Introducción

La magnitud y las consecuencias de vivir con virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) en España siguen siendo importantes problemas de Salud Pública¹ . Según las últimas estimaciones, en nuestro país 151.387 personas viven con VIH², y la incidencia anual de nuevos diagnósticos de VIH se ha mantenido por encima de los 3.500 casos durante los últimos 10 años³.

Los avances en el tratamiento antirretroviral (TAR) han convertido el VIH en una enfermedad crónica, acercando la esperanza de vida de las personas con VIH (PVIH) a la de la población general^4,5. Como consecuencia, las PVIH también tienen un mayor riesgo de sufrir comorbilidades asociadas con la edad^6,7. Por tanto, el manejo clínico de la infección por VIH-1 no debe centrarse sólo en el mantenimiento de la supresión virológica, sino también en el manejo de las comorbilidades (por ejemplo, hipertensión, infarto de miocardio o deterioro de la función renal), el uso de tratamientos concomitantes (incluidas las interacciones farmacológicas a largo plazo), la toxicidad relacionada con el tratamiento y el aumento de la calidad de vida^6-9.

Las recomendaciones actuales de las guías GeSIDA para el TAR en España se basan principalmente en el uso de regímenes de comprimido único (RCU) orales diarios¹⁰. Actualmente, el TAR constituye un tratamiento crónico de por vida, y los fármacos antirretrovirales innovadores con pautas de dosificación menos frecuentes y vías de administración alternativas, como los inyectables, ofrecen nuevas opciones terapéuticas a estos pacientes, pudiendo mejorar su conveniencia y calidad de vida¹¹.

Cabotegravir + rilpivirina de acción prolongada (CAB+RPV AP) es un TAR innovador recientemente autorizado en Europa para el tratamiento de adultos suprimidos virológicamente, que será la primera opción de AP inyectable cada dos meses para PVIH¹².

El objetivo de este estudio fue determinar la aportación de valor de CAB+RPV AP, en comparación con los actuales RCU orales diarios recomendados en España, utilizando el análisis de decisión multicriterio (MCDA). El MCDA es una herramienta de apoyo a la toma de decisiones sanitarias que permite que las evaluaciones de nuevos medicamentos vayan más allá de los criterios clásicos de eficacia, seguridad y coste¹³.

Métodos

El presente estudio utilizó la metodología MCDA reflexiva EVIDEM¹⁴, validada en diversos estudios, para determinar la contribución de valor de medicamentos y toma de decisiones en España^15-17. El marco EVIDEM estimula una discusión multidisciplinar reflexiva y estructurada, a través de un conjunto de criterios cuantitativos y cualitativos que integran los fundamentos éticos de la toma de decisiones. Está estructurado en 5 dominios cuantitativos con 12 criterios, y 2 dominios contextuales con 5 criterios, detallados en la tabla 1.

Tabla 1 Criterios del marco MCDA EVIDEM analizados en el estudio 

No se pudieron realizar comparaciones directas en el criterio de coste del tratamiento, ya que CAB+RPV AP no había sido autorizado en España en el momento de realizar el estudio, y su precio no estaba disponible. En su lugar, se calculó el precio promedio de las alternativas, y se preguntó a los expertos si la referencia de precio para CAB+RPV AP debería estar en el rango bajo, medio o alto, con respecto a sus alternativas. Entonces, los expertos puntuaron el criterio de coste del tratamiento en base a la referencia de precio hipotética seleccionada.

La contribución de valor de CAB+RPV AP se determinó en comparación con siete RCU orales diarios recomendados actualmente en las guías GeSIDA en España, debido a que facilitan la adherencia y la calidad de vida y a su amplio uso: dolutegravir/abacavir/lamivudina, elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida, darunavir/cobicistat + emtricitabina/tenofovir alafenamida, rilpivirina/emtricitabina/tenofovir alafenamida, bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, dolutegravir/ rilpivirina y dolutegravir/lamivudina¹⁰.

Se realizó una revisión de la literatura siguiendo la metodología EVIDEM, para recopilar información relevante para cada uno de los criterios incluidos en el marco, estructurándola en una matriz de evidencia.

