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Medifam

versión impresa ISSN 1131-5768

Medifam v.12 n.6 Madrid jun. 2002

 

ORIGINAL 

Importancia de la edad como factor pronóstico determinante

de la variabilidad de las características clínico-patológicas

de las pacientes con cáncer de mama

R. R. Gava, M. G. Corte1, F. Vizoso2, J. C. Rodríguez2, J. Vázquez3, M. L. Lamelas3,

M. T. Sánchez4, A. Martín5, L. Alonso5, C. Idelfonso6, J. L. García Muñiz7, M. Abad8 


Residente de MF y C. C.S. La Calzada. Gijón. 1Residente de MF y C. C.S. Contrueces. Gijón.

2Servicio de Cirugía General. Hospital de Jove. Gijón. 3Servicio de Ginecología. Hospital de Jove. Gijón.

4Servicio de Medicina Interna. Hospital de Jove. Gijón. 5Residentes de MF y C. Hospital de Jove. Gijón. 

6Servicio de Cirugía General. Hospital de Arriondas. Arriondas. Asturias. 7Servicio de Cirugía General.

Hospital Central de Asturias. Oviedo. 8Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de Salamanca

 


RESUMEN 

Objetivo: analizar la importancia de la edad como factor pronóstico en el cáncer de mama, lo cual podría tener importantes implicaciones en el tratamiento y manejo clínico de las pacientes. 

Material y métodos: estudio retrospectivo de 769 pacientes intervenidas quirúrgicamente por cáncer de mama (1983-1999). El tiempo medio de seguimiento fue de 34,4 meses. Se realizaron estudios bioquímicos para la determinación de receptores de estrógenos y progesterona, contenido de ADN y fase S. 

Resultados: la edad media de las 769 pacientes fue de 59 años, y la década de mayor presentación del cáncer de mama fue la de los 50 años (26,5%). Encontramos una asociación estadísticamente significativa entre la edad de las pacientes y el tamaño tumoral (p<0,0001), grado histológico (p<0,018), contenido de receptores de estrógenos (p<0,014) y fase S (p<0,019). Las pacientes de menor edad tuvieron un mayor número de casos de tumores de menor tamaño, histológicamente menos diferenciados y con receptores estrogénicos negativos. El análisis univariante demostró que el mayor tamaño tumoral, el estadio nodal positivo y el grado histológico indiferenciado de los tumores estuvieron significativa y positivamente asociados con un menor tiempo libre de enfermedad y supervivencia total de las pacientes. Sin embargo, no existieron diferencias significativas en el pronóstico entre los diferentes grupos de pacientes clasificadas en función de sus distintas edades. 

Conclusiones: el presente estudio demuestra diferencias en las características clínicas, morfoló gicas y biológicas de los carcinomas mamarios en función de la edad de las pacientes. Sin embargo, nuestros resultados no demostraron diferencias significativas en el pronóstico de las pacientes en función de su edad. Ello podría tener importantes implicaciones de cara al tratamiento y manejo clínico de las pacientes, principalmente de aquellas de más avanzada edad. 

Palabras clave: Cáncer de mama. Edad. Ploidía. Fase S. Receptores estrogénicos. Pronóstico.

Importance of the age as factor determining prognosis of the variability of the clinical-pathological characteristics of patients with breast cancer 

ABSTRACT 

Objective: to analyze the patient's age as prognostic factor in breast cancer. 

Material and methods: a group of 769 patients diagnosed and treated of breast cancer was restrospectively analyzed. Both oestrogen (RE) and progesterone (RP) receptors, DNA content, and phase S were determined. It was analyzed the correlation between patient's age and clinical histological parameters and the significance prognosis. 

Results: the mean age of patients was 59 years (range: 26-92 years) and the greatest incidence was in the sixth decade. We found a significant association between patient's age and tumor size (p<0.0001), histologic grade (p<0.018), RE (p<0.014), and phase S (p<0.019). The younger patients showed smaller tumor size, power differentiated and more negative RE tumors grade than older patients. 

The univariate assays demostrated that tumor size, positive nodal status, and undifferentiated histologic grade were significatively associated with a shorter relapse free survival disease and a shorter overall survival. Nevertheless, there were not differences in the prognosis of patients according to their age. 

Conclusions: the present study demostrates a significant association between patient's age and clinical, morphologic, and biological characteristics of the breast carcinomas. However, there was not correlation of patient's age with their prognosis. This finding could have important implications to treatment and value of the breast cancer patients 

Key words: Breast cancer. Age. Ploidy. Phase S. Estrogen receptor. Prognosis.


