The state of poisoning in Navarra

M.A. Pinillos¹, A. Grijalba², J. Alfaro³

SITUACIÓN EN NAVARRA
Se han creado en los últimos tiempos Unidades de Toxicología Clínica en Barcelona, Valladolid y Zaragoza, coordinadas por una o dos personas que trabajan en servicios de urgencias y/o UCI. Estas unidades han logrado aglutinar la toxicología clínica, adecuando los registros de las intoxicaciones y consiguiendo mejorar la atención toxicológica de la Comunidad a la que pertenecen. Por ello desde la Asociación Española de Toxicología y en particular desde la sección de Toxicología Clínica, se propone la creación de unidades funcionales en los hospitales públicos españoles¹.
En el resto de las comunidades la actuación toxicológica la realizan los médicos de servicios de urgencias, UCI o Medicina Interna sin ningún tipo de coordinación, sin protocolos de actuación, pidiendo ayuda al Instituto Nacional de Toxicología de Madrid, buscando información en libros para poder actuar lo más correctamente posible.
En la Comunidad Foral de Navarra en el año 1998 comienza a funcionar el Comité Toxicológico de Navarra cuyo número de integrantes ha ido en aumento, pertenecientes a diferentes ámbitos de actuación y diversas especialidades, formando un comité interdisciplinario que el 8 de Marzo del 2001 se constituyó como tal con los siguientes objetivos y fines, pendiente de ratificar:

1. Mejora de la atención y asistencia a los pacientes intoxicados como piedra angular de nuestra razón de ser profesional.
2. Registro y elaboración estadística de todos los casos de intoxicaciones ocurridos en nuestra comunidad con el objeto de tener adecuada información sobre las principales causas de intoxicaciones en nuestro medio y poder incidir sobre las formas más adecuadas de prevención.
3. Protocolización y realización de guías de actuación en Toxicología Clínica y así favorecer su difusión a nivel de todos los estamentos de la sanidad de Navarra.
4. Promoción de la docencia de la Toxicología Clínica a médicos, diplomados en enfermería y estudiantes de medicina, así como fomentar programas de investigación en este campo.
5. Creación de una unidad de coordinación y seguimiento directo dependiente del comité, dotada de amplia bibliografía actualizada que se encargue de resolver todas las dudas que pueden surgir en la atención toxicológica.

Nuestro fin es difundir la práctica de la Toxicología Clínica, ya que en Navarra tiene una alta incidencia y además se trata de un área de la medicina poco estudiada tanto a nivel de pregrado como de postgrado. 
Se recogen en este trabajo los datos epidemiológicos de toxicología de Navarra (Fig. 1) y la relación de antídotos existentes en el hospital de Navarra (Anexo 1).

EPIDEMIOLOGÍA
No existe en España un organismo que aglutine la totalidad de las intoxicaciones, tal como sucede en EE.UU. Aquí cada Servicio de Urgencias y UCI, puede tener o no su propio registro.
Hace tiempo que la Sección de Toxicología de la SEMES (SEMETOX) ha confeccionado una hoja de registro de intoxicaciones (Anexo 2) en los servicios de Urgencias, donde con mayor frecuencia acuden estos pacientes, utilizando un programa informatizado de gestión de datos. Así desde estos servicios y en colaboración con Medicina Intensiva y Medicina Interna conseguiremos tener una cifra exacta del número de intoxicaciones que ocurren en nuestro hospital, comunidad y también a nivel estatal.
Por todo ello, en la actualidad no contamos con datos epidemiológicos fiables, aunque de una forma aproximada podríamos afirmar lo siguiente:

Desde el año 1999 en 11 hospitales de la red nacional se están recogiendo datos de intoxicaciones por productos químicos en colaboración con el Ministerio de Sanidad y Consumo con el siguiente resultado, habiendo encontrado que el ámbito con mayor número de casos es el doméstico y los agentes causales más importantes son el monóxido de carbono procedente de calderas de agua y calefacción– y los productos cáusticos de limpieza, que dan lugar a la producción de gases irritantes al mezclarse indebidamente, o producen accidentes directos por ingestión o contacto.
En el Hospital de Navarra se están recogiendo datos de intoxicaciones (sin incluir las toxiinfecciones alimentarias) y picaduras de animales con efecto tóxico de una forma aproximada, ya que no disponemos del 100% de los datos, con los siguientes resultados: 1.460 intoxicaciones atendidas en urgencias durante el período comprendido entre el 1 de enero de 1999 hasta el 31 de diciembre de 2001 (Fig. 1).

INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA
Instituto Nacional de Toxicología de Madrid (24 horas). Tfno 914112676 
Hospital Clínico de Barcelona (de 9 a 17 horas). 
CD ROOM POISINDEX _ System de Micromedex 
CD ROOM Toxicología.net 
http://wzar.unizar.es/stc/vinculos.htm (1)
http://www.viasalus.com/vs/B2P/com/int_m_cookie.jsp?id=1 
http://www.hypertox.com/ 
http://www.cpsc.gov/cpscpub/spanish/spanish.html 
http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/ paracelse/paracelse.html
http://www.egora-sante.com/HTML/HTMLPublic/Tox-In/Tox-In.htm 

DETERMINACIONES ANALÍTICAS DE TOXICOLOGÍA EN NAVARRA
La unidad analítica toxicológica forma parte del Laboratorio de Bioquímica, no obstante, el lugar donde se manipulan las muestras está separado del mismo para evitar el correspondiente peligro de contaminación para las personas y productos utilizados. 
En esta área de Toxicología se determinan fundamentalmente dos grupos de sustancias: drogas de abuso y drogas terapéuticas. También se realiza la determinación cualitativa de algunos tóxicos (paracuat), carboxihemoglobina y lactato.
En aquellos casos en los que se considere necesario la determinación analítica de una sustancia no incluida entre las anteriores, se remite a un laboratorio externo para su realización.

Drogas de abuso

La determinación de drogas de abuso en muestras biológicas permite:

– Contribuir a la verificación del abuso de sustancias estupefacientes.
– Contribuir a evaluar el grado de abuso y de drogodependencia.
– Verificar el cumplimiento del tratamiento y detectar precozmente recidivas.
– Contribuir a la identificación de la dosis terapeútica eficaz del fármaco sustitutivo.
– Proporcionar informaciones precisas en las situaciones de emergencia.

La determinación de drogas de abuso se realiza vía ordinaria y urgente en el Laboratorio de Bioquímica y en el de Urgencias, respectivamente.
Las determinaciones que se realizan en el Laboratorio de Bioquímica proceden fundamentalmente de unidades destinadas a la rehabilitación de toxicómanos y de índole legal o judicial, mientras que las que se realizan en el Laboratorio de Urgencias corresponden a las emergencias toxicológicas.

Especímenes
La muestra utilizada para la determinación de drogas de abuso es la orina^1,2, salvo para la determinación de alcohol que se puede realizar en suero^3,4 y/u orina.
El uso de orina presenta ciertas ventajas: se puede recoger de forma sencilla, de forma no invasiva y en cantidad suficiente, y las drogas y sus productos metabólicos se detectan fácilmente en vehículos acuosos y se encuentran en una concentración relativamente alta.
Entre las limitaciones que tiene el urianálisis hay que destacar que es un fluido biológico fácil de adulterar⁵ por compuestos químicos tipo jabón, vinagre, lejía, etc. y de diluir⁶ y producir falsos negativos, con lo que la autenticidad de los resultados puede ser problemática. Sin embargo, monitorizar la temperatura, pH, nivel de creatinina o la densidad de la muestra puede ayudar a evitar los problemas de adulteración de la misma.
La recogida de la muestra de orina se hace en un recipiente de plástico para muestra de orina VACUTAINER^TM con un sistema adaptable a un tubo de plástico estéril VACUTAINER^TM en el que se ha hecho el vacío, provisto de un tapón de seguridad. Una vez recogida la orina en el recipiente, se cierra y se introduce el tapón del tubo en la aguja, que queda a la vista una vez retirada la etiqueta del recipiente. Se debe esperar que se produzca un llenado completo del tubo (11 ml). Sólo se debe enviar al laboratorio este tubo de orina, que debe ir correctamente identificado con nombre, fecha de recogida y servicio donde se quieren recibir los resultados.
La extracción de la muestra para la determinación de alcohol en sangre se realiza utilizando para la desinfección de la zona de punción agua oxigenada o suero fisiológico, nunca se debe utilizar alcohol. Se utilizará tubo de suero, apuntando en el volante datos de filiación, fecha y hora de extracción. Dicho tubo se enviará junto con el volante bien cumplimentado a la recepción de muestras del Laboratorio del Hospital de Navarra. Si se observan signos de manipulación del tubo se rechazará dicha muestra. 

