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Farmacia Hospitalaria
versão On-line ISSN 2171-8695versão impressa ISSN 1130-6343
Farm Hosp. vol.46 no.3 Toledo Mai./Jun. 2022 Epub 25-Jul-2022
https://dx.doi.org/10.7399/fh.13170
REVISIONES
Farmacocinética y farmacodinámica de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos
1Departmento de Medicina, Faculty of Medicine, University of Malaya, Kuala Lumpur. Malasia
2University of Queensland Centre for Clinical Research (UQCCR), Faculty of Medicine, The University of Queensland, Brisbane, Australia
3Departamento de Medicina de Cuidados Intensivos, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia
4Departmento de Farmacia, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia
5Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapia del Dolor, Nîmes University Hospital, University of Montpellier, Nîmes. Francia
La terapia antibiótica óptima en los pacientes en estado crítico puede complicarse por la alteración de la fisiología asociada a esta etapa de la enfermedad. La farmacocinética y la exposición a los antibióticos pueden verse alteradas por la enfermedad crítica subyacente y las intervenciones médicas que reciben estos pacientes en la unidad de cuidados intensivos. Además, las cepas que suelen encontrarse en la unidad de cuidados intensivos suelen ser menos susceptibles y “resistentes” a los antibióticos más habituales. De hecho, una dosificación de antibióticos que no tenga en cuenta estas diferencias únicas, probablemente fracasará y dará lugar a resultados clínicos deficientes y a la aparición de resistencia a los antibióticos en la unidad de cuidados intensivos. Los objetivos de esta revisión son describir la farmacocinética de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos, destacar los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos para los pacientes y exponer algunas estrategias importantes que pueden optimizar la dosificación de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos en la unidad de cuidados intensivos.
PALABRAS CLAVE Antibióticos; Beta-lactámicos; Paciente crítico; Farmacocinética clínica
Descripción general
La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal debida a una respuesta fisiológica desregulada tras una infección1. Una revisión a gran escala, con 10.069 pacientes en estado crítico tratados en las unidades de cuidados intensivos (UCI) de todo el mundo, reveló que entre el 13,6% y el 39,3% de los pacientes de la UCI presentaron sepsis2. Las tasas de mortalidad debidas a la sepsis pueden oscilar entre el 15% y el 20%3-5, con tasas de mortalidad intrahospitalaria que alcanzan el 50,9% en Alemania y el 58,6% en Italia cuando se produce shock séptico6,7. Según las recomendaciones internacionales para el manejo de la sepsis y el shock séptico de la Campaña para Sobrevivir a la Sepsis, está indicada una reanimación agresiva, la identificación y el control de la fuente de infección, la optimización del control glucémico, así como la administración oportuna de una terapia antibiótica preliminar durante las primeras horas de la sepsis8. La terapia antibiótica óptima y oportuna (que incluye tanto el espectro de actividad antibiótica como la concentración terapéutica) es un procedimiento importante para los pacientes críticos con sepsis o shock séptico. En un estudio reciente de Seymour et al.9 , la probabilidad de mortalidad intrahospitalaria aumenta en 1,04 por cada hora que se retrasa la administración de un antibiótico adecuado en dichos pacientes. Sin embargo, la terapia antibiótica óptima, que incluye la administración rápida de antibióticos en concentraciones suficientes, puede verse influida y complicada por la alteración fisiológica de los pacientes en estado crítico. La disposición farmacocinética (Pk) de los antibióticos, es decir, su absorción, distribución, metabolismo y eliminación, pueden verse alteradas en estos pacientes, debido a la enfermedad crítica subyacente y a las intervenciones médicas mecánicas o farmacológicas que el paciente haya recibido. Además, los patógenos que suelen aislarse en la UCI suelen ser “resistentes” y menos susceptibles a los antibióticos más habituales10. Una dosificación de antibiótico que no tenga en cuenta estas diferencias únicas probablemente fracasará, lo que dará lugar a resultados clínicos deficientes y a la aparición de resistencia a los antibióticos en la UCI.