Aceptación: 06-06-02

 

INTRODUCCIÓN 

El cáncer de mama representa la enfermedad maligna más frecuentemente diagnosticada en las mujeres, y la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer tras la ocasionada por la de pulmón1,2. Además, su incidencia se ha ido incrementando progresivamente en todos los países occidentales. Así, a título de ejemplo, en los Estados Unidos de América, en 1993, se han diagnosticado 183.000 nuevos casos, y fallecieron 46.000 mujeres a causa de la enfermedad3. Por ello, hoy se considera que la enfermedad ha alcanzado proporciones epidémicas, ya que los datos epidemiológicos indican que, en los países industrializados, una de cada nueve mujeres podrá desarrollar carcinoma de mama a lo largo de su vida1,2. Además, a pesar de los esfuerzos realizados en las investigaciones sobre su biología, y de los avances conseguidos en su diagnóstico y tratamiento, la mortalidad originada por esta neoplasia no ha disminuido como se esperaba. Así pues, no es de extrañar que en los últimos años se hayan multiplicado los esfuerzos dirigidos hacia la investigación, no sólo de los tres aspectos fundamentales de esta neoplasia, como son su etiología, diagnóstico y tratamiento, sino también en relación con nuevos aspectos de los tumores mamarios que nos permitan conocer mejor su historia natural y comportamiento clínico. 

El cáncer invasivo de mama es relativamente infrecuente en mujeres menores de 40 años de edad, representando aproximadamente el 7% de todos los cánceres de mama en el momento del diagnóstico4. La probabilidad de desarrollar la enfermedad en este grupo de edad se ha estimado en menos del 1%, por lo que su diagnóstico suele presentarse de manera inesperada a la mujer y a su médico5,6. El riesgo de padecer cáncer de mama aumenta con la edad, presentando dos picos de máxima incidencia; el primero tendría lugar entre los 45 y los 50 años de edad (premenopáusico), y el segundo, coincidiendo con el grupo etario de mayor riesgo, entre los 60 y 79 años de edad7

Se han realizado numerosos estudios sobre el efecto de la edad en el pronóstico de pacientes con cáncer de mama. Algunos de ellos detectaron una disminución de la supervivencia para pacientes jóvenes8, mientras que en otros el pronóstico empeoraba con el incremento de la edad9,12. Algunos estudios han encontrado que la edad puede influir en el pronóstico de forma indirecta, es decir, a través de otros factores que sí condicionan la supervivencia. Así, como observaron Holmberg et al.13, la edad es un factor determinante de la afectación axilar en el cáncer de mama invasivo. En otras investigaciones se ha señalado una mayor prevalencia de receptores de estrógenos (RE) y progesterona (RP) en los tumores a medida que se incrementa la edad de las pacientes12,14. Por el contrario, se ha descrito que la sobre-expresión del oncogen c-erbB-2 es más común en grupo de pacientes jóvenes, determinando un peor pronóstico15. Asimismo, en las pacientes más jóvenes también se ha descrito un mayor porcentaje de tumores histológicamente indiferenciados, una mayor invasión de vasos linfáticos, asociado con un incremento en el riesgo de recidiva local y a distancia16, y una disminución en la prevalencia de RE positivos12,17. Otros estudios realizados en pacientes de 55 años de edad o más, encontraron también una asociación significativamente positiva entre la edad de las pacientes en el momento del diagnóstico y características biológicas de los tumores indicativas de un pronóstico favorable, tales como un mayor contenido de RE, baja tasa de proliferación celular, expresión normal de la P53, y ausencia de la expresión del receptor para el factor de crecimiento epidérmico y c-erbB-2.18. Así pués, todo ello sugiere que la mayor edad de las pacientes está asociada con un comportamiento biológico menos agresivo de los tumores y, por tanto, con un pronóstico más favorable, independientemente de la extensión de la enfermedad. 

Los objetivos del presente estudio fueron investigar en una población de pacientes con cáncer de mama de nuestro ámbito clínico: a) la distribución de sus edades; b) evaluar el comportamiento de las características clínico-patológicas del cáncer de mama, como son: tamaño tumoral, el estado de afectación tumoral de los ganglios linfáticos regionales, grado histológico de los tumores, contenido de los receptores hormonales y contenido de ADN, en función de la edad de las pacientes; y c) analizar la posible significación pronóstica de la edad de pacientes con cáncer de mama en el momento del diagnóstico. 