La evidencia se obtuvo de bases de datos biomédicas (PubMed/Medline), las guías GeSIDA¹⁰, planes estratégicos nacionales y regionales de VIH y SIDA¹⁸ y la Unidad de Seguimiento del VIH del Ministerio de Sanidad^2,3. Los datos clínicos se obtuvieron de los ensayos clínicos de fase III de CAB+RPV AP^19-22 y de los siete RCU alternativos, en pacientes con VIH virológicamente suprimidos (disponibles en material suplementario), las fichas técnicas y los Informes Públicos de Evaluación Europea de la Agencia Europea del Medicamento, y los Informes de Posicionamiento Terapéutico de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

El estudio se desarrolló en dos fases. Primero, se realizó un estudio piloto con un número limitado de expertos que puntuaron la matriz de evidencia y debatieron de forma reflexiva sobre la metodología y los resultados obtenidos. Posteriormente, en una fase de extensión, un grupo más amplio de expertos puntuó la matriz de evidencia validada en la primera fase, con el fin de recoger la perspectiva de un grupo más grande y añadir robustez a los resultados.

El panel de expertos de ambas fases estuvo compuesto por un grupo multidisciplinar incluyendo médicos especialistas en VIH, farmacéuticos hospitalarios, evaluadores/gestores sanitarios, enfermería y representantes de asociaciones de pacientes, con el objetivo de cubrir el amplio espectro de agentes implicados en el manejo de la enfermedad y en la evaluación de los medicamentos desde una perspectiva social. El panel se seleccionó en base a unos requisitos de experiencia definidos para cada perfil.

El panel de expertos del estudio puntuó la matriz de evidencia MCDA en base a la información presentada. La escala de puntuación para los criterios no comparativos estaba entre 0 y +5, y para los criterios comparativos entre –5 y +5. Los criterios contextuales se evaluaron según si representaban un impacto positivo, neutro o negativo para el Sistema Nacional de Salud (SNS).

Se realizó una prueba ANOVA de dos vías para analizar las diferencias entre las puntuaciones de las dos fases del estudio, incluyendo en el análisis todos los criterios cuantitativos, excepto el coste de la intervención (ya que la puntuación estaba subrogada a una evaluación cualitativa). Se realizó la prueba de Šidák para comparaciones múltiples, para evaluar las diferencias en las puntuaciones medias de cada criterio entre las dos fases.

Las puntuaciones de los criterios cuantitativos se presentaron como media, desviación estándar (DE) y rango. En los resultados del dominio Resultados comparativos de la intervención se obtuvieron los resultados de las siete comparaciones y se calculó el valor promedio.

Para determinar la contribución de valor de CAB+RPV AP, se utilizó la ponderación de cada criterio asignada por 98 evaluadores regionales españoles²³. La contribución de valor (VCx) se calculó como el producto de la ponderación (Wx) y las puntuaciones normalizadas (Sx). La contribución de valor global de CAB+RPV AP es el resultado de sumar la contribución de valor individual de cada criterio cuantitativo.

La puntuación de los criterios cualitativos se mostró en una escala numérica, correspondiente a –1, 0 y +1 cuando el impacto se consideró negativo, neutro y positivo, respectivamente, y los resultados se ajustaron para presentarse como porcentajes de expertos que consideró cada opción.

Resultados

Las puntuaciones de las dos fases del estudio se analizaron primero por separado y, posteriormente, se agruparon para el análisis final, ya que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las puntuaciones medias de las dos fases para ninguno de los criterios analizados (prueba ANOVA de dos vías: p > 0,05; prueba de Šidák: p > 0,05 para todos los criterios comparados).

Un total de 35 expertos participaron en el estudio: 10 en la fase piloto y 25 en la fase de extensión. El panel final incluyó 8 médicos especialistas en VIH, 6 farmacéuticos hospitalarios, 6 evaluadores/gestores sanitarios, 8 enfermeras y 7 representantes de asociaciones de pacientes. Un experto de la segunda fase (representante de pacientes) prefirió no puntuar el dominio Resultados comparativos de la intervención debido a su falta de experiencia en la evaluación de datos clínicos.