Los objetivos de esta revisión son describir la Pk de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos, destacar los objetivos farmacocinéticos/ farmacodinámicos (Pk/Pd) tanto para los pacientes no críticos como para los críticos, y examinar estrategias importantes que pueden llevarse a cabo para optimizar la dosificación de los antibióticos betalactámicos para los pacientes críticos en la UCI.
Cambios farmacocinéticos
Absorción
La cantidad de fármaco que se absorbe desde el lugar de administración (por ejemplo, enteral, subcutánea e intramuscular) a la circulación sistémica está influida por las propiedades fisicoquímicas de los antibióticos betalactámicos (como solubilidad y tamaño molecular), así como por las propiedades del órgano o tejido a través del cual se absorben11. En la sepsis y el shock séptico se ha sugerido que la reducción de la motilidad intestinal, la disminución del flujo sanguíneo regional y el retraso en el vaciado gástrico reducen la absorción del fármaco12. En los pacientes críticos de la UCI, se prefiere la administración intravenosa de antibióticos para compensar por una absorción deficiente del fármaco.
Distribución
El equilibrio anormal de los fluidos que tiene lugar tras una reanimación agresiva y el síndrome de fuga capilar pueden dar lugar al paso de líquido al tercer espacio y a la acumulación de fluidos13. Esto puede producir un aumento del volumen de distribución, especialmente con los antibióticos hidrófilos, incluidos los betalactámicos, los glucopéptidos, los aminoglucósidos, el linezolid y los lipopéptidos14-18. El efecto es más pronunciado con los antibióticos hidrófilos que con los lipofílicos, porque estos últimos ya tienen un mayor volumen de distribución en comparación con los primeros17. Una revisión sistemática de los estudios clínicos que evaluaron la Pk de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos notificó grandes diferencias en el volumen de distribución, y la mayoría de los estudios informaron que la variabilidad en la Pk es el doble comparada con la población en estado no crítico19. Es probable que este fenómeno disminuya las concentraciones de los antibióticos betalactámicos, especialmente en la fase inicial de la enfermedad. Por lo tanto, deben aplicarse dosis de carga iniciales más altas en los pacientes críticos con sepsis o shock séptico para compensar por el mayor volumen de distribución. Numerosos estudios han demostrado que se requieren dosis de carga iniciales más altas de antibióticos betalactámicos y de otros antibióticos (por ejemplo, la amikacina, la colistina, la gentamicina, la teicoplanina y la vancomicina) para alcanzar rápidamente concentraciones eficaces en pacientes con sepsis o shock séptico20-25.
La hipoalbuminemia (albúmina sérica < 25 g/l) también es común en los pacientes críticos, y esto puede conducir a un aumento de la distribución y del aclaramiento de los antibióticos, especialmente en el caso de los antibióticos betalactámicos moderada o altamente ligados a proteínas (por ejemplo, flucloxacilina, ceftriaxona y ertapenem)26-29. El volumen de distribución de los antibióticos betalactámicos altamente ligados a proteínas, como la ceftriaxona y la flucloxacilina, aumenta (hasta un 90%) en los pacientes críticos con hipoalbuminemia. Sin embargo, las concentraciones tisulares siguen siendo bajas debido al paso de líquido al tercer espacio y a la acumulación de fluidos asociada en esta población de pacientes. Además, como estos antibióticos betalactámicos también se eliminan por vía renal, un aumento de la fracción libre de los fármacos también dará lugar a una rápida eliminación del fármaco. La alteración del volumen de distribución y del aclaramiento de los antibióticos betalactámicos puede dar lugar a concentraciones bajas de antibiótico, especialmente hacia final del intervalo de administración. Las dosis de mantenimiento de estos antibióticos deben aumentarse para compensar por este fenómeno y esto es especialmente importante con los antibióticos dependientes del tiempo.
También se ha informado de que algunas intervenciones habituales en la UCI, como la reanimación agresiva con fluidos30, la ventilación mecánica31, el uso de circuitos extracorpóreos32, la presencia de drenajes posquirúrgicos33 y la nutrición parenteral total34, se asocian con un mayor volumen de distribución y, en consecuencia, con una disminución de las concentraciones de antimicrobianos hidrófilos.
