REVISÓN MBE

 

Efecto del plasma rico en plaquetas y/o factores de crecimiento sobre la regeneración y el dolor crónico asociado a discopatía intervertebral. Revisión sistemática

Effect of platelet rich plasma and growth factors on the regeneration and chronic pain associated with intervertebral disc disease. Systematic review

 

 

H. Llano Conrado, J.R. Hernández Santos¹, S. Tenopala Villegas², C.P. Canseco Aguilar² y J.C. Torres Huerta²

Médico Residente del curso de Algología. ¹Jefe de Servicio y Profesor Titular de los cursos universitarios de Algología y Algología Intervencionistas.
²Médico adscrito y profesor adjunto curso universitario de Algología. Clínica de Dolor. Centro Médico Nacional Hospital 20 de Noviembre. Ciudad de México. México

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivo: Determinar el efecto del plasma rico en plaquetas y factores de crecimiento sobre la regeneración y la reducción del dolor en discopatía degenerativa.
Material y método: Revisión sistemática de la literatura. Se siguió las recomendaciones de la colaboración Cochrane expuestas en el Cochrane Hand book for Systematic Reviews of interventions. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados fases preclínicas y clínicas donde evaluaban el efecto del plasma rico en plaquetas o factores de crecimiento sobre la discopatía degenerativa entre el 1 de septiembre de 2013 y el 30 de septiembre de 2014, publicados en PubMed, MEDLINE y LILACS.
Resultados: En la búsqueda inicial se identificaron 11 artículos, de los cuales 3 cumplieron los criterios de selección determinados para esta revisión. Se realizó estrategia de búsqueda donde se revisaron las citas relacionadas de los tres artículos principales. De éstos, sólo 6 cumplieron los criterios de selección. Se incluyeron dos artículos más que arrojó la búsqueda en google académico, quedando un total de 10 estudios para el análisis final. En esta revisión, nosotros incluimos en la búsqueda de no sólo aquellos estudios realizados in vitro, sino además aquellos estudios en modelos murinos y estudio realizado en humanos. De estos estudios, la mayor parte de ellos fueron realizados in vitro (6), en modelos animales (2) y en humanos (2).
En este estudio se seleccionaron sólo aquellos estudios donde fue evaluado el PRP y/o los factores de crecimiento sobre las células o tejidos del disco intervertebral. Para poder conocer el efecto que estas sustancias, tienen que ser evaluadas en estudios tanto preclínicos como clínicos. Todos los estudios analizados coincidieron sobre el efecto antiinflamatorio, reparador, proliferador e incluso en la mejoría del dolor de la discopatía vertebral.
Conclusiones: Los resultados de los estudios muestra el efecto antiinflamatorio, reparador, proliferador e incluso en la mejoría del dolor de la discopatía vertebral. En ninguno de ellos se mencionó si este aumento de la síntesis de la matriz conllevaría a una mayor fibrosis del tejido y mayor deterioro, por lo que los estudios en animales o en humanos deberían enfocarse a evaluar un seguimiento mayor para poder evaluar los efectos tardíos de la terapia. Por lo tanto, podemos concluir que los puntos de enfoque de la investigación actual debe apuntar hacia entender más el mecanismo de la degeneración discal conjuntamente con los beneficios del PRP en tratarla.

Palabras clave: Dolor lumbar bajo crónico discogénico, degeneración de disco intervertebral, plasma rico en plaquetas, factores de crecimiento.

