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Anales del Sistema Sanitario de Navarra
Print version ISSN 1137-6627
Anales Sis San Navarra vol.27 suppl.2 Pamplona 2004
Transplante hepático en pacientes con cirrosis por VHB y VHC
Liver transplantation in patients with cirrhosis secondary to Hepatitis B
Virus and Hepatitis C Virus injections
J. F. Lucena, J. I. Herrero
| RESUMEN La cirrosis hepática asociada al virus C constituye la principal indicación de trasplante hepático en Europa y EEUU, representando en adultos hasta el 50% de las indicaciones, mientras que la cirrosis asociada al virus B representa alrededor del 10%. Palabras clave. Trasplante hepático. Virus B. Virus C. Cirrosis. | ABSTRACT Liver cirrhosis main related to hepatitis C virus constitutes the main indication of liver transplantation in Europe and the USA, representing as many as 50% of the indications in adults, while cirrhosis associated with hepatitis B virus represents around 10%. Key words. Hepatic transplantation. Hepatitis B virus. Hepatitis C virus. Cirrhosis. |
| Unidad de Hepatología. Clínica Universitaria. | Correspondencia: |
INTRODUCCIÓN
Las indicaciones de trasplante en los pacientes con infección por virus B y C son la hepatitis fulminante, la cirrosis descompensada y la aparición de hepatocarcinoma.
La hepatitis fulminante se caracteriza por el desarrollo de una insuficiencia hepatocelular aguda con encefalopatía hepática en las primeras 8 semanas del comienzo de la ictericia y en ausencia de enfermedad hepática previa. En la mayoría de las series descritas la hepatitis B con o sin coinfección por el virus delta (VHD), representa aproximadamente el 40% de las hepatitis fulminantes; mientras que el virus C (VHC) por sí solo, casi nunca produce una insuficiencia hepática aguda grave.
La cirrosis hepática descompensada asociada a las infecciones crónicas por estos virus, constituye una de las principales indicaciones de trasplante hepático tanto en Europa como en EEUU y representa un grupo especial por la mayor incidencia de hepatocarcinoma (HCC) y por el riesgo de recidiva de la enfermedad viral tras el trasplante. En la mayoría de los centros, los pacientes con HCC que se incluyen en lista de espera, se limitan a aquellos con un nódulo único menor de 5 cm o hasta 3 nódulos menores de 3 cm. (Tabla 1).
En los últimos años el desarrollo de nuevos tratamientos antivirales y la aplicación de medidas preventivas para la recidiva del virus B (VHB), han permitido mejorar considerablemente la evolución post-operatoria y la supervivencia de estos pacientes.
HEPATITIS B
La supervivencia de los pacientes con cirrosis hepática descompensada asociada al virus B es del 14% a 5 años, comparada con el 71% de los pacientes con enfermedad no descompensada1. Por lo tanto para los pacientes con enfermedad hepática avanzada, el trasplante hepático permite un aumento de la supervivencia. Actualmente la cirrosis asociada al VHB representa alrededor del 10% del total de trasplantes realizados en Europa y EEUU; con una supervivencia global del 80% al primer año y del 65% a los tres años de la intervención2. En la figura 1 se muestra la supervivencia de los pacientes con cirrosis por VHB trasplantados en Navarra.
Reinfección post-transplante
A finales de la década de los 80 y comienzos de los 90, las indicaciones de trasplante hepático por cirrosis por VHB disminuyeron significativamente debido a la tórpida evolución postoperatoria asociada a la reinfección del injerto por el virus. En muchos pacientes la reinfección producía una enfermedad hepática severa y rápidamente progresiva que se traducía en una reducción de la supervivencia, comparada con la de los pacientes transplantados por otras causas3. La reinfección en el injerto es variable y se caracteriza por la aparición en el suero del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y la detección del ADN viral a niveles elevados. Su evolución es variable. La mayoría de los pacientes desarrollan una hepatitis lobulillar que evoluciona a una hepatitis crónica activa y finalmente a cirrosis en un período variable de tiempo. Un porcentaje menor puede presentar un fallo hepático fulminante y otros pueden desarrollar una forma particularmente grave de recidiva, caracterizada por una elevada replicación viral, escasa citolisis e importante colestasis, denominada hepatitis colestásica fibrosante que evoluciona rápidamente hacia el fallo del injerto4.