Aclaramiento
En pacientes críticos es cada vez más frecuente la notificación35 de un aumento del aclaramiento renal de los antibióticos debido a que la filtración glomerular y la secreción/reabsorción tubular están elevadas, lo que conduce a una concentración de antibióticos insuficiente y al fracaso del tratamiento. Este fenómeno se conoce como aclaramiento renal aumentado, que se define como una tasa de filtración glomerular superior a 130 ml/ min/1,73 m2 (preferiblemente basada en el aclaramiento de creatinina en orina)36. Esta situación se observa con más frecuencia en pacientes con traumas múltiples, en el postoperatorio y/o con traumatismo craneoencefálico, pero también en pacientes más jóvenes, especialmente en aquellos en estado menos grave37,38. El aclaramiento renal aumentado está fuertemente asociado a una exposición por debajo de los niveles óptimos a los antibióticos betalactámicos39,40 y a la vancomicina41-43, lo que puede, en parte, explicar los malos resultados clínicos asociados a los pacientes en estado crítico que reciben dichos antibióticos. Por lo tanto, para estos antibióticos, que presentan propiedades dependientes del tiempo y se eliminan predominantemente por los riñones, las estrategias modificadas de dosificación, como la infusión prolongada o continua, pueden ayudar a mantener una concentración efectiva del fármaco durante más tiempo en los pacientes críticos con aclaramiento renal aumentado.
Por otro lado, tras una hipoperfusión de los órganos, podría producirse una reducción del metabolismo y de la eliminación de antibióticos, lo que podría provocar disfunción renal y/o hepática. A medida que la enfermedad avanza en un paciente en estado crítico, puede producirse una depresión miocárdica que conduzca a una perfusión disminuida en los órganos y a un fallo microcirculatorio. Esto puede causar daños en órganos específicos o, en casos extremos, el síndrome de disfunción multiorgánica32. Este síndrome suele incluir una disfunción renal y/o hepática que provoca una disminución de la eliminación de los antibióticos. La disfunción renal o la lesión renal aguda conducen a una reducción de la tasa de filtración glomerular y del aclaramiento antibiótico por vía renal. No obstante, la reducción de la dosis de antibióticos no es sencilla en pacientes con lesión renal aguda, ya que se debe tener en cuenta la función renal residual del paciente y el estado de los líquidos, el uso de la terapia de reemplazo renal (TRR) y el objetivo de Pk/Pd del antibiótico44. Los requisitos de dosificación de los antibióticos betalactámicos en los pacientes críticos son muy dinámicos, y es probable que haya que revisar y modificarla de manera regular para evitar tanto la dosificación subóptima como el desarrollo de acontecimientos adversos.
Intervención mecánica
Se ha demostrado que la intervención mecánica para el soporte de órganos altera la Pk de los antibióticos45-49. La ventilación mecánica puede alterar la Pk del antibiótico al aumentar la presión intratorácica, lo que conduce a un menor retorno venoso al corazón50. Esto puede acarrear un aumento del volumen de distribución del antibiótico, así como una reducción del aclaramiento debido a la disminución de la tasa de filtración glomerular47,51,52. En un estudio realizado por Medellín-Garibay et al. se demostró que la ventilación mecánica reduce el aclaramiento de la vancomicina en un 20%46. La disminución de dicho aclaramiento se relacionó con cambios hemodinámicos en los pacientes ventilados mecánicamente, que redujeron el flujo sanguíneo renal, y condujo a una disminución de la función glomerular y a diuresis53. La TRR puede alterar la Pk de los antibióticos betalactámicos, ya que aumenta la eliminación del antibiótico y el volumen de distribución54. Todo esto depende de algunos factores, como la velocidad de flujo del dializado, el tipo de diálisis, el tipo de membrana de diálisis, la duración de la diálisis, así como las propiedades fisicoquímicas del antibiótico y el grado de unión a las proteínas55. Los pacientes con lesión renal aguda reciben varias formas de TRR, pero la terapia continua de reemplazo renal (TCRR) sigue siendo la más común para los pacientes críticos en la UCI56,57. La TCRR no suele aplicarse de manera uniforme y, por tanto, el aclaramiento del antibiótico puede variar mucho, por lo que la concentración plasmática puede ser inferior a lo previsto inicialmente con la dosis prescrita48,57. En la actualidad no es posible hacer recomendaciones de dosificación definitivas para los pacientes críticos con TCRR, pero, como regla general, los antibióticos con un volumen elevado de distribución (1 l/kg o superior) o altamente ligados a proteínas (80% o superior) se eliminan de forma deficiente58. Los datos actuales sugieren que una proporción significativa de pacientes sometidos a TCRR tienen un mayor riesgo de infraexposición o sobreexposición a los antibióticos4.
