INTRODUCCIÓN

La diabetes es una de las enfermedades crónicas no transmisibles más comunes, así como un fenómeno epidemiológico cada vez más recurrente en muchas naciones¹. Una de las complicaciones de la enfermedad es el pie diabético, que se entiende como el conjunto de síndromes en los que existe neuropatía, isquemia e infección; provocan alteraciones tisulares o úlceras secundarias a microtraumatismos².

Se calcula que el pie diabético ocurre en el 20% de los pacientes con diabetes³; su riesgo aumenta con la edad y es siete veces mayor en las personas con más de 65 años⁴. Además de la edad, existen otros factores que se han asociado al desarrollo de pie diabético, como los polimorfismos. Este factor es considerado como un marcador para predecir una patología o una complicación, ya que observa las variaciones naturales en la secuencia del ácido desoxirribonucleico (ADN), por medio del cual se manifiestan las diferencias entre los individuos⁵.

Por otro lado, está la asociación de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP por sus siglas en inglés de Single Nucleotide Polymorphism) como marcadores genéticos. Se ha estimado que es posible detectar, en la secuencia genética, diferencias de nucleótidos entre individuos no emparentados. Estas variaciones en la secuencia de ADN pueden seguirse de una generación a la siguiente, por lo que la identificación de los SNP constituye el tipo más abundante y útil para la construcción de mapas genéticos⁶.

Debido a esto, la investigación de polimorfismos asociados a pie diabético ha ido cobrando más importancia, ya que se espera tener una serie de marcadores genéticos con base en los polimorfismos para identificar tempranamente el riesgo de desarrollar pie diabético en la población con diabetes. En el caso particular, se ha demostrado que en las personas que viven con diabetes, la presencia de un SNP puede alterar el proceso de cicatrización, causar afectaciones a nivel vascular o, por el contrario, actuar como factor protector de la aparición del pie diabético⁷.

Tomando en cuenta el aporte a nuestra ciencia, esta revisión permite parte de la aplicación de la intervención del libro Nursing Intervention Care (NIC) llamado “Identificación de riesgos: genético”, el cual trata de determinar los posibles riesgos genéticos mediante la investigación de opciones de pruebas de diagnóstico que confirmen o predigan la presencia de una alteración genética asociada a una enfermedad⁸.

Así mismo, los artículos relacionados con los polimorfismos son un tema que va en creciente aumento de información, por lo que se observa como un área de oportunidad en la elaboración de una revisión encaminada a conjuntar artículos que relacionen estas variables, abriendo el panorama para la comprobación y estudio de nuevos polimorfismos asociados con el desarrollo de pie diabético en diferentes poblaciones del mundo.

A partir de lo anterior se plantea el objetivo de la presente revisión integrativa: sistematizar la asociación de los polimorfismos genéticos como riesgo para el desarrollo de pie diabético a través de la producción científica indexada.

METODOLOGÍA

Se realizó una búsqueda bibliográfica, de septiembre a diciembre de 2018, de los estudios, con el propósito de identificar artículos sobre polimorfismo asociados con el desarrollo de pie diabético. La búsqueda se realizó en las bases de datos infromatizados PubMed (9), Scopus (1), CONRICYT (2) y WOS (1). Los descriptores controlados principales y empleados en combinación fueron tres conceptos "polymorphism" AND "diabetic foot" OR "foot ulcer diabetic". Se incluyeron artículos a texto completo en inglés y español con diseño de casos y controles, no mayor de 10 años de antigüedad y evaluado cuantitativamente mediante odds ratio o riesgo relativo. Se excluyeron estudios publicados solo en forma de resumen, casos clínicos, sin grupo control o que incluyeron participantes menores de edad.

Como parte de las estrategias de búsqueda se evaluó la calidad de los artículos con la plataforma FLC 2.0, se realizó una lectura crítica y generó fichas para dar respuesta a la pregunta de investigación. Finalmente, se consideraron aquellos artículos con calidad media o alta.

