BIBLIOGRAFÍA COMENTADA 

M.T. Campillos Páez, S. Causín Serrano, 

E. Duro Mota, M.L. Vallés Ugarte

 

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Evaluación de los efectos de la aspirina combinada con los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina en pacientes con enfermedad coronaria 

Peterson JG, Topol EJ, Sapp SK, Young JB, Lincoff AM, Laver MS. Evaluation of the effects of aspirin combined with angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with coronary artery disease. Am J Med 2000; 109: 371-377. 

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El efecto beneficioso de la aspirina en pacientes con enfermedad coronaria es bien conocido. Los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA) han demostrado, en ensayos randomizados, reducir la mortalidad en sujetos que han sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM) y que posteriormente presentan clínica de insuficiencia cardiaca (IC) o fallo ventricular izquierdo asintomático, del mismo modo que previenen futuros eventos cardiovasculares. Por ello, la combinación de aspirina e IECA parece ser un régimen terapéutico útil en los pacientes con enfermedad cardiovascular. 

Sin embargo, varios estudios han sugerido que puede haber una interacción entre los IECA y la aspirina en pacientes con enfermedad coronaria; es más, que los beneficios de los IECA se atenúan cuando se usan en combinación con la aspirina. 

Que exista o no una interacción entre estos dos fármacos, aún no se conoce. Como no hay estudios randomizados sobre esta cuestión, esta posibilidad debe examinarse mediante los análisis de ensayos previos de pacientes que han sobrevivido a IAM o que han sufrido intervenciones coronarias. 

En este trabajo se analiza la asociación entre el uso combinado de aspirina e IECA y la mortalidad registrada en dos ensayos: ensayo GUSTO-I (que utilizaba estreptoquinasa y activador tisular del plasminógeno en pacientes con oclusión de las arterias coronarias) y ensayo EPILOG (pacientes que recibieron abciximab como inhibidor de las glucoproteínas IIb y IIIa). 

Los pacientes se clasificaron en dos ensayos, ensayo GUSTO-I y ensayo EPILOG y se estratificaron según el uso de aspirina e IECA (tratamientos pautados al ser dados de alta del hospital). En el ensayo EPILOG se estudiaba sistemáticamente la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI) mediante ventriculografía de contraste. Todos los pacientes de EPILOG recibían aspirina y en este ensayo se estudiaba la existencia de IAM no fatales y la mortalidad. Se utilizaron las técnicas estadísticas necesarias para estratificar a los pacientes en uno y otro grupo. 

El ensayo GUSTO-I randomizado asignó aleatoriamente a 41.021 pacientes con IAM a uno de los 4 grupos de terapia trombolítica. Para el análisis se registraron datos de mortalidad a los 30 días y al año. Los pacientes que tras el IAM presentaban una disfunción VI, se excluyeron de este ensayo. Para el propósito de este estudio, los pacientes incluidos en el ensayo GUSTO-I, que habían sobrevivido a los 30 días del IAM y que no presentaban datos de fallo cardiaco congestivo en el momento del alta hospitalaria, se les siguió durante 11 meses. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes. 

El ensayo EPILOG fue un estudio multicéntrico, randomizado a doble ciego; un ensayo que los aleatorizaba en la administración de abciximab y diferentes dosis de heparina en pacientes que habían sufrido, bien de urgencia o de manera electiva, una revasculariazación coronaria percutánea. Estos pacientes tenían como mínimo 21 años de edad y una lesión en las arterias coronarias de al menos un 60% de estenosis de la misma. Los pacientes con IAM o angor inestable en las primeras 24 horas tras la revascularización percutánea, fueron excluidos. Como parte del protocolo de EPILOG, todos los pacientes recibían 325 mg de aspirina 2 horas antes de cualquier procedimiento percutáneo y diariamente, posteriormente. Aunque en el ensayo GUSTO-I se recomendaba la administración de aspirina, no era obligatorio. En ambos ensayos, el uso de IECA se dejó a criterio del médico que los trataba. 

El resultado fundamental para el ensayo GUSTO-I era la muerte, por cualquier causa, en el primer año de seguimiento. Para los pacientes del ensayo EPILOG además de la muerte se consideraba también la presencia de un IAM no fatal. 

Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se construyeron para los pacientes del ensayo GUSTO-I que tomaban aspirina sólo y los pacientes que tomaban aspirina e IECA. Como había diferencias estadísticamente significativas en las características de los pacientes que recibían o no IECAs, se utilizó la multivariante proporcional de Cox para ajustar estas diferencias. 

Las características de los pacientes del ensayo EPILOG dados de alta con IECAs y aspirina se compararon con aquellos pacientes que fueron dados de alta sólo con aspirina, mediante el test de la t de Student. La asociación del uso de IECAs con la presencia de muerte o IAM no fatal se realizó mediante las curvas de Kaplan-Meier, el test log-rank y el análisis proporcional de Cox. 

Se emplea un análisis multivariante y estratificado para ajustar las diferencias de la línea de base de los pacientes y otras características: edad, peso, sexo, diabetes, hipertensión arterial, episodios de fallo cardiaco, infarto reciente, betabloqueo y fracción de eyección del VI. 

Se estudiaron 31.622 pacientes en el ensayo GUSTO-I y 2.619 en el ensayo EPILOG. 

Había 31.622 pacientes del ensayo GUSTO-I vivos a los 30 días de sufrir un IAM (que habían tratado con terapia trombolítica) y que estaban libres de fallo cardiaco clínico en el momento de alta hospitalaria. De estos pacientes, 25.923 (82%) fueron dados de alta con un tratamiento con aspirina sin IECA, 4.554 (14%) pacientes fueron dados de alta con los dos grupos de fármacos, 207 pacientes (<1%) con IECA pero no con aspirina y 938 (3%) no recibieron ninguno de estos fármacos. Concretamente los pacientes tratados con IECA tenían más factores de riesgo (con mayor frecuencia eran hipertensos conocidos o habían sufrido eventos cardiovasculares previamente, por ello la indicación terapéutica de un IECA ). 

En el estudio EPILOG se recogieron datos del uso de aspirina e IECA en 2.619 pacientes: 2.072 (79%) fueron tratados con aspirina y no con IECA y 547 (21%) fueron tratados con ambos fármacos. Los pacientes tratados con el uso combinado de estos fármacos tenían más factores de riesgo (entre ellos, eran diabéticos, hipertensos y de mayor edad). Entre los pacientes del ensayo EPILOG había diferencias significativas en la determinación angiográfica de la función VI. 

Hubo 615 muertes entre los pacientes del ensayo GUSTO-I y 45 muertes entre los del EPILOG, en ambos grupos durante el primer año de seguimiento. 

La razón de mortalidad no ajustada fue mayor entre los pacientes tratados con la combinación de IECA más aspirina que en aquellos pacientes tratados sólo con aspirina (3,3 versus 1,6%, con una p<0,0001 para el ensayo GUSTO-I (Fig. 1) y 3,7% versus 1,2%, con una p<0,001 para el ensayo EPILOG (Fig. 2). Similarmente, el número de muertes o IAM no fatales fue más frecuente entre los pacientes del ensayo EPILOG que tomaban IECA más aspirina que en aquéllos que tomaban aspirina sólo (6,3 versus 3,3% con una p=0,001) (Fig. 2). Después de ajustar los factores de confusión, el uso combinado de aspirina e IECA se asoció a un incremento de la mortalidad en los pacientes del ensayo GUSTO-I (razón de riesgo = 2, IC 95%: 1,1 a 4,3; p=0,03) comparado con los pacientes que tomaban aspirina solamente. En los pacientes del ensayo EPILOG, después de ajustar los factores clínicos y exentos de disfunción VI, la combinación de aspirina e IECA se asoció con un incremento del riesgo de muerte (razón de riesgo = 2,1, IC 95%: 1,1 a 3,8; p=0,02) comparado con la aspirina solamente. 

 

En el estudio EPILOG (que incluía como variable el grado de disfunción VI) tanto en pacientes con fracción de eyección >45%, como los pacientes con fracción de eyección <45%, el uso combinado de ambos fármacos se asociaba a un incremento de la razón de mortalidad (p en ambos casos estadísticamente significativa). 