Otra forma de intervención mecánica en la UCI es la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). Se trata de asistencia respiratoria y/o cardíaca artificial y temporal realizada de forma extracorpórea (es decir, mediante derivación cardiopulmonar) en pacientes con insuficiencia cardiorrespiratoria resistente a los tratamientos médicos convencionales59. Su uso ha aumentado de forma continua, especialmente durante la actual pandemia de la COVID-19, ya que la Organización Mundial de la Salud recomienda su uso en pacientes con COVID-19 e hipoxemia profunda (con o sin hipercapnia) no susceptibles de recibir ventilación protectora del pulmón60. Datos previos en pacientes neonatales y pediátricos sugieren que la ECMO puede alterar la Pk de muchos antibióticos importantes, incluidos los betalactámicos61. Los circuitos extracorpóreos de ECMO formados por tubos de conducción proporcionan un “compartimento” adicional a través del cual pueden distribuirse los antibióticos betalactámicos62. Los tubos del circuito, así como la membrana del oxigenador, constituyen superficies adicionales a las que los antibióticos betalactámicos pueden adherirse y ser secuestrados. Esto es particularmente problemático para los antibióticos lipófilos63, los altamente ligados a proteínas (por ejemplo, la ceftriaxona64) o los químicamente inestables (por ejemplo, el meropenem65). El proceso de cebado del circuito ECMO también puede diluir y secuestrar el fármaco66. Se cree que eso conduce a un aumento del volumen de distribución de los betalactámicos y posiblemente al fracaso del tratamiento debido a una concentración insuficiente65. Además, los pacientes sometidos a ECMO presentan un aclaramiento menor del fármaco, en comparación con los pacientes no sometidos a ECMO67. Sin embargo, según la evidencia clínica actual: 1) los circuitos ECMO modernos tienen un impacto mínimo en la Pk de la mayoría de los antibióticos, incluidos los betalactámicos; 2) los cambios en la Pk de los pacientes sometidos a ECMO son más un reflejo de la enfermedad crítica que de la propia ECMO, y 3) aparte de los antibióticos lipofílicos y altamente ligados a proteínas, es probable que el impacto de la ECMO en la Pk y los requisitos de dosificación sea mínimo68-73.
En conclusión, es habitual una alteración importante de la Pk de los antibióticos betalactámicos en los pacientes críticos, especialmente en los que reciben asistencia mecánica en algún órgano. No obstante, la dosificación actual de los antibióticos se basa principalmente en los estudios de búsqueda de dosis, en los que la mayoría de los participantes están sanos y no son pacientes críticos. Es cada vez más patente que dicho enfoque aumenta el riesgo de una exposición subóptima a los antibióticos betalactámicos en un gran número de pacientes en estado crítico74,75.
Farmacodinámica de los antibióticos betalactámicos
A grandes rasgos, los antibióticos pueden clasificarse en tres grupos de farmacocinética/farmacodinámica (Pk/Pd) en función del modo en que eliminan las bacterias76: agentes dependientes de la concentración, dependientes del tiempo y dependientes tanto de la concentración como del tiempo. En el caso de los antibióticos dependientes de la concentración, existe una relación directa entre la concentración del antibiótico y la eficacia, ya que el aumento de la concentración aumenta la eliminación de las bacterias. Para estos antibióticos (por ejemplo, los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas), la concentración máxima (Cmax) en relación con la concentración mínima inhibitoria (Cmáx/CMI) es la que mejor describe su actividad. En el caso de los antibióticos dependientes del tiempo (por ejemplo, los betalactámicos), prolongar la duración de la exposición mejora la eliminación de las bacterias, y es el porcentaje del intervalo de dosificación en el que las concentraciones de fármaco libre permanecen por encima de la CMI (%ƒT>CMI) lo que determina su eficacia. En el caso de los antibióticos que presentan características de eliminación dependientes tanto de la concentración como del tiempo, el cociente entre el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y la CMI (AUC/CMI), es la que mejor describe su actividad. En el caso de los antibióticos, alcanzar estos índices Pk/Pd puede aumentar la probabilidad de una respuesta microbiológica y clínica.