El reconocimiento de la importancia pronóstica de la replicación viral activa antes del transplante y los avances en la prevención y el tratamiento de la recidiva de la infección en el injerto, han permitido mejorar significativamente la evolución y el pronóstico de este grupo de pacientes tras el trasplante.
La existencia de reservorios extrahepáticos del VHB como el bazo y las células mononucleares periféricas, favorecen la recidiva de la infección en el post-operatorio. Este riesgo es elevado y puede ser superior al 80% si no se realiza profilaxis. Además la inmunosupresión y la estimulación directa de regiones del genoma viral inducida por los corticoides favorecen la replicación del VHB.
La replicación viral activa (positividad de HBeAg y/o ADN viral) en el momento del trasplante supone un importante riesgo de recidiva de la hepatitis B, por lo que en la mayoría de los centros se considera una contraindicación para la cirugía.
Por el contrario, los pacientes trasplantados por una hepatitis fulminante por VHB o con una coinfección VHB-VHD, tienen una incidencia de recidiva de la hepatitis B significativamente inferior (Tabla 2).
Un objetivo fundamental antes del transplante por cirrosis por VHB es negativizar el ADN viral, puesto que la replicación viral activa es una contraindicación para el trasplante. El tratamiento antiviral con interferón alfa (INF-α) esta contraindicado en los pacientes con cirrosis descompensada porque puede inducir un deterioro de la función hepática. El uso de lamivudina o de adefovir puede permitir la negativización de la replicación viral antes del trasplante.
Profilaxis
Desde comienzos de la década de los 90, la introducción de la inmunoglobulina específica frente al virus B (IGHB), ha demostrado disminuir significativamente el riesgo de reinfección postrasplante, lo que supone un aumento en la supervivencia2. Es un preparado policlonal de anticuerpos anti-HBs humanos purificados de plasma de donantes, cuya aplicación se basa en la capacidad de los anticuerpos de unirse y neutralizar los viriones. Se administra por vía intravenosa y su costo es elevado. Es especialmente efectiva en pacientes con HBeAg y ADN viral negativos, sin embargo a dosis elevadas también puede ser efectiva en pacientes con replicación viral activa en el momento del trasplante. Debe iniciarse en la fase anhepática y continuarse de forma indefinida. La frecuencia y la dosificiación se basan en los niveles de anti-HBs. Se recomienda mantener unos niveles de anticuerpos superiores a 100 UI/L, aunque algunos autores recomiendan niveles de 500 UI/L5.
La lamivudina puede utilizarse antes del transplante para neutralizar la replicación del VHB y debe mantenerse indefinidamente en el período post-operatorio. Existen múltiples estudios que han demostrado su eficacia en la prevención de la recidiva de la infección6, pero su uso prolongado lleva a la aparición de cepas mutantes que pueden reinfectar el injerto. Actualmente en España no está autorizado su uso para esta indicación. Estudios recientes sugieren que la profilaxis combinada (IGHB y lamivudina) es superior a las monoterapias; sin embargo no está clara la dosis que debe usarse de IGHB ni su duración7. El adefovir dipivoxil puede utilizarse en los casos de aparición de cepas mutantes resistentes a la lamivudina y se han descrito buenos resultados en la negativización de la viremia en pacientes tratados pre y post-trasplante (80 vs 34% respectivamente)8. Sin embargo, tanto lamivudina como adefovir están autorizados en el tratamiento de la hepatitis B, pero no en su profilaxis.
Tratando de reducir el costo y la necesidad de un tratamiento indefinido con IGHB, se han desarrollado protocolos de suspensión del tratamiento. Se han incluido pacientes con bajo riesgo de recidiva de la hepatitis B que tras un período prolongado de IGHB, han sido vacunados frente al virus B. En ellos se han encontrado respuestas con títulos protectores de anticuerpos hasta en el 64% de los pacientes incluidos9. Sin embargo, aún hacen falta estudios con mayor número de pacientes para establecer las indicaciones y la utilidad de estos tratamientos.