Los pasos que se siguieron para la selección de los artículos fueron, primeramente, leer el título y el resumen con el fin identificar la pregunta de la investigación y los criterios de inclusión; si se cumplió el primer paso, se procedió con el segundo, que fue la lectura meticulosa de los artículos completos por tres investigadores. Finalmente, se extrajo la información para dar respuesta a la pregunta de investigación. De cada artículo se consideró: primer autor, fecha de publicación, número de participantes, procedencia de la población, diseño del estudio, criterios de inclusión y exclusión, polimorfismo analizado, carácter observado y estimaciones de los desenlaces estudiados (odds ratio [OR], riesgo relativo [RR]). La revisión arrojó como resultado 34 artículos relacionados con el tema; 13 cumplieron con los criterios de elegibilidad para su análisis crítico. En la figura 1 se presenta el proceso con base al modelo PRIISMA.

Figura 1. Diagrama de flujo. Cribado de los artículos seleccionados según PRIISMA. 

RESULTADOS

Se distinguen nueve polimorfismos asociados con la aparición de pie diabético y cuatro que contribuyen a evitar la aparición de la complicación. En la tabla 1 se presentan los polimorfismos asociados con el pie diabético.

Tabla 1. Polimorfismos asociados con la susceptibilidad a pie diabético. 

eNOS: sintasa de óxido nítrico endotelial; HIF: factor inducible por hipoxia; LOX: lisil oxidasa; MAPK: proteína quinasas activadas por mitógenos; MCP: proteína quimiotáctica de monocitos; MMP: metaloproteinasas de la matriz extracelular; TCFL2: factor 7 de transcripción like 2; TLR: receptores tipo Toll; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular.

DISCUSIÓN

En función de los hallazgos encontrados, se observaron 13 polimorfismos distintos que se asocian a la susceptibilidad, gravedad, pronóstico o evitan la presencia del pie diabético en diferentes poblaciones de Europa (Escocia), Asia (China, India e Irán) y África (Egipto). Los estudios reportaron 8.132 participantes, con una media de 626; todos los estudios fueron de casos y controles, y solo un estudio tuvo más de 3.000 participantes, lo que explica que la media sea elevada para los estudios descritos.

La reproducibilidad de los polimorfismos es escasa, con excepción del VEGF en sus variantes rs699947, -634G/C, 2578 C/A y 2578 C/A^18,10,20) y del polimorfismo HIF-1α p582s y HIF-1α^9,15. A partir de estos hallazgos se deduce que es una complicación que está en proceso de investigación, lo que posiblemente representa un factor de riesgo relevante de prevención para la aparición de pie diabético.

Los resultados del estudio fueron difíciles de interpretar, dado que los criterios de inclusión, el tamaño de muestra y los resultados de la asociación de los polimorfismos fueron diversos. Con relación a los criterios de exclusión, los más comunes fueron el tratamiento con insulina, la presencia de enfermedades cerebrovasculares, la terapia de reemplazo renal, el embarazo, tabaquismo y disfunción de la glándula tiroides. Por el contrario, en el estudio de Amoli y colaboradores no se especificaron los criterios¹².

De acuerdo con los resultados encontrados, vale la pena hacer un análisis en algunas medidas terapéuticas para prevenir el pie diabético por parte del profesional de salud:

1. Cuantificación del riesgo.

Se encontraron rangos de OR de 0,130 a 20,0 y un RR de 3,533. Dependiendo del polimorfismo analizado, se reflejan factores de riesgo y protectores para la complicación de pie diabético. Si bien existen otros factores independientes de los genéticos que contribuyen a su aparición, estos complementan el riesgo para la presencia del mismo, encontrándose factores conductuales y biomarcadores que, como menciona Rebbek al conjugar estos tres factores (genéticos, conductuales y biomarcadores) aumenta el riesgo en la aparición del pie diabético²¹.

2. Mejor entendimiento de los procesos etiológicos y fisiopatológico.

La presencia de estos polimorfismos permite identificar cómo influye la expresión de los genes en la presencia de la complicación; por ejemplo, fisiológicamente se encontró el papel de VEGF, que entre sus características está promover el crecimiento de células nuevas y la cicatrización de heridas²². Así pues, la eNOS tiene el papel esencial para la manutención del tono vascular basal. Este tono es, en parte, mediado por la síntesis del óxido nítrico, un compuesto vasoactivo que participa en la regulación del flujo sanguíneo en los diversos lechos vasculares, por lo que a falta del flujo sanguíneo y la generación de nuevos vasos sanguíneos en el pie se vuelve un factor importante para la aparición de esta complicación. En este estudio se plantea como un factor protector²³.