El índice Pk/Pd asociado a la actividad óptima de los antibióticos betalactámicos es %ƒT>CMI (40-70%)77. Los antibióticos betalactámicos muestran una mayor eliminación de bacterias cuanto más tiempo permanece la concentración del fármaco por encima de la CMI del patógeno. Los datos clínicos de pacientes críticos sugieren que pueden beneficiarse de exposiciones a betalactámicos más prolongadas (por ejemplo, 100%ƒT>CMI) y más elevadas (por ejemplo, 2 - 5 x CMI) que las descritas previamente en estudios in vitro o in vivo con modelos animales77.
Optimización de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos
Cambios farmacocinéticos de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos
Dos estudios clínicos multicéntricos publicados recientemente han ilustrado la escasa consecución de los objetivos de Pk/Pd de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos48,74. En el estudio DALI, un extenso estudio Pk de prevalencia puntual de antibióticos betalactámicos en el que participaron 384 pacientes, se observaron variaciones de hasta 500 veces en las concentraciones de fracción libre de los antibióticos betalactámicos analizados74. De ellos, 248 (64,5%) pacientes fueron tratados por infección y 40 (16,0%) de ellos no alcanzaron el objetivo Pk/Pd predefinido (50%ƒT>CMI) y la probabilidad de obtener un resultado clínico positivo fue un 32,0% inferior. Del mismo modo, se observó una baja consecución del objetivo en el estudio SMARRT, un amplio estudio prospectivo y multinacional de Pk, en el que participaron 381 pacientes sometidos a TRR que recibieron meropenem, piperacilina-tazobactam o vancomicina48. No se logró alcanzar las concentraciones mínimas deseadas en hasta el 55% de los casos, y se observaron tasas de fracaso más elevadas (hasta el 72,0%) en las concentraciones mínimas objetivo más altas. Las concentraciones mínimas se asociaron de forma inversa con el aclaramiento renal total estimado de la TRR y el aclaramiento renal residual. Además, en este estudio se observaron concentraciones mínimas muy variables (hasta 8 veces).
Estrategias para mejorar la consecución de los objetivos de Pk/Pd
Estrategia de modificación de la dosificación mediante infusión prolongada
Numerosos estudios han demostrado una mejor consecución del objetivo de Pk/Pd con infusión prolongada (IP) o continua (IC) de antibióticos betalactámicos en comparación con la dosificación en bolo intermitente (BI)78,79. La estrategia de dosificación alterada aumenta el porcentaje de tiempo que las concentraciones de betalactámicos libres permanecen por encima de la CMI objetivo para un intervalo de dosificación determinado, lo que permite una mayor eliminación bacteriana80. Roberts et al. demostraron concentraciones medias en equilibrio de 16,6 mg/l con la IC de piperacilina en comparación con concentraciones Cmin medias de 4,9 mg/l tras la dosificación BI, a pesar de una dosis diaria total IC más baja (25% menos que los regímenes de BI)79. Cabe destacar que, en términos de beneficio para la supervivencia, las revisiones sistémicas y los metaanálisis que comparan la dosificación con IC/IP y con BI de los antibióticos betalactámicos han mostrado resultados mixtos81-87. Sin embargo, cuando los estudios se limitan a pacientes con sepsis grave que recibieron dosis equivalentes de antibióticos betalactámicos en ambos brazos (BI frente a IC/IP), se comprueba una menor mortalidad intrahospitalaria en los pacientes que recibieron la IC81.