Métodos
En la determinación de las drogas de abuso se distinguen dos niveles de análisis: el de escrutinio o “screening”^7,8 y el de confirmación⁹.
En el Hospital de Navarra se realiza el método de escrutinio, también llamado de “presunción” que da unos resultados expresados de forma cualitativa es decir, como resultado positivo o negativo, según la concentración de la droga analizada se encuentre por encima o por debajo de los puntos de corte o puntos cut-off establecidos.
En la práctica actual, se hace referencia a las directrices emanadas del NIDA (Instituto Nacional de Drogas de Abuso) que indica dos niveles de corte, uno para los métodos de escrutinio y otro para los de confirmación. Éstos han sido adoptados por nuestro laboratorio como referencia para estandarizar los resultados¹⁰. 
El método de confirmación de referencia es la cromatografía de gases-espectrometría de masas¹⁰. Éste es un método cuantitativo que no se realiza en el Hospital de Navarra, es más sofisticado y costoso en términos de tiempo y dinero y requiere, personal experimentado para su realización.
En el Laboratorio de Bioquímica, el screening de drogas de abuso se realiza en el autoanalizador Cobas Integra 700 de Roche, utilizando el método on-line que mide la velocidad de inhibición de la aglutinación de partículas, realizando una lectura turbidimétrica a 340 nm^11,12 . Este analizador se calibra con diferentes compuestos cuando transcurre un cierto período de tiempo establecido por el fabricante, cuando se cambia de lote de reactivos o cuando el control efectuado a diario queda fuera de los márgenes establecidos (Tabla 1).

El control de calidad de drogas de abuso¹³ que se realiza en el Hospital de Navarra es doble:

– Control interno (positivo y negativo), por encima y por debajo del punto de corte (cut-off) que se realiza diariamente.
– Control externo: realizado con una periodicidad trimestral, está gestionado por el IMIM (Instituto Municipal de Investigación Médica) de Barcelona, el cual suministra las muestras y analiza estadísticamente los resultados analíticos enviados.

En el Laboratorio de Urgencias, el screening de drogas de abuso se realiza mediante una prueba rápida inmunológica competitiva visual Triage⁸, que permite la identificación simultánea de ocho clases diferentes de drogas en muestras de orina. 
El empleo de anticuerpos monoclonales que son específicos de las diferentes clases de drogas, permite la identificación simultánea de diferentes drogas en una muestra de orina.
En la actualidad existe el proyecto de detección de drogas de abuso en saliva in situ en el Servicio de Urgencias, mediante el sistema Impact de Life Point‚ en el que la recogida de la muestra tarda menos de un minuto en completarse y se trasfiere del donante al panel de análisis, eliminando el contacto con el usuario y por lo tanto todas las posibilidades de adulteración y contaminación.
Las determinaciones de alcohol con fines judiciales o legales se determinan en suero, por lo tanto se realizan cuantitativamente expresando el resultado en g/l. Estas muestras precisan una custodia especial desde su extracción hasta su procesamiento que se realiza por vía ordinaria (nunca urgente).
El control de calidad del alcohol en sangre es igualmente doble: interno realizado a diario, y externo gestionado por el Instituto Nacional de Toxicología que tiene una periodicidad cuatrimestral.