Tratamiento de la hepatitis B post-trasplante
La recidiva del VHB o la infección de novo en el injerto se caracteriza por tener un tratamiento difícil; asociado al estado de inmunosupresión del receptor, a las características elevadas cargas virales y a la rápida evolución de la enfermedad.
La experiencia del tratamiento con INFα es desalentadora. No se han encontrado respuestas significativas y la aparición de efectos secundarios como la neutropenia y la posibilidad de la inducción de rechazo, hacen desaconsejable su uso.
La lamivudina se tolera bien y tras un año de tratamiento hasta el 60% de los pacientes negativizan la carga viral. Sin embargo el problema de su utilización prolongada es la frecuente aparición de cepas del virus B resistentes (25-50%).
El adefovir es útil en el tratamiento de los pacientes con resistencia a la lamivudina y hasta el momento la incidencia de resistencia es muy baja.
En los casos de recidiva agresiva que lleva al fallo del injerto, el retrasplante tiene malos resultados, con una supervivencia en algunas de las series inferiores al 60% a los 60 días de la cirugía10.
Donantes con anticuerpos contra el antígeno del core de la hepatitis B (anti-HBc)
Estudios recientes han demostrado que los donantes con HBsAg negativo y con anticuerpos anti-HBc son una fuente potencial de infección. Se ha descrito una incidencia de hepatitis B tras el trasplante hasta en el 78% de los pacientes con donante anti-HBc positivo11. El mecanismo implicado en esta forma de transmisión, es la amplificación de pequeñas cantidades de viriones viables del injerto favorecidas por la inmunosupresión post-trasplante. En nuestro medio, estos donantes representan el 15% del total. Los pacientes trasplantados por cirrosis por VHB que reciben IGHB y/o lamivudina o los que presentan antiHBs y/o anti-HBc positivos en el momento del trasplante parecen tener una menor incidencia de hepatitis B cuando reciben un hígado de donante anti-HBc positivo12.
La evolución de la infección es habitualmente mejor que la recidiva de la hepatitis B de los pacientes trasplantados por cirrosis por VHB. Su curso es variable, desde formas leves con transaminasas normales o con actividad inflamatoria leve a moderada (85%) hasta formas con disfunción significativa del injerto. La supervivencia puede ser inferior a la de los pacientes trasplantados con injertos procedentes de donantes anti-HBc negativo11. También se han descrito casos de infección por virus B en receptores con HBsAg negativo, anti-HBc positivo con hígado de donante con HBsAg y anti-HBc negativos.
Se recomienda en la mayoría de los casos, la vacunación contra la hepatitis B en los pacientes en lista de espera por otras causas, para tratar de disminuir el riesgo de infección post-trasplante.
HEPATITIS C
Actualmente la cirrosis por VHC constituye la principal indicación de trasplante hepático en Europa y EEUU, representando en adultos el 30-50% de las inclusiones en lista de espera. La supervivencia de los pacientes con enfermedad descompensada es del 50% a 5 años, comparada con el 91% de los pacientes con enfermedad no descompensada13. Tras el trasplante, la supervivencia a los 5 años oscila entre el 60 y el 80%14. En la figura 2 se muestra la supervivencia de los pacientes trasplantados por cirrosis por VHB en Navarra.
Aunque la evolución es favorable, la reinfección supone un problema importante porque la infección postrasplante tiene una velocidad de progresión hacia la cirrosis mayor que la infección de las personas inmunocompetentes. Por ello, la supervivencia del injerto y del paciente pueden ser peores que la observada en pacientes con VHC negativo15.
Reinfección post-trasplante
La recidiva de la infección por VHC es prácticamente universal y ocurre en más del 95% de los casos en el primer mes post-operatorio. Las células mononucleares de sangre periférica pueden actuar como reservorios del VHC y contribuyen a la recidiva de la infección en el injerto16.
