye en el proceso de autorización prescripción es la evidencia disponible mediante ECA. No obstante, se suele aceptar un nivel de evidencia menor cuando no existen alternativas terapéuticas, o en pacientes con tumores de baja prevalencia⁴. También en España, Blanco-Reina et al. realizaron durante 2010 un estudio transversal para determinar el nivel de evidencia (según los criterios del SIGN-NICE) que avalaban la prescripción de medicamentos UFI en un hospital terciario. De las 190 solicitudes de medicamentos UFI, el 52,4% estaba avalado por algún ECA, mientras que el resto presentaban un nivel de evidencia más bajo (estudios observacionales e informes de casos)¹². En contraste, el 83,1% de los medicamentos para uso en situaciones especiales en nuestro hospital estaban avalados por un ECA. Podrían ser muchas las razones para explicar estos datos, entre ellas: la buena implantación de los programas de medicamentos para uso en situaciones especiales en nuestro contexto, o la existencia de necesidades terapéuticas no cubiertas y el aumento reciente de evidencia más sólida gracias al incremento de los estudios controlados y con un diseño adecuado. De hecho, la propuesta y aceptación de solicitudes avaladas por un nivel de evidencia alto podría considerarse una señal de que estos programas están funcionando bien.

Un estudio realizado por investigadores del MD Anderson Cancer Centre señalaba que un tercio de las pacientes con cáncer de mama metastásico había recibido en algún momento un tratamiento con un medicamento UFI¹³. Además, un estudio multicéntrico italiano demostró que casi el 20% de las prescripciones en oncología eran medicamentos UFI, y la mayoría se basaba en evidencia sobre su eficacia (descrita en un ECA como mínimo, o en varios estudios en fase II publicados en alguna reconocida revista de oncología). Los medicamentos son utilizados para otro tipo de cáncer (46,2%) o para una neoplasia infrecuente (13,6%)¹⁴.

Uso de medicamentos en situaciones especiales en pacientes con cáncer

En la actualidad, el 20% de los medicamentos se utilizan fuera de indicación, y el porcentaje es mayor en los pacientes con cáncer. Las razones para el uso de medicamentos UFI en pacientes con cáncer son las siguientes: la extensa variedad de subtipos de cáncer, la baja prevalencia de algunos tumores, la ausencia de opciones de tratamiento alternativas, las dificultades para incluir a los pacientes en ensayos clínicos, la rápida difusión de los resultados preliminares de los ECA, y el retraso en la aprobación de nuevos medicamentos por parte de las agencias reguladoras^4,15.

Solo el 8% de las directrices establecidas por la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) de Estados Unidos se basan en evidencia de nivel I. Por tanto, a pesar de la falta de evidencia robusta, los oncólogos tienen que realizar recomendaciones terapéuticas¹⁶. Esto es especialmente importante cuando solicitan el uso de un medicamento en investigación.

En una revisión sistemática, Saiyed et al. observaron que entre el 13% y el 71% de los pacientes adultos con cáncer recibieron como mínimo un medicamento quimioterápico fuera de indicación, y que las razones principales fueron la falta de indicaciones aprobadas para tumores concretos y las modificaciones en la administración del medicamento. Los pacientes que recibieron medicamentos UFI con más frecuencia fueron aquellos con cáncer metastásico o en cuidados paliativos. Además, el uso de medicamentos UFI no respaldados por las guías clínicas de tratamiento se situó entre el 7% y el 31% ¹⁷.

En el estudio de Joerger et al., que incluía 985 pacientes consecutivos a los que se les administró 1.737 tratamientos farmacológicos contra el cáncer, el 32,4% recibió como mínimo un medicamento UFI. El UFI se debió a que el medicamento no estaba autorizado para esa enfermedad concreta (15,7%) o a que se aplicaron modificaciones en la administración del medicamento antineoplásico (10%)¹⁸. Conti et al. investigaron la prevalencia del uso de medicamentos antineoplásicos UFI en una base de datos poblacional con una cohorte de oncólogos. El 30% de los tratamientos empleados fueron con medicamentos UFI, de los cuales el 14% se ajustaba a indicaciones fuera de la ficha técnica recomendadas por la NCCN. El gasto total en dichos tratamientos quimioterápicos ascendió a 12.000 millones de dólares¹⁹.