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ABSTRACT

Objective: To determine the effect of platelet-rich plasma and growth factors on regeneration and reduction of pain in degenerative disc disease.
Methods: Systematic review of the literature. The recommendations of the Cochrane Collaboration Cochrane outlined in the Handbook for Systematic Reviews of interventions was followed; randomized clinical trials preclinical and clinical phases which evaluated the effect of platelet-rich plasma or growth factors for degenerative disc disease between september 1/2013 to september 30/2014, published in PubMed, MEDLINE and LILACS were included.
Results: The initial search 11 items of which 3 met the selection criteria determined for this review were identified. Search strategy where citations related to the three main articles were reviewed was conducted. Of these only 6 met the selection criteria. Threw two articles in academic google search, leaving a total of 10 studies were included in the final analysis. In this review we include in the search not only those studies in vitro but also those studies in murine models and human study. From these studies, most of them were done in vitro (6), in animal models (2) and in humans (2).
In those studies where this study was evaluated PRP and growth factors on cells or tissues of the intervertebral disc is selected alone. To know the effect these substances have to be evaluated in both preclinical and clinical studies. All studies reviewed agreed on the anti-inflammatory effect, repair, and even proliferator improvement in pain, vertebral discopathy.
Conclusions: The results of studies showing the anti-inflammatory effect, repair, and even proliferator improvement in pain, vertebral discopathy. None of them mention whether this increased matrix synthesis would lead to greater tissue fibrosis and further deterioration, so that studies in animals or humans should focus on evaluating increased monitoring, to assess late effects of therapy. Therefore we can conclude that the focus points of the present investigation should point to more understand the mechanism of disc degeneration together with the benefits of PRP to treat it.

Key words: Chronic pain lumbar discogenic low, degeneration of intervertebral disc, platelet rich plasma and growth factors.

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Introducción

El dolor lumbar bajo crónico (DLBC) es una de las consultas más frecuentes en las clínicas de dolor. Ésta es una entidad que genera alto coste socioeconómico. Existen tres causas o fuentes conocidas de DLBC: la articulación facetaria, la articulación sacroilíaca y la ruptura interna del disco intervertebral (degeneración de disco intervertebral). La degeneración y ruptura de disco intervertebral es una causa importante de DLBC. El tratamiento actual del DLBC discogénico es principalmente conservador, donde se incluye fisioterapia y analgésicos antiinflamatorios. Cuando la cirugía está indicada, el gold standard es la disectomía, remplazo discal y la fusión intervertebral. Sin embargo, estas intervenciones que además de ser complejas no restauran el disco desde el punto de vista estructural o funcional-mecánica, por el contrario se puede observar una aceleración degenerativa de otros segmentos adyacentes de la columna vertebral, con recurrencia de la sintomatología dolorosa, requiriendo cirugías adicionales. Al persistir el síndrome doloroso, como última medida terapéutica paliativa están los dispositivos implantables, como el neuroestimulador o la bomba intratecal, no olvidando que éstos tienen un alto costo y no están exentos de fallas y complicaciones. Por lo tanto, existe el deseo de encontrar una estrategia terapéutica que prevenga la tendencia de la degeneración discal, alivio del dolor y con pocos efectos adversos. Esta revisión tiene el objetivo de evaluar la evidencia experimental del plasma rico en plaquetas sobre la regeneración discal y, consecutivamente, el control del dolor secundario a discopatía. Los resultados obtenidos serán sustento para continuar la realización de futuros estudios relacionados.

 

Material y Métodos

Se trata de una revisión sistemática llevada a cabo en el periodo del 1 de septiembre de 2013 al 30 de septiembrede 2014. Se realizó una búsqueda electrónica a través de dos revisores de forma independiente, donde se hizo escrutinio en base de datos para inclusión, evaluación de calidad metodológica y extracción de datos de los estudios. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, fases preclínicas y clínicas donde se evaluó el efecto del plasma rico en plaquetas o factores de crecimiento sobre la discopatía degenerativa; ensayos clínicos aleatorizados publicados en PubMed, MEDLINE y LILACS. Se excluyeron estudios en niños. Las bases de datos empleadas fueron: PubMed, MEDLINE a través de OVID, LILACS a través de OVID, empleando como mecanismo de búsqueda palabras MeSH (Medical Subjet Heading) en el caso de Medline. Como estrategia de búsqueda se empleó la palabra PIOS (P: patients, I: interventions, O: outcomes, S: study desing). Las referencias de los artículos originales relevantes y revisiones sistémicas se emplearon para completar la búsqueda. Se incluyeron todas las búsquedas relevantes, independiente del idioma. Los artículos en idiomas diferentes al español e inglés fueron traducidos en su sección metodológica y de resultados con recursos locales. Para la evaluación de la calidad metodológica de los ensayos clínicos incluidos en esta revisión, se empleó la herramienta de la colaboración Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo. Una vez seleccionados los estudios que cumplieron con los criterios establecidos, se elaboró un Manual de Codificación en el que se hicieron explícitos los criterios mediante los cuales se codificaron las características de los estudios. Además, se realizó un análisis descriptivo de todos los estudios, donde se incluyó una tabla con las características generales de los estudios incluidos, autor, fecha de publicación, intervención, tipo de factores de crecimiento y resultados. El desenlace de los estudios que se evaluaron al no ser variables cuantitativas, se describieron de forma cualitativa, analizando si existió similitud o discordancia entre los resultados obtenidos en los diversos estudios preclínicos y clínicos. Finalmente, este proyecto no requirió carta de consentimiento informado, dado que es un estudio analítico no realizado en humanos.

