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ARTÍCULOS ORIGINALES

Estudio de la resistencia de Mycobacterium tuberculosis a los principales tuberculostáticos
(Hospital de Navarra 1996-2003)

Study of the resistance of Mycobacterium tuberculosis to the principal tuberculostatics
(Hospital of Navarra 1996-2003)

I. Dorronsoro, M. Ojer, A. Ruz, A. Navascués, C. Gastesi, Y. Salicio

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RESUMEN Introducción. El objeto de este trabajo ha sido valorar la sensibilidad a los principales tuberculostáticos de las cepas de M. tuberculosis aisladas en nuestro laboratorio y estudiar los factores relacionados con la resistencia. Material y métodos. Se han estudiado 475 cepas de M. tuberculosis correspondientes a la totalidad de los casos diagnosticados entre los años 1996-2003 ambos inclusive. En el cultivo de las muestras, se utilizó el sistema BACTEC 460TB, junto con el medio sólido de Lowenstein. Los estudios de sensibilidad se realizaron mediante el sistema BACTEC 460TB. Resultados y conclusiones. Tanto la incidencia, como el número de casos de tuberculosis resistentes, se presentaron con oscilaciones a lo largo de los 8 años del estudio. El hecho de que no exista una tendencia homogénea, obliga a mantener una vigilancia activa frente a este proceso. La resistencia global a isoniacida fue del 8%, por lo que es conveniente realizar estudios de sensibilidad en todos los casos diagnosticados. Los casos de tuberculosis multirresistentes (resistentes al menos a isoniacida y rifampicina), no superaron el 3%. El pronóstico de los pacientes con tuberculosis resistente fue sombrío en los casos de coinfección con el VIH, sin embargo, cuando las defensas inmunológicas estaban conservadas, y se pautó un tratamiento con drogas activas, se consiguió la recuperación de la mayoría de los pacientes. En la actualidad, disponemos de procedimientos sensibles y rápidos que hacen recomendable el estudio de sensibilidad en todas las cepas de M. tuberculosis aisladas, y en el caso de pacientes VIH+ o inmigrantes, resulta imprescindible. Palabras clave. Tuberculosis. Resistencias. Incidencia.

ABSTRACT Introduction. The aim of this study was to evaluate the sensitivity to the principal tuberculostatics of the M. tuberculosis stocks isolated in our laboratory and to study the factors related to resistance. Methods. Study of 475 stocks of M. tuberculosis corresponding to all cases diagnosed in the eight year period between 1996 and 2003. We employed the BACTEC 460TB system, together with Lowenstein solid medium, in the cultivation of the samples. The sensitivity studies were carried out using the BACTEC 460TB system. Results and conclusions. Both the incidence and the number of cases of resistant tuberculosis showed oscillations over the eight years of the study. The fact that there is no homogeneous tendency makes it necessary to maintain active surveillance of this process. Global resistance to isoniacide was 8%, making it is convenient to carry out sensitivity studies in all the diagnosed cases. The cases of multiresistant tuberculosis (resistant to at least isoniacide and rifampicin), did not exceed 3%. The prognosis of the patients with resistant tuberculosis was bleak in cases of coinfection with HIV; however, when the immunological defences were conserved, and guidelines for treatment with active drugs were provided, the recovery of the majority of the patients was achieved. At present, sensitive and rapid procedures are available to us, making it recommendable to study the sensitivity of all the stocks of M. tuberculosis that are isolated; this is essential in the case of HIV positive or immigrant patients. Key words. Tuberculosis. Resistances. Incidence.

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Servicio de Microbiología. Hospital de Navarra. Pamplona. Aceptado para su publicación el 10 de diciembre de 2004.

Correspondencia Inés Dorronsoro Ibero Servicio de Microbiología Hospital de Navarra C/ Irunlarrea, 3 31008 Pamplona Tfno: 848 42225 e-mail: ines.dorronsoro.ibero@cfnavarra.es

 

INTRODUCCIÓN
El aumento de la incidencia de la tuberculosis, que como consecuencia del SIDA se registró al final de la década de los 80 y comienzo de los 90, sembró la alarma en Estados Unidos, y en muchos otros países^1-3.

Por otra parte, un estudio realizado en la ciudad de New York en 1993 puso de manifiesto que el 33% de los pacientes diagnosticados de tuberculosis con cultivo positivo, presentaban resistencias al menos a una de las drogas antituberculosas, 26% eran resistentes al menos a isoniacida y 19% eran multirresistentes, es decir resistentes al menos a isoniacida y rifampicina⁴.

El aumento en la incidencia, junto con la presencia de tuberculosis resistentes, fue objeto de preocupación especialmente en países, donde la tuberculosis se consideraba una enfermedad controlada.

Estudios procedentes de diversos lugares pusieron de manifiesto hechos semejantes, por lo que hubo que reforzar las medidas para controlar la enfermedad^5-9.

