CARTAS AL DIRECTOR

Hepatitis colestásica probablemente inducida por 

ticlopidina en mujer con hipotiroidismo

Sr. Director:

La ticlopidina es un antiagregante plaquetario que actúa inhibiendo la unión ADP-dependiente del fibrinógeno a la membrana plaquetaria sin inhibición de la ciclooxigenasa¹. Este fármaco se emplea como prevención secundaria de los accidentes cerebrovasculares y en accidentes isquémicos transitorios en los casos en los que esté contraindicado el ácido salicílico o en los que haya fallado este fármaco². A pesar de ser un fármaco con pocos efectos adversos, cuando se presentan son de una entidad tan llamativa que les hacen fácilmente reconocibles (neutropenia, trombopenia o hipercolesterolemia)³. La toxicidad hepática, aunque consta en la información del producto, resulta menos conocida, publicándose los dos primeros casos de hepatitis tóxica en 1982. Según la revisión de Bruguera⁴, habían publicado 23 casos de hepatitis por ticlopidina hasta 1997. Se presenta un nuevo caso de hepatitis colestásica probablemente inducida por ticlopidina en mujer anciana hipotiroidea.

Mujer de 81 años con antecedentes de hipotiroidismo primario (en tratamiento sustitutivo con levotiroxina) y artritis microcristalina que presentó un accidente cerebrovascular isquémico hemisférico derecho instaurándose tratamiento con ticlopidina (250 mg) 1 comprimido cada 12 horas y nimodipino 1 comprimido cada 8 horas. Tres semanas después de iniciado el tratamiento, consultó por astenia, prurito, coluria e ictericia. A la exploración física presentaba una tensión arterial de 160/70, rasgos hipotiroideos, e ictericia de piel y mucosas, sin visceromegalias a la palpación abdominal. Los exámenes analíticos mostraban: bilirrubina total, 15 mg/dl; bilirrubina esterificada, 13 mg/dl; colesterol 336 mg/dl; triglicéridos 280 mg/dl; ALT, 419 U/1; AST, 298 U/1, fosfatasa alcalina 1.239 U/1; gamma-GT 904 U/1, y ferritina 1.869 mg/dl. Las hormonas tiroideas fueron normales. Las determinaciones de HBs Ag, antiVHA-IgM, anti HBc-IgM, anti VHC, anti-CMV IgM, anti-VEB-IgM, ANA, AMA, AML, y anti LKM fueron negativos. La ecografía y la tomografía computerizada abdominal fueron normales. Se retiró la ticlopidina y nimodipino a su ingreso permaneciendo con cifras elevadas en las primeras cuatro semanas. Las transaminasas y la bilirrubina se normalizaron a los 3 meses y la fosfatasa alcalina al año de seguimiento.

En el caso descrito se observa una estrecha relación entre el inicio de la toma de ticlopidina y el desarrollo de hepatitis. Aplicando los criterios de causalidad sobre los trastornos hepáticos provocados por fármacos⁵, se puede afirmar que la lesión hepática descrita es aguda, de predominio colestásico (ALT/fosfatasa alcalina<2) y muy probablemente inducida por ticlopidina. Podemos sugerir esta etiología tras descartar otras causas de lesión hepática (vírica, infecciosa, inmunológica, alcohólica o metabólica) y por criterior cronológicos: la reacción se manifestó entre los 5-90 días desde el comienzo de la administración de la ticlopidina y las alteraciones bioquímicas hepáticas descendieron más del 50% antes de los 6 meses. Ni las enfermedades previas de la enferma ni el resto de fármacos que tomaban justifican el cuadro (tiroxina y nimodipino). Sin embargo, no se descarta que alguno de los fármacos o el propio hipotiroidismo influyeran en el daño hepático inducido probablemente por ticlopidina. De acuerdo a los criterios de causalidad de los trastornos hepáticos⁵, no se efectuó una prueba de reintroducción de la ticlopidina.

La toxicidad hepática por ticlopidina resulta menos conocida que otros efectos adversos. En el estudio CATS aparece “alteración de la función hepática” en un 4,4% ⁴. Hay diversas comunicaciones de toxicidad hepática por ticlopidina en literatura nacional^4,6-8 e internacional¹. En nuestro entorno, la incidencia notificada de reacciones adversas hepáticas por ticlopidina es de aproximadamente 2 casos por 10.000 tratados², probablemente más bajo de lo esperado por el sesgo de la infranotificación.

La toxicidad hepática inducida por ticlopidina comunicada va desde un aumento de las enzimas hepáticas hasta un cuadro de colestasis aguda². En los casos publicados generalmente la toxicidad hepática cursa como una hepatitis colestásica ictérica (elevación de la bilirrubina y de las enzimas de colestasis más que de las transaminasas)^3,6,8; en otros se presenta como hepatitis con colestasis analítica sin ictericia^3,6, y algunos debutan como colestasis con normalidad de las transaminasas ⁷. La disfunción hepática es reversible y se normalizan las alteraciones hepáticas en el primer año^3,4,6-8.

La lesión hepática asociada al tratamiento con ticlopidina se atribuye a un mecanismo de idiosincrasia y se relaciona con algún metabolito, todavía no caracterizado, del fármaco original⁴. En otros casos se baraja como causa del daño hepático un mecanismo de hipersensibilidad al cursar la disfunción hepática con una erupción maculopapulosa y fiebre⁴.

Como Carvajal García-Pando et al² creemos importante las reacciones adversas hepáticas por ticlopidina y probablemente la relevancia sea mayor de la información publicada hasta la fecha. Por ello, Torrano Larrión⁶ considera que se debería monitorizar en los que inician tratamiento con ticlopidina las pruebas de función hepática en los primeros tres meses.

M. Ortiz Marín, J. M. Ramos Rincón*, F. Alberca**, J. P. Arribas Ros*

MIR de Medicina Familiar y Comunitaria. *Servicio de Medicina Interna. 

**Sección de Aparato Digestivo. Hospital “J.M. Morales Meseguer”. Murcia.

 

Bibliografía   

1. Cassidy LJ, Schuster BG, Halparin LS. Probable ticlopidine-induced cholestatic hepatitis. Ann Pharmacother 1995; 29; 30-2.

2. Carvajal García-Pando A, García Ortega P, Rueda de Castro AM, García del Pozo J. Ticlopidina y reacciones adversas hepáticas. Datos recogidos por el Sistema Español de Farmacovigilancia. Med Clin (Barc) 1999; 112; 557-8.

3. Gent M, Easton JD, Hachinski VC, Panak E, Sicurella J, Blakey JA, et al. The Canadian American ticlopidine study (CATS) in tromboembolic stroke. Lancet 1989, 1: 1215-20.

4. Brugüera M. Hepatitis colestásica asociada a ticlopidina. Gastroenterol Hepatol 1997, 20: 163-4.

5. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders: reports of an international consensus meeting. J Hepatol 1990    272-6.

6. Torrano Larrión F. Hepatitis colestásica por ticlopidina. Aten Prim 1999; 24: 115.

7. Díaz Fuenzalida A, Valdés Socín H, Laudano O, Avagnina A, Findor JA. Colestasis asociada a ticlopidina. Gastroenterol Hepatol 1997; 20: 128-30.

8. Artímez ML, Fernández E, Rodríguez M, González M, Rodrigo L. Hepatitis tóxica por ticlopidina. Tres nuevos casos. Rev Esp Enf Digest 1997; 89: 796-7.