En otro estudio previo realizado en nuestro hospital entre 2005 y 2008²⁰, la mayoría de las solicitudes de medicamentos en situaciones especiales fueron emitidas por los servicios de oncología médica, gastroenterología y reumatología. Además, Montero et al. informaron que la mayoría de los medicamentos eran prescritos por oncólogos (aproximadamente el 50%)²¹.

Un estudio realizado en Francia en 2002 señaló que el 6,7% de las prescripciones correspondían a medicamentos UFI. Las prescripciones para indicaciones no incluidas en la ficha técnica fueron frecuentes en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (57,6%) y en pacientes con cáncer de vejiga (37,6%). Los medicamentos más utilizados fuera de indicación fueron el docetaxel (29%), el oxaliplatino (24%), la fludarabina (8%) y el carboplatino (8%)²². En nuestro hospital, los medicamentos en situaciones especiales más solicitados fueron el etiodol (58 solicitudes), utilizado para la quimioembolización transarterial en carcinomas hepatocelulares de gran tamaño, el oxaliplatino sin combinación (21) y el durvalumab (20). Además, en nuestro entorno, los medicamentos en situaciones especiales fueron más comúnmente prescritos para el carcinoma hepatocelular (13,4%), el cáncer de pulmón (13,2%) y el cáncer de mama (12%).

Desde que se realizó este estudio, algunos de los medicamentos incluidos en el mismo han cambiado de categoría. Algunos de ellos han sido aprobados, revisados y cambiados de categoría debido a que el nivel de evidencia sobre su efectividad ha aumentado lo suficiente como para avalar su uso.

Resultados en vida real

En pacientes con una esperanza de vida corta, es importante evitar tratamientos fútiles y, por tanto, es esencial determinar la efectividad y el grado de toxicidad de dichos medicamentos en la experiencia cotidiana. Sánchez-Cuervo et al. realizaron un estudio observacional retrospectivo para evaluar el uso de la quimioterapia durante los últimos 30 días de vida. El 35,2% de los tratamientos administrados a pacientes que iniciaron una nueva pauta de quimioterapia durante los 30 días previos a su muerte fue con medicamentos en situaciones especiales²³.

Por lo tanto, estudiamos la evidencia en vida real sobre efectividad y seguridad de los medicamentos utilizados en situaciones especiales. Es crucial analizar la correlación entre la evidencia en mundo real y la evidencia previa disponible. A continuación, analizamos la efectividad y seguridad de los medicamentos UFI, UC y ME más frecuentes en nuestro entorno. No obstante, este estudio presenta dos limitaciones: el tamaño de la muestra para algunos medicamentos es pequeño, y existen valores perdidos.

Por ejemplo, respecto a la efectividad y la seguridad del oxaliplatino en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado, los resultados muestran que la edad media de los pacientes fue de 69,4 (DE 12,3) años y que la mayoría de ellos (66,7%) presentaban un estado funcional ECOG 1. La SG fue de 10,5 meses y el 35,7% de los pacientes experimentaron una progresión de la enfermedad. El efecto adverso más frecuente fue la fatiga (78,5%). Dichos resultados son coherentes con los obtenidos en estudios anteriores. Por ejemplo, el estudio de Kawada et al.²⁴ obtuvo una SG de 7,1 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,3-10,1) y los efectos adversos (grado 3-4) notificados con mayor frecuencia fueron la fatiga (20%) y la hipopotasemia (20%).