MATERIAL Y MÉTODOS 

Pacientes 

Se incluyeron en el estudio un total de 769 pacientes mujeres que fueron intervenidas quirúrgicamente por cáncer de mama, entre enero de 1983 y diciembre de 1999, en los siguientes hospitales: Hospital de Jove de Gijón, Hospital Central de Asturias de Oviedo y Hospital Grande Covián de Arriondas. En todas las pacientes se realizó el diagnóstico histológico de carcinoma ductal infiltrante. Además, ninguna de ellas había sido previamente tratada ni presentaba metástasis a distancia en el momento de su diagnóstico ni otra neoplasia maligna. El grado de diferenciación tumoral fue establecido de acuerdo a los criterios de Bloom y Richardson19. Las características de las pacientes y de sus tumores están representadas en la Tabla I. Los criterios para aplicar el tipo de tratamiento variaron a lo largo del periodo de estudio. En 531 pacientes se practicó mastectomía radical o radical modificada, en 85 mastectomía simple, mientras que 153 pacientes fueron sometidas a cirugía conservadora más radioterapia postoperatoria. Del total de 531 pacientes sometidas a mastectomía radical o radical modificada, 103 con tumores de localización central o media, o bien con nódulos axilares positivos recibieron radioterapia. Todas las pacientes sometidas a cirugía conservadora recibieron radioterapia postoperatoria. Además, 174 pacientes recibieron terapia sistémica adyuvante con quimioterapia (combinaciones de drogas), y 182 fueron tratadas post-operatoriamente con tamoxifeno. Todas las mujeres fueron sometidas a estudios clínicos, radiológicos y biológicos cada tres meses durante el primer año, y luego anualmente. El tiempo medio de seguimiento clínico fue de 34,4 meses para las pacientes con ganglios axilares positivos y de 35,5 meses para aquéllas con ganglios negativos. De las 769 mujeres con cáncer de mama incluidas en el estudio, 181 desarrollaron recurrencia tumoral y 99 fallecieron como consecuencia de ello durante el periodo de seguimiento clínico. Treinta y seis (5%) fallecieron de causas no relacionadas con el cáncer de mama. 

 




Preparación de las muestras para los estudios bioquímicos en los citosoles de los tumores 

Las muestras tisulares de los tumores mamarios fueron remitidas conservadas en nitrógeno líquido al laboratorio del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Central de Asturias, para la realización de estudios bioquímicos. La conservación de las piezas en el laboratorio se hizo en N2 líquido hasta el día de su procesamiento en el que se trituraron con Microdismembrador (BRAUN) y se homogenizaron con potter vidrio-teflón en tampón TRIS-HCL a pH 7,4 (TRIS 0,1M, EDTA 0,015M, 10% GLICEROL, 0,01% MTG). Las muestras así homogenizadas se centrifugaron a baja velocidad (800 g, 10', 4° C), y se desechó el precipitado. El sobrenadante se sometió a ultracentrifugación (100.000g, 1h, 4° C), con lo que se obtuvo un sobrenadante que contiene el citosol y un precipitado donde están contenidas las membranas, que se guardan resuspendidas en tampón TRIS y congeladas a -70ºC. 


Determinación de receptores de estrógenos y de progesterona 

El análisis de los RE y RP se realizó en citosoles obtenidos de la forma anteriormente expuesta, mediante un kit comercial (ABBOTT). La técnica es de inmunoensayo enzimático en fase sólida que utiliza dos anticuerpos monoclonales. La proteína de los citosoles se mantuvo siempre dentro del intervalo de concentraciones siguientes: 0,5 y 2,0 mg/ml. La sensibilidad del método fue de 0,1 fmoles/mg prot. El valor umbral para ambos receptores hormonales fue de 10 fmoles/mg prot. 


Determinación del contenido de ADN y fase S 

El tejido fue triturado con unas tijeras para obtener dispersión celular. El material triturado fue filtrado a través de una malla de poros para separar los núcleos del estroma del tumor. Los núcleos obtenidos se resuspendieron en tampón de citrato y se congelaron a -70ºC hasta el momento de realizarse la determinación por técnica de Hedley. Posteriormente se realizó la tinción con el ioduro de propidio, que marcado con fluoresceína, que se une estequiométricamente a los ácidos nucleicos (ADN y ARN). Para evitar la unión con el ARN se añade a la muestra una ANRasa que destruye el ARN, y también un enzima proteolítico que rompe la membrana celular y las fibras del estroma. Para la lectura se utilizó un citómetro de flujo (Becton, Dickinson) y un programa (CellFit) con varios modelos, utilizando el RFITT y el POLY en nuestro caso. La cantidad de fluoresceína que emite el ioduro de propidio por células es proporcional a la cantidad de ADN que posee la célula. También se analiza el ciclo celular (fase S). 