Antes de poner en marcha la dosificación por IC o IP de los antibióticos betalactámicos en la UCI, los médicos deben considerar lo siguiente: 1) el uso de una dosis de carga; 2) la estabilidad del antibiótico; 3) el volumen residual o espacio muerto; 4) la compatibilidad con otros fármacos; 5) la acumulación del fármaco en pacientes con disfunción renal, y 6) la población diana y los datos de susceptibilidad antibiótica destinados al programa de IP. La aplicación de la dosis de carga acortaría el tiempo de exposición terapéutica88,89. Una dosis de carga es una dosis de corta duración administrada en forma de bolo intermitente (30-60 min) seguida de la dosis diaria total recomendada, administrada por IP o IC90. La duración de la infusión, la concentración de antibióticos betalactámicos (en los que las concentraciones finales más bajas tras la reconstitución son más estables que las concentraciones más altas), los tipos de diluyentes y el envase utilizado para la reconstitución pueden afectar a la estabilidad de los betalactámicos y, por lo tanto, deben tenerse en cuenta antes de poner en marcha la administración de antibióticos betalactámicos mediante IC/IP en la UCI. De los antibióticos betalactámicos que se han estudiado para la IP, tanto el meropenem como el imipenem presentan una estabilidad más corta (de 4 a 9 horas tras la reconstitución con agua para inyección)91,92. También se ha notificado que otros antibióticos betalactámicos, como la amoxicilina, la bencilpenicilina y la ceftazidima, son estables durante menos de 24 horas93-95. Por lo tanto, cuando se utilizan estos agentes, es necesario administrar múltiples infusiones durante 24 horas. Además, el volumen residual tras la infusión de betalactámicos puede reducir la cantidad total de betalactámicos administrada a los pacientes. Bolla et al. demostraron que si el volumen residual no se infundiese de nuevo a los pacientes al final de la infusión, se perdería más del 10% del antimicrobiano en 26 de los 39 antibióticos estudiados96. Cabe destacar que la purga rápida de la vía intravenosa para administrar el “espacio muerto de la vía de infusión” a los pacientes, es contrario al principio de la IP, ya que el volumen residual se administrará en forma de bolo en lugar de como una infusión prolongada97. Por lo tanto, el volumen residual debe infundirse a una velocidad adecuada y ello supone dar instrucciones claras de administración al personal de enfermería. Otra estrategia que puede utilizarse es la administración de dosis más elevadas para compensar por la pérdida del volumen residual98. Según nuestro conocimiento, aún no se ha publicado ningún estudio de Pk que evalúe la eficacia de estas estrategias para mejorar la exposición a los antibióticos betalactámicos en pacientes en los que hay espacio muerto en la vía de infusión. Cuando los betalactámicos no pueden administrarse a través de una vía dedicada, otra consideración es la compatibilidad de estos antibióticos betalactámicos con otros fármacos intravenosos. La cuestión puede abordarse de tres maneras: 1) la coadministración de un fármaco o varios fármacos de probada compatibilidad con los antibióticos betalactámicos; 2) la colocación de una vía intravenosa adicional, y 3) la reducción del tiempo de infusión de los betalactámicos (es decir, menos de 24 horas), ajustando así la duración de la administración para permitir la administración de fármacos incompatibles99.
Estrategia basada en la monitorización farmacoterapéutica
La personalización de la dosis de los antibióticos betalactámicos guiada por la monitorización farmacoterapéutica sigue siendo objeto de investigación, ya que, a diferencia de los aminoglucósidos y la vancomicina, los antibióticos betalactámicos tienen un amplio espectro terapéutico y un perfil de seguridad favorable. Sin embargo, dada la elevada variabilidad de la Pk observada con estos antibióticos en pacientes críticos19, la monitorización farmacoterapéutica podría ser útil para optimizar la exposición al fármaco, ya que la variabilidad podría conducir a concentraciones subterapéuticas o supraterapéuticas. También podría ser útil en determinados grupos de pacientes críticos, por ejemplo, aquellos con obesidad, inmunodepresión, o infecciones por cepas bacterianas resistentes, o que reciben TRR o presentan un aumento del aclaramiento renal100-103. Estos pacientes corren un riesgo elevado de recibir una dosis insuficiente. Sin embargo, sólo existen dos ensayos controlados aleatorios publicados sobre la monitorización farmacoterapéutica de los antibióticos betalactámicos, y ambos se enfocan en el logro de los objetivos Pk/Pd en vez de en criterios de valoración clínicos (por ejemplo, supervivencia)104,105. Actualmente, existen dos ensayos controlados aleatorios en curso que investigan si la monitorización farmacoterapéutica de los antibióticos betalactámicos mejora los resultados clínicos106,107.