Los resultados se muestran en la figura 1. La infección por VIH-1 sigue estando considerada como grave (media ± DE: 3,0 ± 1,0), ya que todavía se necesita un tratamiento crónico y las PVIH desarrollan más comorbilidades que la población general. El tamaño de la población afectada (2,7 ± 1,0) y las necesidades no cubiertas (2,8 ± 1,0) se consideraron moderadas, principalmente debido a la falta de un tratamiento curativo y a las necesidades de los pacientes, incluyendo el estigma social y la falta de atención a los problemas de salud mental y emocional.

Figura 1 Resultados de la puntuación de criterios cuantitativos de CABRPV AP en comparación con las 7 alternativas orales de regímenes de comprimido único diarias 

En la evaluación comparativa con las siete alternativas de TAR oral diario, los expertos percibieron la comparativa de eficacia/efectividad de CAB+RPV AP como no inferior (0,1 ± 0,5), con una percepción similar de la comparativa de seguridad/tolerabilidad (–0,5 ± 0,7), aunque ligeramente inferior, debido a la presencia de efectos adversos en el lugar de inyección. Los expertos percibieron que CAB+RPV AP presenta un mejor perfil de resultados reportados por los pacientes (RPP) que las siete alternativas orales de RCU (2,7 ± 1,4), argumentando una mayor preferencia por el tratamiento y satisfacción por parte de los pacientes. Los expertos percibieron que, a pesar del riesgo de sesgo porque la preferencia de tratamiento y la satisfacción se estableciera por pacientes incluidos en el ensayo clínico, es un aspecto importante que podría favorecer la prescripción de CAB+RPV AP.

Los participantes consideraron que la introducción de CAB+RPV AP tendría un impacto neutro en el coste del tratamiento, en comparación con las siete alternativas orales de RCU (0,5 ± 2,0). El impacto de CAB+RPV AP en los criterios de otros costes médicos y costes no médicos/indirectos también resultó neutro (0,2 ± 1,8 y 0,5 ± 1, 6, respectivamente).

Los expertos consideraron el beneficio terapéutico potencial como moderado-alto (3,3 ± 1,2), especialmente en pacientes con poca adherencia o muy afectados por el estigma asociado al VIH. La calidad de la evidencia de CAB+RPV AP fue considerada alta, y similar a la de las siete alternativas orales diarias de RCU (4,3 ± 0,8), existiendo un elevado nivel de consenso en que CAB+RPV AP será recomendado en las guías de práctica clínica españolas (3,2 ± 1,0).

La puntuación de los criterios se ponderó para estimar la contribución de valor global de CAB+RPV AP frente a las siete alternativas orales de RCU diarias (Figura 2A). El resultado fue de 0,34 (escala entre –1 y +1). En los criterios de enfermedad, la mayor contribución al valor global la produjeron la gravedad de la enfermedad, el tipo de beneficio terapéutico y el consenso de expertos/guías de práctica clínica, con una puntuación de 0,05 cada uno. En los criterios comparativos, el valor añadido se centró en los RPP, con una puntuación de 0,04. La contribución de valor de CAB+RPV AP frente a cada RCU individualmente fue similar a la contribución global (Figura 2B).

Figura 2 Resultados de la contribución de valor de CAB+RPV AP en base a los criterios cuantitativos. A) Contribución de valor ponderada global de CAB+RPV AP en comparación con los siete RCU. B) Contribución de valor ponderada individual de CAB+RPV AP en comparación con cada uno de los siete RCU 

En los criterios contextuales (Figura 3), el 91% de los expertos percibió que CAB+RPV AP estaba alineado con los intereses y objetivos del SNS, ya que podría contribuir a reducir el estigma y la discriminación asociados al VIH, mejorar la privacidad de algunos pacientes y facilitar la adherencia al tratamiento. Los expertos (63%) también estuvieron de acuerdo en que no se esperan grandes obstáculos para el acceso de las PVIH a CAB+RPV AP.