Como consecuencia de estas medidas, dirigidas fundamentalmente a proporcionar un diagnóstico rápido, que permitiera controlar a los pacientes lo antes posible y tratarlos adecuadamente, se ha reducido la incidencia y la presencia de tuberculosis multirresistente en los países más desarrollados.

Sin embargo, otros factores como la inmigración, constituyen hoy en día una nueva dificultad en el control y tratamiento de esta enfermedad^10-12.

El objeto del presente trabajo, ha sido valorar la sensibilidad de M. tuberculosis a los principales tuberculostáticos en Navarra, observar sus variaciones a lo largo de los últimos ocho años y estudiar los factores relacionados con las cepas resistentes.

MATERIAL Y MÉTODOS
Se han estudiado 475 cepas de M. tuberculosis correspondientes a otros tantos pacientes diagnosticados entre los años 1996-2003 ambos inclusive.

En nuestro laboratorio, se diagnostican aproximadamente el 70% de los casos de tuberculosis que se declaran en la región, cuyo número de habitantes sobrepasa ligeramente los 500.000.

En el procesamiento de las muestras se han seguido procedimientos estandarizados ya descritos¹³, utilizándose en el cultivo el sistema BACTEC460TB junto con tubos de Lövenstein-Jensen. Los estudios de sensibilidad se realizaron, siempre que se diagnosticó un nuevo caso de tuberculosis, a partir de la primera cepa aislada del paciente, utilizando el mismo sistema BACTEC 460TB, estudiándose la sensibilidad frente a los cuatro tuberculostáticos mayores: isoniacida (I), streptomicina (S), rifampicina (R) y etambutol (E), siguiendo en todo momento las instrucciones del fabricante¹⁴.

Se estudiaron las historias clínicas, pudiendo recoger datos de 53 de los 56 pacientes en los que se detectó algún tipo de resistencia.

RESULTADOS
El promedio de casos de tuberculosis diagnosticados por año en nuestro laboratorio ha sido aproximadamente de 60, con un máximo de 71 que correspondió al año 2000 y un mínimo de 45 el año 2003.

En la tabla 1 se exponen los fenotipos de resistencia que se han encontrado en las 475 cepas estudiadas. Observamos que en 56 (12%) se detectó algún tipo de resistencia. La incidencia de cepas resistentes no fue homogénea a lo largo de los años. El nivel máximo se detectó el año 1996 con un 25% de todos los casos resistentes a alguna droga y un 10% multirresistentes (MR), es decir, resistentes al menos a isoniacida+rifampicina. En el otro extremo, en el año 2003, se registró junto con la menor incidencia de casos de tuberculosis (45 casos detectados), el menor índice de resistencias, registrándose únicamente dos casos, lo que equivale al 4% de los diagnosticados ese año.

Sin embargo, la disminución de los índices de resistencia no ha mantenido una tendencia homogénea. Como hemos dicho, el máximo con un 25% de cepas resistentes, se registro el año 96, descendió los dos años siguientes, para volver a seguir una tendencia ascendente en 1999, 2000 y 2001, y volver a descender en 2002 y 2003. Estas oscilaciones, aunque no de modo paralelo, también se han registrado en la incidencia global de casos de tuberculosis, que en el año 2000, con 71 casos diagnosticados, registró el máximo y el 2003 con 45 el mínimo, coincidiendo esta vez además, con el menor índice de cepas resistentes.

Tras consultar las historias clínicas, se vio que el 36% habían sido tratados previamente (resistencia secundaria), mientras que en el 60% no figuraba en la historia que hubieran sido diagnosticados ni tratados con anterioridad (resistencia primaria).

En la tabla 2 se presenta las resistencias globales a cada uno de los fármacos.

Podemos ver, que la resistencia a isoniacida es la que se detectó con mayor frecuencia con 39 casos (8%), siendo en 18 ocasiones exclusivamente a isoniacida y estando en los 21 restantes asociada a otras drogas. El máximo con un 17% de los casos aislados se registró el año 1996 y el mínimo con un 2%, el año 2003. Sin embargo, esta disminución tampoco ha seguido una tendencia homogénea, sino que ha presentado oscilaciones como se puede apreciar en la tabla 2.

De los 39 pacientes en los que se detectó una resistencia a isoniacida, 10 eran inmigrantes, 9 VIH+ y en 1 coincidían ambas circunstancias. Por lo que el 28% de los pacientes con resistencia a isoniacida, eran inmigrantes y el 26% VIH+. En 23 (59%)la resistencia se detectó en el momento de diagnosticarse la enfermedad por primera vez, tratándose por lo tanto de una resistencia primaria.

Sigue en orden de frecuencia la resistencia a estreptomicina de la que se detectaron 31 casos.

La resistencia global a rifampicina se registró en 17 ocasiones (4%), sin embargo, solamente en 4 pacientes, la resistencia fue exclusivamente a esta droga, estando dos de ellos coinfectados con el VIH. Los otros dos eran pacientes de edad avanzada, uno infectado con M. bovis, padecía una tuberculosis primaria y el otro había sido diagnosticado y tratado de tuberculosis hacía cinco años.