Interpretación de resultados
Par la explicación clínica de los resultados de drogas de abuso¹⁴ es preciso señalar que:

• Un resultado positivo¹⁵ indica que el sujeto ha consumido una cierta cantidad de droga dependiendo de varios factores:
– El tiempo transcurrido desde el consumo y que es variable para cada droga.
– La vía de administración usada.
– La funcionalidad de los órganos excretores de cada individuo.
– Eventualmente, de la administración concomitante de fármacos y de otros estupefacientes y no distingue entre una dosis única o crónica.
• Un falso positivo puede deberse a:
– Una identificación incorrecta por artefactos o compuestos que presentan una matriz biológica similar a la de la droga.
– Una interpretación equívoca de un resultado, por ejemplo, un resultado positivo de opiáceos por consumo de codeína.
• Un resultado negativo indica que no se ha consumido droga. Al interpretar un resultado negativo hay que tener en cuenta el tiempo que tarda en eliminarse cada droga, y el tiempo trascurrido desde la recogida de la muestra tras el consumo.

La tabla 2 recoge la duración aproximada de detectabilidad de algunas drogas de abuso y sus productos metabólicos¹⁶.

Drogas terapéuticas
En los últimos años, diversos estudios han demostrado que las dosis de medicamentos administradas a los pacientes son con frecuencia inadecuadas. Por ello, la monitorización de drogas terapéuticas ha adquirido una importancia primordial en el control y cuidado del paciente¹⁷.

La monitorización de drogas terapéuticas está justificada por las siguientes causas:

• Variabilidad interindividual: fármacos cuya correlación entre la dosis administrada y la concentración plasmática es muy variable en los diferentes pacientes.
Los principales factores de variabilidad son: vía de administración, edad¹⁸, constitución genética, inducción enzimática, hábitos (por ejemplo el tabaquismo) y la forma farmacéutica.
• Margen terapéutico estrecho: un exceso en la dosificación puede llevar a la toxicidad y un defecto a la ineficacia.
• Factores fisiopatológicos: principalmente aquellos que afectan al metabolismo y excreción del fármaco como insuficiencia hepática^19, renal²⁰ y cardíaca²¹, enfermedades pulmonares, enfermedades tiroideas, malnutrición, malabsorción, etc. También situaciones fisiológicas como el embarazo²² pueden afectar a los parámetros farmacocinéticos.
• Vigilancia del tratamiento prescrito: fundamental en pacientes ambulatorios para comprobar el buen o mal cumplimiento de la posología prescrita.
• Cinética de eliminación no lineal: un pequeño aumento en la dosis produce un aumento inesperado en los niveles séricos del fármaco. Este hecho es muy importante con fármacos como la fenitoína.
• Producción de productos metabólicos activos: productos metabólicos que deben tenerse en cuenta para valorar la respuesta farmacológica del fármaco original como por ejemplo la procainamida y su principal producto metabólico
N-acetilprocainamida.
• Interacciones medicamentosas: la administración conjunta de dos fármacos puede originar modificaciones en la actividad de los mismos.

Las indicaciones para la monitorización de las concentraciones plasmáticas de fármacos son:

– fármacos con nivel terapéutico estrecho y bien definido.
– sospecha de mal cumplimiento de las tomas.
– no alcance del efecto terapéutico esperado.
– observación de síntomas de toxicidad.
– existencia de grandes variaciones individuales en la utilización y metabolismo del fármaco.
– observación del metabolismo del fármaco como consecuencia de una enfermedad secundaria o por un estado psicológico alterado.
– cuestionamiento de la biodisponibilidad de la formulación administrada al paciente (genérico frente a comercial).
– sospecha de interacciones medicamentosas.
– necesidad de una verificación médico-legal del tratamiento.