Se han publicado varios estudios observacionales sobre la monitorización farmacoterapéutica de antibióticos betalactámicos (Tabla 1)108-112. En estos estudios, las muestras para la monitorización farmacoterapéutica se tomaron en estado de equilibrio antes de la siguiente dosis (es decir, a concentración mínima o Cmín), excepto en un estudio, en el que se realizaron muestreos a mitad de la dosis y en estado de equilibrio en pacientes que recibían dosificación con BI de betalactámicos (en el mismo estudio, el muestreo se realizó en el grupo de IC en estado de equilibrio)108. Se utilizaron objetivos de Pk/Pd variables, y se realizaron ajustes de la dosis en los pacientes que no alcanzaron los objetivos predefinidos. Por ejemplo, Wong et al. aumentaron la frecuencia de dosificación de los betalactámicos entre un 25% y un 50% o cambiaron la estrategia de infusión de BI a IP/IC cuando las concentraciones de betalactámicos estaban por debajo del objetivo de Pk/Pd (es decir, 100%ƒT>CMI)108. Por el contrario, la dosis se disminuyó en un 50% o la frecuencia se redujo entre un 25% y un 50% de la misma dosis diaria cuando las exposiciones Pk/Pd fueron superiores al 100%ƒT>CMI. Las tasas de consecución del objetivo Pk/Pd para el 100%ƒT>CMI y el 100%ƒT>4 X CMI fueron del 66,9% y del 36,6%, respectivamente, para los siete antibióticos betalactámicos estudiados. En su conjunto, estos estudios mostraron que un número significativo de pacientes en estado crítico no alcanzó los objetivos Pk/Pd deseados. La escasa consecución de dichos objetivos, incluso con una estrategia de dosificación alternativa (por ejemplo, la administración con IP)108 en algunos estudios, subraya la dificultad de conseguir la dosis adecuada en los pacientes críticos. Por lo tanto, la aplicación de un régimen de dosificación inicial agresivo (por ejemplo, regímenes de dosis altas mediante IC o IP durante el tratamiento provisional) junto con la monitorización farmacoterapéutica puede ser actualmente la mejor estrategia para optimizar la exposición a los antibióticos betalactámicos en los pacientes críticos.
Tabla 1. Estudios observacionales de monitorización farmacoterapéutica de los betalactámicos
BI: bolo intermitente; IC: infusión continua; MCI: concentración inhibitoria mínima; TCRR: terapia continua de reemplazo renal; UCI: unidad de cuidados intensivos.
Conclusión
La dosificación adecuada de los antibióticos betalactámicos continúa siendo un reto en los pacientes críticos, que poseen un elevado riesgo de mortalidad debido a la sepsis y al shock séptico. Estos pacientes suelen ser tratados en la UCI, donde son frecuentes las infecciones por patógenos resistentes, especialmente por microorganismos gramnegativos. Esto hace que la consecución del objetivo Pk/Pd en este grupo sea aún más difícil. Por lo tanto, deben considerarse estrategias de dosificación alternativas para los antibióticos betalactámicos en estos pacientes, y eso puede incluir el uso de la administración con IP o IC. La dosificación personalizada guiada por la monitorización farmacoterapéutica también puede mejorar el objetivo Pk/Pd en un paciente individual, y serán necesarios los datos de los ensayos aleatorizados en curso para respaldar la práctica global de la monitorización farmacoterapéutica de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos.
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Recibido: 04 de Diciembre de 2021; Aprobado: 06 de Febrero de 2022; : 25 de Marzo de 2022
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