Figura 3 Resultados de CABRPV AP en los criterios contextuales 

La mayoría de los expertos consideraron que el sistema está preparado para implantar y garantizar el uso adecuado de CAB+RPV AP, con un impacto positivo (34%) o neutro (40%). También coincidieron en que no se esperan grandes costes de oportunidad ni problemas de asequibilidad (impacto neutral 51%), y en que el contexto político, histórico y cultural tendrá un impacto positivo en la incorporación de CAB+RPV AP, ya que las mejoras en la atención a las personas con VIH cuentan con apoyo institucional y político (impacto positivo 60%).

Discusión

El objetivo del estudio fue determinar la contribución de valor de CAB+RPV AP, el primer régimen de AP inyectable cada dos meses, en comparación con los antirretrovirales orales RCU recomendados actualmente para el tratamiento del VIH-1 en España, mediante un MCDA reflexivo realizado por un panel multidisciplinar de expertos. El desarrollo de una fase de extensión con un mayor número de expertos se llevó a cabo para aumentar la fiabilidad (enfoque test-retest) y robustez de los resultados del estudio. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los criterios analizados y las reflexiones de los expertos fueron consistentes entre las dos fases. El debate reflexivo MCDA realizado durante la fase piloto permitió completar la información esencial para comprender y debatir los resultados obtenidos. De esta manera, se pudo determinar de forma holística el valor de CAB+RPV AP en el contexto específico de su evaluación en España.

Un amplio panel de expertos, incluyendo los principales agentes implicados en el manejo del VIH y en la evaluación de fármacos desde una perspectiva social, determinó que CAB+RPV AP aportará valor al tratamiento del VIH-1, en comparación con las actuales alternativas orales de RCU recomendadas en España. El criterio que más contribuyó al valor global de CAB+RPV AP fueron los RPP, considerando la preferencia de los pacientes por el régimen inyectable de AP frente al tratamiento oral diario, y la satisfacción de los pacientes con el tratamiento mostrada en los ensayos clínicos, dos aspectos que podrían mejorar la calidad de vida de los pacientes. Durante el debate reflexivo se señaló que los resultados de preferencia y satisfacción incluidos en la matriz de evidencia podrían haber estado sesgados a favor de los regímenes de AP, ya que procedían de datos del desarrollo clínico de CAB+RPV AP^19-22. Sin embargo, se debe tener en cuenta que la preferencia de los pacientes también podría ser la principal razón para prescribir CAB+RPV AP, una vez esté disponible¹¹.

Los resultados de los criterios de eficacia/efectividad, seguridad/tolerabilidad y costes mostraron una contribución limitada al valor global, sugiriendo un alto grado de similitud entre CAB+RPV AP y las siete alternativas orales de RCU en estos criterios. La comparativa de seguridad/tolerabilidad recibió una puntuación ligeramente inferior debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones en el lugar de la inyección, inherentes a una inyección intramuscular y que, por tanto, no se producen ni notifican con las alternativas de RCU orales. Los expertos reconocieron que esos efectos adversos eran leves y se resolvían en poco tiempo. Si bien en la actualidad no existe un único método para medir la adherencia, debiéndose recurrir a la utilización de varios combinados, con un enfoque individualizado y multidisciplinar²⁴, los expertos han señalado que el régimen CAB+RPV AP tiene potencial para mejorar la adherencia de las PVIH.

En los criterios contextuales, se consideró que el tratamiento del VIH-1 con CAB+RPV AP estaba alineado con las prioridades del SNS y que no se esperan grandes barreras de acceso al fármaco para los pacientes. La mayoría de los expertos consideraron que el SNS español estaría preparado para el correcto uso y manejo del fármaco en el ámbito hospitalario y que disponer de una opción alternativa de TAR con una administración innovadora sería positivo para todos los pacientes.