 

Resultados

En la búsqueda inicial se identificaron 11 artículos, de los cuales 3 cumplían los criterios de selección determinados para esta revisión. Como estrategia de búsqueda se revisaron las citas relacionadas de los tres artículos principales; la primera referencia correspondió al estudio publicado por Kim y cols. en el 2014. La búsqueda de citas relacionadas arrojó 122 artículos, de éstos 35 habían sido publicados entre 2013-2014, y sólo 4 cumplieron criterios de selección (Li y cols. 2014 , Pirvuy cols. 2014, y Park y cols. 2013 y Abbott y cols. 2013). La segunda referencia fue el artículo publicado por Komoday cols. en 2013, el cual arrojó 129 citas relacionadas, de ellas 24 habían sido publicadas entre 2013-2014, de los cuales sólo dos artículos cumplieron los criterios de selección (Cinottiy cols. 2013 y Tarantino y cols. 2014). La última referencia de la búsqueda inicial fue el artículo publicado por Mietschy cols. en 2013. Éste arrojó 119 artículos, de los cuales sólo 28 fueron publicados entre 2013-2014; sin embargo ninguno de ellos cumplió criterios de selección. Se incluyeron dos artículos más que arrojó la búsqueda en Google académico, que fueron el estudio publicado por Schwartz y cols. en 2013 e Illien y cols. en 2014. En total, quedaron 10 estudios para el análisis final.

En esta revisión se incluyeron en la búsqueda, no sólo aquellos estudios realizados in vitro, sino también aquellos estudios en modelos murinos y estudios realizados en humanos. De estos estudios, la mayor parte de ellos fueron realizados in vitro (6), en modelos animales (2) y en humanos (2). Éstos se presentan en el diagrama de flujo (Figura 1).

 

 