CONCLUSIONES 

Los resultados de esta investigación sugieren que los IECA pueden reducir el efecto beneficioso de la aspirina (o viceversa) en pacientes con enfermedad isquémica del corazón. Comparada con la aspirina sola, el tratamiento combinado con aspirina e IECA al alta de pacientes que han sufrido un evento cardiaco isquémico, se asoció con un incremento del riesgo de muerte en ambos ensayos y de muerte o IAM no fatales en el ensayo EPILOG, incluso después de ajustar los resultados según la función VI y otras características basales de los pacientes. Cuando los pacientes fueron estratificados según tuviesen o no fallo VI, los resultados del estudio eran aún más concluyentes. 

Varios estudios retrospectivos han examinado la interacción entre aspirina e IECA. The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD), un ensayo randomizado, asignó a los pacientes con fallo VI a enalapril o a placebo y registró el uso de agentes antiplaquetarios (mayoritariamente la aspirina). El efecto del enalapril en este ensayo fue significativamente diferente en aquellos pacientes que tomaban o no aspirina. Para los pacientes que no recibían aspirina, el enalapril redujo la mortalidad (riesgo relativo de 0,77), mientras que para los pacientes que recibían aspirina, el enalapril incrementó la mortalidad (riesgo relativo de 1,10). En contrate, el ensayo Heart Outcomes Prevention Evaluation, que incluía pacientes con función VI normal, no encontró evidencias de esta interacción. 

Otro estudio donde se registra un aumento de mortalidad en pacientes tratados conjuntamente con aspirina y enalapril tras sufrir un IAM, es el CONSENSUS II (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II). 

Cómo los IECAs pueden afectar los efectos beneficiosos de la aspirina, aún no es conocido. Los IECAs y la aspirina parecen afectar de manera común a alguno de los mecanismos biológicos que presentan los pacientes con enfermedad coronaria. El efecto vasodilatador de los IECAs está parcialmente mediado por un incremento en los niveles de bradiquinina. La bradiquinina es un agonista para la producción de prostaglandinas (PG) vasodilatadoras, lo cual es importante en la IC. La aspirina inhibe la producción de PG al inhibir a la ciclooxigenasa (enzima responsable de su síntesis). Los estudios muestran que los efectos fisiológicos de los IECA son atenuados por la terapia adicional de aspirina. El efecto beneficioso de la aspirina en la enfermedad isquémica radica en su capacidad de antiagregación plaquetaria. La aspirina bloquea irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria permitiendo una reducción del tomboxano angiotensina II, un potente activador de la agregación plaquetaria. La angiotensina II, además, es un agonista para la producción de tromboxano-angiotensina II por las células del endotelio vascular. Los IECA, al bloquear la producción de angiotensina II, permitirían una reducción de los niveles de tromboxano-angiotensina II a un nivel similar al que vemos con el uso de la aspirina. Con esto se sugiere, como corrobora Bauer, que los IECA podrían tener efectos antiplaquetarios. Sin embargo en el estudio llevado a cabo por este autor hay serias deficiencias metodológicas. 

Las limitaciones que se encontraron en los dos ensayos presentados en este trabajo fueron las siguientes: en el estudio EPILOG todos los pacientes recibieron aspirina, haciendo que la evaluación independiente de los efectos de este fármaco fuese imposible. Tampoco pueden concluir en el estudio EPILOG que la mayor mortalidad registrada en el grupo que tomaba aspirina e IECA conjuntamente, fuese exclusivamente debido a la interacción del IECA con la aspirina (o viceversa), ya que los pacientes que tomaban IECAs tenían más factores de riesgo cardiovascular (precisamente por ello estaba indicado el IECA: hipertensión, episodios cardiovasculares previos, mala función VI, etc.). 

Aunque varios estudios sugieren una interacción entre los IECA y la aspirina en pacientes con IC o enfermedad coronaria, dados los efectos beneficiosos probados de ambos fármacos y el carácter retrospectivo de esta evaluación, restringir el uso combinado de IECA y aspirina es aún prematuro. 

Nota editorial 

Este trabajo es prácticamente la traducción literal del original, del que se han omitido las características basales de los pacientes de ambos estudios (EPILOG Y GUSTO-I). Se ha admitido en esta sección de bibliografía comentada por el interés del tema tratado.