Especímenes
Se utiliza muestra de suero. Una de las causas más frecuentes de interpretación incorrecta de los niveles de un fármaco en suero es un tiempo de muestreo inadecuado, pues constituyen un inconveniente para el paciente y ocasionan un gasto innecesario, pudiendo condicionar pautas de dosificación que dan lugar a resultados de tratamiento indeseables, como la ausencia de eficacia o la presencia de toxicidad. Ello supone la necesidad de seleccionar el tiempo de muestreo que permita obtener la máxima información. Las pautas para la obtención de la muestra para la monitorización de fármacos son:

• La obtención de la muestra debe realizarse una vez finalizados los procesos de incorporación y distribución, y una vez alcanzado el equilibrio de distribución del fármaco entre la sangre y el resto de los fluidos, órganos y tejidos a los cuales tiene capacidad de acceso.
• Después de ajustar la dosis, las muestras de sangre deben tomarse durante el estado estacionario, situación que se alcanza cuando la administración repetida del fármaco determina que la velocidad de eliminación se iguale a la de administración, y las concentraciones se mantengan constantes o fluctúen de manera constante entre un valor máximo y mínimo. El tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio tras la administración del fármaco por vía endovenosa tipo bolus, perfusión o formulaciones de liberación rápida, por vía oral u otras vías, depende casi exclusivamente de la constante de la velocidad de eliminación (k_e) o vida media de eliminación (t_1/2) del fármaco. A efectos prácticos se considera alcanzado cuando han transcurrido entre 3 y 5 veces la vida media.
• El tiempo de muestreo dentro del intervalo posológico, debe corresponder con las concentraciones para las que existe una mayor correlación con la respuesta. Este tiempo viene condicionado por la vía de administración del fármaco. Para fármacos administrados por vía oral, las concentraciones mínimas (inmediatamente antes de la próxima dosis) suelen proporcionar la información más útil, ya que en este tiempo los procesos de absorción y distribución suelen tener una mínima influencia y además informan sobre si concentraciones eficaces han persistido a lo largo del intervalo. Para fármacos administrados por perfusión endovenosa continua, las muestras pueden ser obtenidas a cualquier tiempo dentro del intervalo, dada su constancia y estabilidad. Para fármacos administrados por vía endovenosa tipo bolus o perfusiones intermitentes, habitualmente interesan las concentraciones máximas y/o mínimas, dependiendo del fármaco.
• El tiempo de muestreo puede depender de las razones clínicas que determinan la necesidad de análisis. Así, en el caso de sospecha de toxicidad, la muestra debe ser obtenida en el momento que se manifiesten los síntomas tóxicos, de igual modo la obtención de concentraciones tras la administración de la primera dosis puede ser necesaria para asegurar la eficacia terapéutica o evitar toxicidad en un paciente de riesgo.

Las drogas terapéuticas más frecuentemente analizadas se recogen en la tabla 3.

Métodos
La lamotrigina, tras la extracción orgánica de la muestra con acetato de etilo, se determina por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)^23,24. 
El litio se determina en el autoanalizador Shynchron Elyse de Izasa por electrodo selectivo de litio.
El resto de las drogas terapéuticas se determina en el autoanalizador Cobas Integra 700 de Roche por inmunoensayo de polarización de fluorescencia (FPIA). Está basado en los principios de reacción antígeno-anticuerpo, y de unión tipo competitivo.

Interpretación de resultados
La monitorización de fármacos consta de dos pasos: la determinación analítica de los niveles del fármaco en suero y la interpretación de dichos niveles para optimizar el tratamiento de un paciente en el contexto de todos los datos clínicos.
La interpretación de los niveles puede ser muy sencilla o compleja dependiendo del fármaco, régimen terapéutico y situación clínica del paciente²⁵. La información necesaria para la interpretación incluye:

1. Edad, peso, altura, sexo y raza del paciente.
2. Listado de fármacos que se están administrando.
3. Dosis diaria de todos los fármacos.
4. Momento de la última dosis administrada del fármaco.
5. Momento de la obtención de la muestra.
6. Estado clínico del paciente.

La complejidad de la farmacocinética de ciertos fármacos hace, si no imprescindible, muy necesaria la utilización de un programa informático que facilite la interpretación de la situación del paciente y permita realizar un mayor número de informes²⁶. Dichos programas, resultan muy convenientes para:

1. Instaurar un régimen individualizado de dosificación.
2. Modificar un régimen de dosificación establecido.
3. Realizar estudios farmacocinéticos en pacientes problemáticos de los que se disponen pocos datos.

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