En los hallazgos de esta revisión se encontró que Li y cols., en 2014, evaluaron el efecto de IL 10 y Factor de crecimiento transformante Beta (TGF-β) sobre las células degeneradas del núcleo pulposo (NP) canino, comparando 4 grupos de células (células de NP degeneradas, células del NP degeneradas + IL-10, células del NP degeneradas + TGF-β y células de NP degeneradas + TGF-β + IL-10). Se midieron por método de ELISA los niveles de IL-1β y TNF-α en cada grupo de tratamiento a las 12, 24 y 48 h, observando que estos niveles eran más bajos en el grupo TGF-β e IL-10 en comparación con los niveles expresados ?por las células NP degeneradas no tratadas (p < 0,01). Igualmente, hallazgos reportados en el estudio publicado por Pirvuy cols. en 2014, donde se analizó el efecto del PRP y lisado de Plaquetas (LP) a diferentes concentraciones (25 y 50 %) sobre el cultivo de células del anillo fibroso del disco intervertebral, demostraron que las células cultivadas con mayor concentración de PRP mostraron un aumento del contenido de DNA y síntesis de glicosaminoglicanos. La expresión de colágeno tipo I y II fue similar entre grupos; la expresión de agrecan y decorina fue más alta en el LP al 25 %. La inyección de PRP en el área del anillo fibroso degenerado aumentó la síntesis de matriz y con ello la restauración del mismo. Este tratamiento, con todos los factores liberados de las plaquetas, conduce a la formación de gel que no redujo significativamente el crecimiento celular, aunque se observó una tendencia hacia un menor crecimiento de células en el grupo PRP al 50 % en comparación con la del LP. Las células tratadas con LP mostraron mayor expresión de ARNm para las moléculas de la matriz extracelular, en particular para los proteoglicanos decorina y versicano del anillo fibroso en comparación con las células cultivadas con PRP. Otro de los estudios incluidos en esta revisión fue el estudio realizado por Abbott en 2013, donde se evaluó si existía diferencia en la respuesta de las células humanas del disco intervertebral cultivadas in vitro con degeneración moderada y aquéllas degeneradas de forma severa, y observó que estas últimas presentan menor respuesta a la regeneración tisular y mayor tendencia a la proliferación. En otro hallazgo realizado por Komoda en 2013 se observó que el PRP parece promover la formación de hueso en ratas y tiene una tendencia a acortar el periodo de la unión ósea en este modelo de rata con la artrodesis lumbar posterolateral, pero no influye en la proporción de neuronas inmunorreactivas, un indicador probable de dolor inflamatorio procedente del disco intervertebral degenerado. Los volúmenes óseos observados en las ratas del grupo PRP fueron significativamente mayores que los del grupo control. A las 4 semanas, el 30 % de las ratas del grupo control, contra el 80 % de las ratas del grupo experimental, tuvieron fusión ósea. A las 8 semanas, el 70 % del grupo control alcanzó fusión ósea contra el 90 % de las ratas en el grupo de PRP (p = 0,27), aún sin significancia estadística. Algo similar se observó en el estudio realizado por Cinotti en 2013, en conejos, donde se evaluó el efecto del PRP sobre la fusión ósea observando una frecuencia de hasta el 86 %. En esta revisión se analizaron sólo dos estudios hechos en humanos: el primero publicado por Torantinoy cols. en 2014, con un diseño de cohorte prospectivo, donde evaluó el efecto del sustituto de hueso con o sin PRP. Se analizó a 20 sujetos sometidos a cirugía de columna; los resultados muestran un aumento de la densidad ósea utilizando PRP y el bloque esponjoso heterólogo que resulta en una tasa de fusión ósea adecuada durante los primeros 6 meses después de la cirugía. Un ensayo clínico no aleatorizado sin cegamiento en humanos realizado en España por Schwartz y cols., en 2014, analizó la eficacia de la discolisis más aplicación de PRP y ozono en la reducción del dolor lumbar óseo en sujetos con enfermedad discal degenerativa. La evaluación de los pacientes fue mediante la respuesta a los síntomas clínicos, EVA (escala visual análoga), y RM (resonancia magnética), observando resolución completa del dolor en un 90 % de los casos a los 4 y 6 meses, y en la RM se observó resolución de la hernia y rehidratación de los discos dañados. El 10 % restante mostró una resolución parcial (Tabla I).

 

Discusión

El dolor lumbar bajo crónico representa hoy un verdadero problema de salud pública. Este problema médico afecta a una gran proporción de la población adulta. Aunque en la mayoría de los casos es autolimitado, hay un grupo de pacientes que se cronifican, generando discapacidad, pérdida de la productividad y mala calidad de vida. Todo esto representando una carga económica significativa por los cuidados de la atención de la salud y aspectos relacionados.

Las estrategias de manejo actual incluyen medidas no regenerativa, tales como manejo conservador con analgésicos y fisioterapia, pasando por intervenciones percutáneas como las diversas terapias intradiscal con esteroides, ozono, hasta llegar a la cirugía, tal como la disectomía y la fusión intervertebral. Todas estas estrategias van encaminadas al manejo del dolor y no a la causa de la enfermedad, además los resultados muchas veces son desalentadores. En busca de opciones de tratamiento adicional, y el conocimiento creciente de los mecanismos biomoleculares de la degeneración discal, cada vez son mucho más atractivos los tratamientos biológicos como medidas terapéuticas regenerativas, tales como la terapia génica, la ingeniería tisular de las células madre y la aplicación de sustancias activas. Con respecto a la terapia génica y la ingeniería tisular, éstas aún no han mostrado eficacia y seguridad; además suelen tener procesamientos complejos, siendo todas estas limitaciones relevantes para su aplicación clínica actual. Por lo tanto, la aplicación de sustancias activas (factores de crecimientos, PRP) puede considerarse una solución ideal para prevenir o revertir la tendencia degenerativa del disco intervertebral en los estadios tempranos.

