BIBLIOGRAFÍA COMENTADA 

M.T. Campillos Páez, S. Causín Serrano, 

E. Duro Mota, M.L. Vallés Ugarte

Comparación de acetato de levometadyl, buprenorfina y metadona en el tratamiento de la dependencia a opiodes 

Johnson RE, Chutuape MA, Strain EC, Walsh SL, Stitzer ML, Bigelow GE. A comparison of Levomethadyl acetate, Buprenorphine, and Methadone for opioid dependence. N Engl J Med 2000; 343: 1290-7. 

La dependencia a opioides es un importante problema de salud nacional. La metadona y el acetato de levometadyl, la primera introducida a finales de los años 60 y el segundo en 1993, son dos sustitutos agonistas puros de los receptores m, utilizados en el tratamiento de la dependencia a opioides. La buprenorfina, agonista parcial, está siendo revisada por la Food and Drugs Administration como tercera opción terapéutica. Los tres han documentado su eficacia en términos de mantener al paciente en tratamiento y reducir el consumo ilícito de opioides. La ventaja clínica que ofrecen buprenorfina y acetato de levometadyl son su dosificación no diaria. 
El objeto del presente estudio fue comparar estas tres líneas terapéuticas, acetato de levometadyl, buprenorfina y metadona como tratamientos de la dependencia a opioides. 

220 pacientes con edades comprendidas entre los 21 y 55 años, y criterios diagnósticos de dependencia a opioides de la DSM-IV, fueron invitados a participar en un estudio controlado y randomizado doble ciego, con 4 grupos de tratamiento durante 17 semanas. Otros criterios de inclusión fueron: evidencia de uso reciente de opioides en un test toxicológico, ausencia de enfermedades médicas o psiquiátricas severas que requirieran tratamiento médico a largo plazo y test de embarazo negativo en las mujeres. 

Los pacientes fueron asignados al inicio del estudio y de forma randomizada a uno de los siguientes cuatro grupos de tratamiento: acetato de levometadyl (AL), buprenorfina (B), dosis alta de metadona (M), dosis baja de metadona (m). Cada grupo incluía 55 pacientes. Se utilizó como grupo control al que recibió dosis fija de metadona (20 mg diarios). En los tres grupos restantes, las dosis fueron ajustadas de forma individualizada, dentro de rangos preestablecidos, para asegurar comparaciones basadas en dosis optimizadas individualmente: acetato de levometadyl: 75-115 mg lunes y miércoles. Dosis un 40% mayor los viernes (máximo 105-161 mg) para compensar el largo intervalo hasta la próxima dosis. Buprenorfina: 16-32 mg lunes y miércoles. Un 50% mayor los viernes (máximo 24-48 mg). Metadona dosis altas: 60-100 mg diarios. Metadona dosis bajas (grupo control): 20 mg diarios (dosis mínima eficaz según resultados de estudios previos). 

El estudio constaba de 3 fases: inducción (semana 1 y 2), mantenimiento (semana 3 a 17) y disposición (semana 18 a 28). Los pacientes que se ausentaban 5 días consecutivos del calendario eran apartados del estudio. Durante la primera fase los pacientes debían acudir diariamente a consulta para recibir dosis gradualmente mayores de medicación, alcanzándose en esta fase 75 mg de acetato de levometadyl, 16 mg de buprenorfina y 60 mg de metadona. El grupo control recibió durante todo el estudio una dosis fija de 20 mg diarios. En la fase de mantenimiento los pacientes acudían tres veces por semana a consulta (lunes, miércoles y viernes) y se permitieron incrementos en las dosis a aquéllos que mostraron más de un 83% de asistencia (sin ausencias los viernes) y más de un 33% de muestras de orina positivas para opioides en la semana previa. El 80% de los pacientes que recibían AL, el 96% de los que recibían B y el 91% de los que recibían M, necesitaron incrementar dosis de tratamiento. Las dosis máximas alcanzadas fueron: 100 mg de acetato de levometadyl, 27 mg de buprenorfina, y 90 mg de metadona. El promedio de días necesario para alcanzar estas dosis máximas fue de 69, 72 y 68 días respectivamente. 