Análisis estadísticos 

Para el análisis estadístico de los datos las pacientes fueron distribuidas en cinco grupos basándose en sus edades en el momento del diagnóstico: <= 40 años, 41-50 años, 51-60 años, 61-70 años y >= 70 años de edad. El análisis de la posible relación entre las edades de las pacientes y las características de sus tumores fue realizado mediante el test de Chi cuadrado. Las curvas de supervivencia fueron establecidas por el método de Kaplan-Meier (20), y comparadas con el test de log-rank (Mantel y Myers) (21). El análisis de regresión múltiple de Cox (22) fue también utilizado para examinar las diferentes combinaciones e interaciones de los factores pronósticos en un análisis multivariante. Las siguientes variables fueron incluidas en el análisis: edad de las pacientes en el momento del diagnóstico, tamaño tumoral, grado histológico de los tumores y grado de afectación de los ganglios linfáticos axilares. El estado de RE y RP, así como los parámetros de citometría de flujo, no fueron incluidos en el análisis debido a la ausencia de los datos correspondientes a un número significativo de tumores. La selección de las variables pronósticas se realizó con el modelo de Cox utilizando la opción "stepwise regresión" del paquete estadístico SPSS (versión 10.0). El nivel de significación estadístico establecido fue del 95% (p<0,05).


RESULTADOS 

Distribución de las edades de las pacientes 

La edad media de las 769 pacientes fue de 59 años, con una desviación estándar de 13,4 años y un intervalo de edades entre 26 y 92 años. La figura 1 representa la distribución de las edades de las pacientes del estudio por décadas. Como se puede observar en esa figura, la década de mayor presentación del cáncer de mama en nuestra población de pacientes fue la de los 50 años (26,5%), seguida de la de los 60 (21,7%), 40 (20,7%) y 70 años (15,5%). La incidencia más baja correspondió a las pacientes de edades mayores de 80 años (6,5%) seguidas de aquéllas de edades inferiores a los 40 años (9,1%). De cara a la evaluación de los resultados clínicos del estudio, realizamos una distribución de las pacientes en cinco grupos de acuerdo a sus edades (Tabla I). 




Relación entre la edad de las pacientes y las características de sus tumores 

La tabla I representa la relación entre los cinco grupos de pacientes clasificadas en base a sus edades y las características de sus tumores. Como se puede observar en esa tabla, no encontramos una relación significativa entre la edad de las pacientes y el estado nodal, contenido de RP o la ploidía. Sin embargo, existió una asociación estadísticamente significativa entre la edad de las pacientes y el tamaño tumoral (p<0,0001), grado histológico (p<0,018), contenido de RE (p<0,014) y fase S (p<0,019). Así, como muestra la tabla 1, el porcentaje de tumores de menor tamaño (T1) disminuyó progresivamente conforme era mayor la edad de las pacientes. Sin embargo, el porcentaje de tumores más localmente avanzados (T4) fue menor en el grupo de pacientes más jóvenes en comparación con el grupo de pacientes de mayor edad (Tabla I). Por el contrario, las pacientes del grupo de menor edad (<= 40 años) mostraron un porcentaje mayor de tumores indiferenciados en relación con los otros grupos de pacientes de edades más avanzadas. El porcentaje de tumores con RE positivos fue mayor en el grupo de mayor edad en relación con el porcentaje de tumores RE positivos que mostraban las pacientes pertenecientes a los grupos de edades menores. Sin embargo, el grupo de pacientes con edad superior a los 70 años mostró un porcentaje de tumores con fase S elevada significativamente más bajo en comparación a los otros grupos de pacientes. 