La reinfección se caracteriza por la presencia de ARN detectado por PCR tanto en sangre como en tejido hepático; sin embargo, su presencia no es sinónimo de enfermedad, y algunos pacientes pueden presentar viremias elevadas sin daño hepático. Por esto es importante realizar una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico y diferenciar las alteraciones encontradas en las pruebas de función hepática, de otros procesos como el rechazo del injerto.
Del 50 al 100% de los pacientes desarrollan hepatitis crónica del injerto en los primeros 5 años del trasplante y de éstos hasta el 30% desarrollan cirrosis17,18. Por ello, la disfunción del injerto secundaria a la reinfección es la causa más frecuente de mortalidad y de indicación de retransplante en estos pacientes. Al igual que en la recidiva del VHB, existe una forma especialmente grave de reinfección, denominada hepatitis colestásica fibrosante, caracterizada por una elevada replicación viral, colestasis significativa y escasa citolisis. Se presenta en el 2 al 10% de los casos y evoluciona rápidamente hacia el fracaso del injerto.
Se han descrito factores que pueden influir en la gravedad de la recidiva y condicionar un mayor grado de fibrosis (Tabla 3); sin embargo, algunos estudios han sido contradictorios y no existe evidencia rotunda sobre la importancia de cada uno de ellos19. A continuación mencionaremoslos más importantes:
a) Factores relacionados con el virus: algunos estudios han sugerido que el genotipo 1b y las cargas virales elevadas (pretrasplante y postrasplante precoz), se asocian a una mayor severidad en la recidiva, con mayor fibrosis del injerto y una disminución de la supervivencia a 5 años20,21; sin embargo, estos resultados no se han confirmado en otros estudios.
b) Factores relacionados con el donante: la histocompatibilidad HLA-B entre el donante y el receptor y la edad avanzada (>50 años) del donante se han sugerido como factores adicionales en la severidad de la recidiva, pero la evidencia no es concluyente y existe un número reducido de estudios22,23. Recientemente se ha descrito la asociación del trasplante de donante vivo con una mayor agresividad en la recidiva de la infección y disminución de la superviviencia del injerto y del paciente. La mayor susceptibilidad a la infección del hígado en regeneración, se postula como uno de los factores determinantes24.
c) Factores del receptor: los pacientes de raza negra y asiática tienen una recurrencia más grave de la infección post-trasplante.
d) Factores relacionados con la cirugía: el tiempo de isquemia prolongado se ha asociado con recidiva grave y precoz19,25.
e) Factores relacionados con la inmunosupresión: la mayoría de los estudios coinciden en demostrar la asociación del número de episodios de rechazo, la utilización de bolus de corticoides y de OKT3 (anticuerpo monoclonal anti-CD3) con el desarrollo de una forma severa de reinfección, con fibrosis significativa del injerto en el postrasplante19,20. Aunque los mecanismos por los que se produce no están claros, se postula que el aumento de la replicación viral puede tener un efecto citopático.
Tratamiento pre-trasplante
Aunque la profilaxis de la reinfección sería el método más eficaz de mejorar la evolución postrasplante de estos pacientes, no disponemos de medidas efectivas para lograrlo. El tratamiento antiviral pretrasplante se basa en la idea de disminuir la replicación viral para reducir la severidad de la recidiva postrasplante o incluso en demorar su indicación. Sin embargo, es una medida de difícil aplicación porque los tratamientos disponibles actualmente (INF-α y rivabirina) se toleran mal en pacientes con enfermedad hepática avanzada y descompensada y pueden precipitar un empeoramiento de la función hepática.
Tratamiento preventivo pos-trasplante
El INF-α en monoterapia puede negativizar la viremia hasta en el 17% de los casos26 retrasar la recidiva de la hepatitis o incluso reducir su incidencia, aunque sin efecto en la supervivencia de los pacientes a los 2 años. El uso combinado de INF-α y rivabirina ha conseguido una respuesta virológica sostenida en el 33% de los pacientes27. Estudios recientes sugieren que al igual que en el paciente no trasplantado, el interferón pegilado es más efectivo en alcanzar una respuesta virológica sostenida que el interferón convencional.