Se diseñó un tratamiento de rescate doble ciego para aquéllos con pobre respuesta al tratamiento, necesitándose mostrar para ello más de un 83% de asistencia (sin ausencias los viernes) y más de un 66% de muestras de orina positivas para opioides en las dos semanas previas. Los pacientes también debían informar del consumo ilícito de opioides y solicitar el incremento de dosis. El momento del estudio más temprano en que pudieron recibir este tratamiento fue la semana 6 para los pacientes del grupo control y la semana 13 para los restantes grupos. Los datos obtenidos después del tratamiento de rescate fueron excluidos de los análisis. 

Los parámetros estimados para evaluar la eficacia de los tratamientos fueron: participación continuada en el estudio, uso ilícito de opioides, grado de abstinencia continua en el consumo de opioides y la propia información recogida al paciente sobre la frecuencia de consumo y la propia valoración del paciente de la severidad de su problema de drogadicción. Otros resultados parciales medidos fueron: porcentaje de muestras de orina positivas para cocaína, duración de la abstinencia continua en el consumo de cocaína, niveles de alcoholemia en aliento, efectos secundarios de la medicación y diferencias relacionadas con el sexo. 

Para cada paciente se analizaron semanalmente los porcentajes de muestras de orina positivas mediante un análisis multinivel. La recogida de las muestras era supervisada los lunes, miércoles y viernes. Se analizaba la presencia de metabolitos de cocaína y heroína. Niveles iguales o superiores a 300 ng/ml eran positivos. Semanalmente los pacientes informaban de la frecuencia del consumo ilícito de opioides y analizados mediante un análisis multinivel. Cada cuatro semanas los pacientes valoraban la severidad de su problema de drogadicción a través de una escala de puntuación de 0 a 100. Los datos fueron analizados mediante el análisis de la varianza. 

La permanencia en el estudio fue significativamente mayor en el grupo tratado con acetato de levometadyl (89 días ±6), buprenorfina (96 días ±4) y metadona a dosis altas (105 días ±4 ) con respecto al grupo control (70 días ±4) con una p<0,001. Las diferencias encontradas entre los grupos de metadona y acetato de levometadyl también fueron significativas (p=0,02) pero no las existentes entre metadona y buprenorfina (Tabla I). En conjunto, el 51% de los pacientes completaron las 17 semanas del ensayo (53% AL, 58% B, 73% M, 20% m). Las tasas de permanencia incluidos los pacientes que recibieron tratamiento de rescate fueron de 60, 64, 84 y 58% respectivamente. La abstinencia continua en el consumo ilícito de opioides medida a través del porcentaje de pacientes con al menos 12 muestras de orina consecutivas negativas fue significativamente distinta entre los grupos (p=0,005), con rangos del 36% para AL al 8% para M. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al uso ilícito de opioides. Sin embargo cada grupo informó de una reducción significativa en el uso a lo largo del tiempo. En una escala de 0 a 100, el grupo control consideró su problema de drogadicción con la puntuación de severidad más alta (media de 53). La puntuación más baja se dio en el grupo de buprenorfina (media de 34). El porcentaje de efectos secundarios fue similar entre grupos. El más común fue constipación (21%), náuseas (8%) y sequedad de boca (6%). 

CONCLUSIONES 

Acetato de levometadyl, buprenorfina y metadona a dosis altas son efectivas en el tratamiento de la dependencia a opioides. Se muestran más efectivas que metadona a dosis bajas para reducir el consumo ilícito, siendo el acetato de levometadyl el que logra una mayor duración de abstinencia continua. En comparación con dosis altas de metadona, acetato de levometadyl presenta menos efectividad en términos de retención del paciente en el estudio, particularmente durante la fase de inducción, que podría explicarse en parte por el periodo más largo requerido para conseguir la dosis de mantenimiento deseada (9 días en comparación con los 5 de metadona) y en parte por el mayor refuerzo que proporciona el tratamiento diario con un agonista puro como la metadona. La buprenorfina se muestra similar a dosis altas de metadona en términos de abstinencia y similar a acetato de levometadyl en términos de retención en el estudio.