No hubo ningún caso que presentara una resistencia exclusivamente a etambutol, y sin embargo, en 11 ocasiones se presentó asociada a otras drogas.

El número de casos de tuberculosis MR fue de 13 (3%), también con oscilaciones que fueron desde un máximo con 6 casos registrado en 1996 (10% de los aislamientos de ese año), a ninguno en los años 1998, 2002 ni 2003.

De los 13 pacientes con tuberculosis MR, en 9 la resistencia se presentó frente a todas las drogas testadas I+S+R+E, de ellos, 7 eran VIH+ (78%) y todos fallecieron a corto plazo; los otros dos eran inmigrantes, uno fue repatriado a su país de origen y el otro tratado con éxito en el nuestro. Los otros 4 pacientes, con una resistencia exclusivamente a isoniacida+rifampicina, presentaron las siguientes características: 2 eran inmigrantes, una era una paciente diabética que había padecido tuberculosis, aparentemente bien tratada varios años antes; la última era una paciente sometida a quimioprofilaxis con isoniacida por convivir con un paciente tuberculoso, que poco tiempo después, fue diagnosticada y tratada de tuberculosis, y al llegar a nuestro centro, la paciente estaba completando el tratamiento y recibiendo isoniacida+rifampicina, siendo la cepa aislada resistente a ambas. La paciente fue tratada con éxito al añadir al tratamiento tres drogas a las que era sensible.

DISCUSIÓN
La evolución de los índices de resistencia en el Hospital de Navarra ha sido variable, con oscilaciones a lo largo de los años, por lo que no podemos hablar de una tendencia determinada.

Si bien en el año 1996 los niveles de resistencia alcanzados se asemejaban a los descritos en la ciudad de NuevaYork en el año 1993, estos niveles no se han vuelto a registrar, por lo que pueden considerarse como un episodio puntual que afectó principalmente a pacientes VIH+ y que fue controlado en su día¹⁵.

En los 8 años que comprende el estudio, la resistencia a alguna de las drogas fue del 12% y la resistencia a isoniacida del 8%, siendo únicamente un 3% de las tuberculosis multirresistentes.

Estos datos son comparables a otros publicados en nuestro país^8,9,16,17.

Si tenemos en cuenta el hecho de que tanto la incidencia de la tuberculosis, como la de casos resistentes, no sigue un curso homogéneo, se debe de concluir, que es necesario mantener la vigilancia y realizar estudios de sensibilidad en todos los casos diagnosticados.

La recomendación de realizar estudios de sensibilidad en todos los casos de tuberculosis ha variado a lo largo de los años¹³. Las pocas posibilidades de poder realizar los estudios de sensibilidad con una técnica fiable y rápida, desaconsejaban su realización sistemática, atendiendo especialmente a que el privar de una droga fundamental en el tratamiento, atendiendo al resultado de un antibiograma no siempre fiable, originaba un grave perjuicio en el paciente^18,19. Hoy en día, contamos con medios contrastados como es el caso del sistema BACTE 460TB, que junto con la rapidez en la obtención de los resultados (1 semana), hace que esta práctica, sea recomendada en todos los laboratorios dedicados al diagnóstico de tuberculosis^20,21.

Sin embargo, es necesario que el laboratorio mantenga una carga de trabajo que le permita asegurar su competencia, por lo que dada la actual tendencia a la disminución del número de casos de tuberculosis, junto con el aumento del número de laboratorios de microbiología, se hace preciso plantear la limitación del número de laboratorios que ofrezcan esta posibilidad y concentrar en ellos la demanda.

Un estudio llevado a cabo en nuestro país en 1999 puso de manifiesto que, en los pacientes con tuberculosis confirmada mediante cultivo, se realizaban pruebas de sensibilidad, únicamente en el 36,6% de los que nunca habían recibido tratamiento específico, y en el 45% de aquellos que habían sido previamente tratados²². Como hemos indicado, dadas las posibilidades que existen hoy en día de realizar estudios fiables de sensibilidad, estas cifras nos parecen muy bajas.

Los pacientes inmigrantes y en menor medida los VIH+ son, hoy en día, los que plantean mayores problemas de resistencia, por lo que al aumentar la inmigración, se deben de plantear también políticas sanitarias, que controlen el estado de salud de este colectivo^11,12,23, La lucha contra la tuberculosis siempre pasa por las medidas eficientes de control.

La evolución de los pacientes con tuberculosis MR, en nuestra experiencia como en la de otros autores, ha sido muy mala en el caso de pacientes VIH+. Sin embargo, cuando la inmunidad está conservada, las probabilidades de éxito en el tratamiento no son sombrías, siempre que se utilicen drogas activas frente a la cepa aislada, lo que también habla a favor de realizar estudios de sensibilidad en todas las cepas aisladas. De este modo, se pueden introducir en el tratamiento las correcciones necesarias lo antes posible^24-26.

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