En España, la evaluación de la contribución de valor de los tratamientos sigue basándose en gran medida en criterios de eficacia, seguridad y coste²³, aunque el uso de MCDA en la toma de decisiones sanitarias ha aumentado en los últimos años²⁵. Los evaluadores y decisores españoles ya han considerado el uso de los marcos MCDA como una herramienta útil para la evaluación y toma de decisiones sobre medicamentos²⁶. Por ejemplo, Guarga et al. desarrollaron un marco MCDA para evaluar el valor de los medicamentos huérfanos en el Servicio Catalán de Salud¹⁷. También Álvarez-Román et al. determinaron la contribución de valor de emicizumab en el tratamiento de la hemofilia A²⁷ y Zozaya et al. el valor de dos fármacos biológicos en enfermedades inflamatorias crónicas dermatológicas²⁸. La principal limitación de estos estudios fue el reducido número de expertos que participaron en la evaluación de los fármacos. Jiménez et al. superaron esta limitación, aumentando el número de expertos mediante una segunda fase online²⁹. En contraste, el presente estudio involucró un panel multidisciplinar de 35 expertos, siguiendo un enfoque de test-retest que añade fiabilidad y solidez a los resultados obtenidos.

Este estudio tiene algunas limitaciones que deben mencionarse. En primer lugar, no puede excluirse el riesgo de sesgo en la selección del panel de expertos, aunque se definieron criterios estrictos para la selección y participación de los expertos. Además, los resultados de las dos fases del estudio fueron consistentes, lo que indica que es poco probable que los resultados cambien con un panel de expertos diferente. Otra limitación fue que el precio de CAB+RPV AP no estaba disponible en el momento en el que se realizó este estudio. Para minimizar su impacto, se preguntó a los expertos sobre el rango de coste utilizando como referencia el precio promedio de los siete RCU orales diarios, para después poder contestar al criterio sobre el coste del tratamiento en base a su anterior respuesta, por lo que no se estiman grandes cambios en este criterio una vez esté disponible. Por último, a pesar de involucrar un panel de expertos mayor que el de otros estudios, podría argumentarse que el número de expertos en toma de decisiones que participó fue relativamente pequeño. No obstante, los comités de evaluación de medicamentos tampoco están compuestos por un número elevado de evaluadores con responsabilidad en la toma de decisiones.

Este es el primer estudio que utiliza la metodología MCDA para evaluar la contribución de valor del TAR en España. Se necesitaría de investigación adicional en el futuro para incrementar el uso de la metodología MCDA para la toma de decisiones sanitarias.

Desde el punto de vista de la sociedad española, CAB+RPV AP proporciona una contribución de valor añadido al manejo del VIH-1, en comparación con las alternativas actuales de RCU oral diarios. Los expertos valoraron positivamente los RPP y el beneficio terapéutico de CAB+RPV AP, considerando que el beneficio esperado en la adherencia y los problemas relacionados con el estigma produciría una mejora en calidad de vida. La metodología MCDA reflexiva ha demostrado ser una herramienta útil para resaltar los beneficios adicionales producidos por el primer TAR AP inyectable cada dos meses, con el fin de informar la toma de decisiones.

Aportación a la literatura científica

Este es el primer estudio que utiliza la metodología de análisis de decisión multicriterio para evaluar la contribución de valor al tratamiento antirretroviral en España, analizando la introducción de cabotegravir + rilpivirina, el primer tratamiento antirretroviral inyectable de acción prolongada, en el Sistema Nacional de Salud.

Los resultados obtenidos pueden ser relevantes y de utilidad para informar la toma de decisiones sanitarias en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana 1 candidatos a recibir tratamiento antirretroviral.

Grupo de estudio CAB+RPV AP MCDA

Grupo de estudio CAB+RPV AP MCDA: Agustín Rivero, Antonia Alberta Estévez, Antonio Antela, Antonio Rivero, Boi Ruiz, Carlos Folgueras, Carlos Mur, Daniel Podzamczer, Diego García, Elena Casaus, Emilio Monte, Emma Fernández, Jordi Puig, Jorge Garrido, José Luis Trillo, Juan Miguel Castro, Laura Labajo, Manel Fontanet, Margarita Ramírez, María del Mar Masiá, María Eugenia Negredo, María José Fuster, Marisa Montes, Marta Pastor, Michael Meulbroek, Mireia Santacreu, Pedro Gómez, Pere Ventanyol, Ramón Espacio, Santiago Moreno y Sofía Huete.