En esta revisión sistemática, todos los estudios analizados coinciden sobre el efecto antiinflamatorio, reparador, proliferador e incluso en la mejoría del dolor de la discopatía degenerativa vertebral, sin embargo en ninguno de ellos se menciona si este aumento de la síntesis de la matriz nos conllevaría a una mayor fibrosis del tejido y mayor deterioro, por lo que los estudios en animales deberían enfocarse a evaluar un seguimiento mayor para poder evaluar los efectos tardíos de la terapia, y poder hacerlos reproducibles en la población humana de pacientes.

Esta revisión tiene varias limitaciones: en primer lugar, los factores de crecimiento en el PRP, los cuales son sustancias activas de vida media corta que oscurecen la efectividad de la terapia. En segundo lugar, los estudios encontrados en el periodo de tiempo comprendido, además de ser pocos, la gran mayoría fueron estudios in vitro e in vivo en animales de experimentación, y poco en aplicación clínica. En tercer lugar, no se describen muy detalladamente las diversas técnicas de preparación del PRP, y en la mayoría nos muestran resultados de aplicación de factores de crecimiento aislado empleados en los cultivos. En cuarto lugar, hay estudios donde se evalúan los resultados de factores de crecimientos asociados con otra sustancia activa. Finalmente, el periodo de revisión comprendió un 1 año, donde se encontraron pocos estudios de aplicación de PRP para la enfermedad discal, con significado importante. Esto podría motivar a seguir la extensión de la revisión. Los diversos estudios presentados en esta revisión, la mayoría realizados in vivo e in vitro, usando varios factores de crecimientos aislados o derivados del PRP, mostraron que tienen la capacidad de estimular la síntesis de matriz extracelular, proteoglicanos, la proliferación de células del disco intervertebral, el cual pueden enlentecer, o inclusive revertir, la degeneración discal. Por otra parte, la inyección clínica de estas sustancias activas, como el PRP en el disco intervertebral, parece ser prometedor si se hace bajo guía fluoroscópica; es un procedimiento menos invasivo, cómodo en comparación con otras opciones, como la cirugía de columna, en particular en casos con degeneración discal multisegmentario, disminuyendo al mínimo la lesión. Esto es lo recomendable a la hora de la aplicación clínica, sin embargo más estudios clínicos son necesarios en el futuro para confirmar estos hallazgos, por lo que para que el PRP o los factores de crecimientos aislado se conviertan en un estándar de manejo clínico de los pacientes con dolor de espalda bajo crónico, se necesitan más estudio de gran escala, pero sobre todo ensayos clínicos realizados en humanos de primera y segunda fase.

 

Conclusión

A través de esta revisión sistemática vemos el potencial efecto antiinflamatorio, proliferador y reparador asociado a la mejoría del dolor de la terapia con plasma rico en plaquetas en la degeneración discal; sin embargo, no es claro si los efectos de regeneración terminan en fibrosis y desencadenan un deterioro posteriormente de la discopatía degenerativa. Gran parte de los estudios encontrados en la literatura en los últimos años de esta terapia los vemos mayoritariamente en animales, por lo tanto se debe enfocar la investigación inicialmente en la monitorización de los efectos de la terapia, conocer mejor el mecanismo de la degeneración discal para, posteriormente, definir la reproducibilidad en humanos y los verdaderos beneficios del tratamiento.

 

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Dirección para correspondencia:
Harold Llano Conrado
haroldllano2011@hotmail.com

Conflicto de intereses: Declaramos no tener conflicto de intereses.

Recibido: 13-02-15.
Aceptado: 25-05-15.