También en este estudio se identificó al polimorfismo HIF-1α, que fisiológicamente transcribe y regula la respuesta celular a la hipoxia y actúa como regulador de la homeostasis del oxígeno²⁴; en consecuencia, difícilmente lleva a una falta de oxigenación en el pie, por lo que hay un riesgo de necrosis. Igualmente se identificó el MCP-1 que recluta monocitos, leucocitos y otras células inflamatorias en respuesta a un estímulo inflamatorio, está asociado con enfermedad cardiovascular y se encuentra elevado en las personas con diabetes de tipo 2; por tanto, la disminución de esta proteína es considerado un factor de riesgo²⁵.

Los TLR9 son receptores que reconocen patrones importantes en la mediación de la inflamación y la inmunidad y están más presentes en pacientes con obesidad y diabetes²⁶; igualmente, se observó como factor de riesgo a la MAPK14, implicada principalmente en el crecimiento, supervivencia y diferenciación celular, por lo que el déficit del TLR y del MAPK tiene un papel fundamental en la aparición del pie diabético. En el estudio se observó el alelo del polimorfismo en bajos porcentajes, lo que explicaría el riesgo confirmado²⁷.

Con relación a LOX, se considera esencial para el desarrollo cardiovascular; su disminución afecta al proceso de cicatrización en las heridas²⁸, mientras que las MMP están implicadas en situaciones donde hay daño epitelial, endotelial y se requiera el proceso de cicatrización, ya que las células endoteliales de los capilares segregadas por células endoteliales vasculares migran hacia el lecho de la herida isquémica generando tejido de granulación²⁹. Entre los hallazgos del estudio se observó la frecuencia de los alelos en los pacientes con pie diabético, por lo que el riesgo para la complicación está en relación con los resultados de estos autores.

3. Implicación en farmacogenética.

En la actualidad existe una variedad para tratar el crecimiento del tejido en las úlceras del pie asociados o no a la diabetes, siendo característico el tratamiento que ayuda en el cierre de la herida, como la terapia de presión negativa, el uso de Heberprot-p, así como fármacos con VEGF y ozonoterapia, entre otros^{30 31-32}; sin embargo, hasta el momento, el proceso de investigación de la aplicación de la farmacogenética se ve disminuida debido a la poca evidencia actual sobre los factores genéticos relacionados con el pie diabético.

4. Participación de enfermería en la genética.

En definitiva, la revisión integrativa con esta temática da paso a adentrarse en la rama especializada de enfermería genética, como señala la Nursing Intervention Care (NIC), llamada “Identificación de riesgos: genético”, lo cual permite al profesional de enfermería con posgrado determinar el posible riesgo genético derivado de cualquier proceso patológico⁸; en consecuencia, el avance en la enfermería genética abre nuevos horizontes en un campo de acción prioritario para la salud pública en esta era. Por consiguiente, enfermería tendrá un papel relevante para identificar polimorfismos, como primer paso en el diseño de intervenciones preventivas o en la participación de mejoras en la práctica de enfermería en su función de consejero genético.

CONCLUSIONES

El resultado de la investigación señala 13 polimorfismos asociados con la presencia de pie diabético: cuatro se identifican como factor protector y nueve como factor de riesgo. El polimorfismo que más se ha estudiado en sus diversas variables es el VEGF.

Por otra parte, no se encontró ningún estudio que se haya elaborado en el continente americano y australiano. Esta situación hace necesarios estudios que permitan identificar la presencia de estos u otros polimorfismos en un mayor número de personas, de distintas edades, razas y áreas geográficas, lo que posiblemente permitirá mejorar o aumentar el conocimiento actualmente disponible.

Finalmente, la estructura genética de la persona que vive con diabetes está asociada con la susceptibilidad al origen de pie diabético, así como en su gravedad y evolución. En función de los hallazgos encontrados, el conocimiento generado podrá ser empleado durante la práctica clínica para objetivar y cuantificar el riesgo, generar nuevo conocimiento que contribuya a comprender el proceso etiológico y fisiopatológico y crear tratamientos más efectivos basados en la farmacogenética. En consecuencia, esta situación permitirá la participación del profesional de enfermería en la identificación de los factores de riesgo genéticos.