Relación entre la edad y el pronóstico de las pacientes 

Durante el periodo de seguimiento clínico se detectaron 22 recurrencias tumorales (31,4%) en el grupo de pacientes con edad inferior o igual a los 40 años, 29 (18,2%) en el grupo de 41-50 años, 58 (28,4%) en el grupo de 51-60 años, 36 (21,5%) en el grupo de 61-70 y 36 (21,3%) en aquellas pacientes de edad mayor a 70 años. Asimismo, fueron confirmados como consecuencia de la progresión tumoral 12 fallecimientos (17,1%) en las pacientes con edad menor o igual a los 40 años, 13 (8,2%) en el grupo de 41-50 años, 31 (15,2%) en el grupo de 51-60 años, 18 (10,8%) en el grupo de 61-70 años y 25 (14,8%) en las mayores de 70 años. Como muestra la figura 2, no existieron diferencias significativas entre las curvas de supervivencia libre de enfermedad o de supervivencia total determinadas para cada uno de esos grupos de pacientes. Sin embargo, como era de esperar, el análisis univariante demostró que el mayor tamaño tumoral, el estado nodal positivo y el grado histológico indiferenciado de los tumores, estuvieron significativamente y positivamente asociados con un menor tiempo libre de enfermedad y supervivencia total más corta de las pacientes (Figs. 3-5). Por otra parte, el análisis multivariante demostró que el tamaño tumoral y el estado nodal fueron factores pronósticos independientes para predecir tanto el tiempo libre de enfermedad como la supervivencia total de las pacientes (Tabla II). 

 

 



DISCUSIÓN 

Este estudio demuestra la existencia de diferencias significativas en ciertas características de los carcinomas mamarios en función de la edad de las pacientes. Así, las pacientes de mayor edad presentaron más frecuentemente tumores de mayor tamaño y con RE positivos en relación con las pacientes más jóvenes. Por el contrario, las pacientes más jóvenes (<= 40 años) presentaron un mayor porcentaje de tumores indiferenciados (GIII) y una fase S más elevada. Sin embargo, a pesar de esas diferencias en las características de los tumores de pacientes en función de la edad, que sugieren una biología tumoral diferente, en el presente estudio no encontramos diferencias significativas en el pronóstico de la enfermedad entre los distintos grupos de mujeres clasificadas de acuerdo a sus edades. 

En cuanto a las características de los tumores en función de la edad, nuestros resultados están de acuerdo con otros estudios acerca de un mayor tamaño de los tumores en las pacientes de mayor edad9,18,23. Asimismo, nuestros resultados están de acuerdo con otros previos, indicando que el porcentaje de tumores RE positivos es más elevado en las pacientes de edad más elevada24. Por el contrario, aunque nuestros resultados no muestran diferencias significativas del contenido de ADN de los tumores en función de la edad de las pacientes, los tumores de las más jóvenes mostraron más frecuentemente una fase S más elevada, que resulta indicativa de una mayor agresividad tumoral, y que también ha sido descrito en otro estudio18. También se ha descrito que pacientes jóvenes con cáncer de mama tienen más frecuentemente tumores con hallazgos morfológicos más agresivos, tales como una mayor invasión vascular y reacción estromal linfoplasmocitaria4,11,12,18,23,25-27. En este sentido, nuestros resultados también están en la línea de los obtenidos por otros autores en cuanto a una mayor incidencia de tumores indiferenciados histológicamente (GIII) y con fase S elevada en las pacientes jóvenes. Además, se ha encontrado que los tumores de pacientes jóvenes tienen parámetros de biología molecular indicativos de una mayor agresividad tumoral, tales como una mayor expresión de la proteína p53, receptor del factor de crecimiento epidérmico y oncogén c-erbB228,29

Todos esos datos sugieren que existen diferencias clínicas y biológicas de los carcinomas mamarios en función de la edad de las pacientes. Sin embargo, en el presente estudio no encontramos diferencias significativas en el tiempo libre de enfermedad o supervivencia total de las pacientes en función de la edad. Ello podría sugerir que, si bien los tumores de las pacientes de más edad tienen un mayor tamaño, ese hecho se compensa con una histología tumoral menos agresiva, no resultando, así, diferencias en el pronóstico del cáncer de mama en comparación con las pacientes más jóvenes. 

En definitiva, el presente estudio demuestra diferencias en las características clínicas, morfológicas y biológicas de los carcinomas mamarios en función de la edad de las pacientes. Sin embargo, nuestros resultados no demuestran diferencias significativas en el pronóstico de las pacientes en función de su edad. Ello podría tener importantes implicaciones de cara al tratamiento y manejo clínico de las pacientes, principalmente de aquéllas de más avanzada edad. Sin embargo, también consideramos que serán necesarios más estudios con un mayor número de casos, para comprender mejor el comportamiento biológico de los carcinomas mamarios de las pacientes menores de 40 años y de las ancianas. 


CORRESPONDENCIA: 
Francisco Vizoso 
Servicio de Cirugía General 
Hospital de Jove 
Avda. Eduardo Castro s/n 
33290 Gijón 
e-mail: fjvizoso@wanadoo.es.

 

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