El palbociclib, combinado con terapia hormonal, podría ser una nueva alternativa valiosa para pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico HR+/HER2–. En España, este medicamento se comercializó en noviembre de 2017, pero está incluido en un PUC desde 2015. Existen algunos estudios del mundo real con él en pacientes con cáncer de mama avanzado. Du Rusquec et al.²⁵ notificaron unas tasas de enfermedad estable (EE) del 45%, de progresión de la enfermedad (PE) del 28,3% y de respuesta parcial (RP) del 26,7%. Masuda et al. obtuvieron una SG y una SLP al año del 92,9% y del 75%, respectivamente²⁶. En nuestro estudio, la tasa de SLP fue del 21,2% a los 12 meses, y la mediana de SG de 17,3 meses para pacientes con enfermedad muy avanzada que no cumplían las indicaciones autorizadas para pacientes con progresión de la enfermedad tras la terapia hormonal. Observamos que la tasa de progresión de la enfermedad fue mayor (92,3%), lo que puede deberse a las características de las pacientes incluidas (estadio más avanzado, más líneas previas de quimioterapia, etc.); no obstante, el pequeño tamaño de la muestra (n = 17) es una limitación.

Algunos estudios han abordado el uso compasivo de durvalumab en el cáncer pulmonar no microcítico localmente avanzado e irresecable. Según Gil-Sierra et al.²⁷, la SLP media fue de 20,8 (13,6-28,1) meses, pero no se pudo calcular la SG media porque no hubo muertes. Los autores identificaron 17 efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes fueron infecciones respiratorias (4 casos; 23,5%), tos (3 casos; 17,6%) y lesiones eritematosas (2 casos; 11,7%). Se produjeron 16 (94,1%) efectos adversos de grado 1, y se interrumpió el tratamiento en 8 casos, sin llegar a suspenderse. En nuestro estudio, la SG media fue de 31,3 meses. La tasa de efectos adversos de grado 1 fue del 60%. Durvalumab se suspendió en 2 pacientes debido a los efectos adversos (40%).

El etiodol (o lipiodol) es distribuido por Guerbet (Nueva Jersey) y su uso está aprobado en más de 47 países de todo el mundo²⁸. Una revisión sistemática que incluía a 10.108 pacientes tratados con etiodol en quimioembolización transarterial obtuvo una tasa de respuesta (TR) del 52,5% (IC 43,6-61,5) y una SG del 51,8% a los 2 años²⁹. En nuestro estudio, la TR fue similar (60%), pero la SG fue del 77% a los 2 años.

Nuestros datos coinciden con los de Arroyo-Álvarez et al., que analizaron entre 2005 y 2015 el uso de los antineoplásicos orales (ANEO) fuera de indicación y los resultados clínicos. La mediana de la SLP de los pacientes tratados con ANEO fuera de indicación fue de 5 meses (4,0-21,3) y la de la SG de 11 meses (9,2-20,6). Además, los efectos secundarios más frecuentes notificados fueron astenia (19%), neutropenia (10,7%), y náuseas y vómitos (8,9%)³⁰. En la misma línea, García-Muñoz et al. Realizaron un estudio retrospectivo de todos los pacientes atendidos en el servicio de oncología médica que iniciaron tratamiento con un ANEO en 2016. Compararon los resultados obtenidos con la evidencia utilizada para su autorización y también concluyeron que la efectividad del uso de ANEO fuera de indicación era similar a la evidencia disponible en los ECA¹⁵. Dichos datos sugieren que existen similitudes en los perfiles de efectividad y toxicidad de los medicamentos aprobados para usos especiales.

En conclusión, en los hospitales españoles se prescribe un número considerable de medicamentos en situaciones especiales a los pacientes oncológicos. Además, la mayoría de las solicitudes de dichos medicamentos están avaladas por los resultados obtenidos en algún ECA. La experiencia en la vida real demostró que los perfiles de efectividad y tolerancia de los medicamentos utilizados en situaciones especiales son similares a los descritos en los ECA.