La posibilidad de inducir un rechazo en el injerto con el tratamiento antiviral, ha sido uno de los principales aspectos en la valoración y seguimiento de estos pacientes. Feray en 1995 describió rechazo crónico en 5 de 14 pacientes tratados con INF-α28, sin embargo, en estudios controlados realizados posteriormente y con un mayor número de pacientes, no se ha encontrado una mayor incidencia ni en la frecuencia ni en la severidad del rechazo comparado con el grupo control.
El cambio significativo de la evolución postrasplante y de la incidencia de reinfección asociada al uso de IGHB en los pacientes con cirrosis por VHB, llevó a la hipótesis de la utilización de una inmunoglobulina contra el VHC (IGHC). Estudios previos describieron una reducción en la reinfección y una protección parcial frente a a infección de novo por VHC en pacientes coinfectados por VHB/VHC con la utilización de la IGHB que contenia IGHC29. Estudios controlados posteriores no han encontrado ninguna eficacia en la prevención de la recurrencia post-trasplante con el uso de IGHC.
Tratamiento de la reinfección
No existe consenso sobre el tratamiento de la recidiva de la hepatitis C post-trasplante. En general, se recomienda tratar con antivirales sólo los casos que presentan compromiso histológico significativo (actividad inflamatoria y/o fibrosis).
El tratamiento con INF-α o rivabirina en monoterapia no ha dado buenos resultados. Aunque pueden presentarse respuestas bioquímicas con reducción de las transaminasas y reducciones de los niveles del ARN viral, las respuestas virológicas sostenidas y la mejoría histológica son mucho menores que en los pacientes inmunocompetentes. El tratamiento combinado (INF-α y rivabirina) puede ser beneficioso30.
El tratamiento con INF-α y rivabirina se ha usado en estudios con pequeño número de pacientes. Los efectos secundarios pueden obligar a suspender el tratamiento hasta en el 50% de los casos, se produce una respuesta virológica e histológica en el 20% de los pacientes y la reactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento puede ser de hasta el 50%31.
El INF pegilado parece tener mayor eficacia que el INF-α convencional. Se han obtenido respuestas virológicas a la monoterapia del 35% a las 48 semanas y sostenidas del 19%. Aún no se dispone de resultados en series amplias de pacientes, ni se ha definido la duración óptima del mismo32.
Aunque los resultados del tratamiento combinado son alentadores, con la información que tenemos hasta el momento no es posible definir si la terapia preventiva es superior a la terapia de la recidiva. También desconocemos si el tratamiento preventivo reduce de manera significativa la recidiva de la enfermedad o si sólo retrasa su aparición
Retrasplante
La reinfección por VHC en el injerto hepático puede llevar a una cirrosis descompensada en un porcentaje de casos que aumenta al pasar los años desde el trasplante. En estos casos puede plantearse el retrasplante. La recidiva de la hepatitis C es universal en los segundos injertos y al parecer la gravedad de la reinfección es similar a la gravedad de la enfermedad del primer injerto. Por ello, la mortalidad asociada al retrasplante por VHC es 4 veces superior a la mortalidad del trasplante primario por la misma indicación. Si el retrasplante se realiza en un paciente con un gran deterioro de la función hepática o renal, la mortalidad es mayor aún33,34.
Utilización de injertos VHC positivos
La limitada disponibilidad de donantes para la creciente lista de pacientes con indicación de trasplante hepático, ha llevado a la utilización de donantes denominados marginales. Estudios recientes han demostrado una supervivencia comparable a 5 años en los pacientes trasplantados por CVHC, que reciben un injerto VHC positivo de los que reciben un injerto VHC negativo (89 vs. 88% respectivamente). Los receptores en los que la cepa del injerto se vuelve la dominante tienen una supervivencia libre de enfermedad superior a los que mantienen la cepa receptora original (90 vs. 15%). Además se ha descrito que las cepas de genotipo 1a/1b ya sea del donante o del receptor se vuelven dominantes, indicando mecanismos que favorecen la replicación de las cepas más agresivas. Se postula que este fenómeno se debe a la disfunción de las células CD4/CD8 en reconocer los antígenos virales presentados en el postrasplante35.
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