Introducción

El carcinoma de células renales (CCR) supone el 3% de las neoplasias malignas adultas, la urológica más letal y el cáncer renal más frecuente¹.

El CCR con desdiferenciación sarcomatoide es un tumor bifásico, con un componente epitelial que se debe identificar morfológica, inmunohistoquímica o ultraestructuralmente y otro mesenquimal con marcada atipia y que recuerda a un sarcoma^2-4. La transformación sarcomatoide aparece en un 5% de los CCR, puede surgir sobre cualquier subtipo y su frecuencia aumenta en estadios más avanzados. Son tumores agresivos, generalmente sintomáticos, diagnosticados como extrarrenales y metastásicos y con escasa respuesta al tratamiento^{3 4}

El fenotipo rabdoide se define como placas o grupos variablemente cohesivos de células epitelioides grandes, con núcleos vesiculosos, con nucléolo prominente y globos hialinos intracitoplasmáticos paranucleares grandes⁵. El cambio rabdoide se identifica en un 5% de CCR, sobre cualquier subtipo morfológico. Su presencia, aunque mínima, se asocia con el desarrollo de metástasis, mal pronóstico y menor supervivencia^{3 6 7}.

El origen epitelial de las células rabdoides y su transición con las zonas de CCR no rabdoides sugieren que dicha morfología, al igual que la sarcomatoide, representaría una vía común final de desdiferenciación de los carcinomas renales, con progresión clonal hacia tumores de alto grado con un comportamiento biológico agresivo^{3 8}.

Nuestro objetivo es la comparación de las variables clínico-patológicas de los CCR con fenotipos sarcomatoide y rabdoide para valorar su semejanza.

Material y Métodos

Se recuperaron los informes de CCR diagnosticados en nuestros centros entre enero de 1988 y enero de 2015. Se revisaron aquellos en los que en el diagnóstico o la descripción microscópica contuviesen los términos sarcomatoide, rabdoide, fusiforme, fusocelular o sarcomatoso.

Se incluyeron 1.258 casos de pacientes nefrectomizados por CCR, sin neoplasias concomitantes ni previas en tratamiento, mayores de 18 años, con tumores unilaterales, esporádicos, sin tratamiento neoadyuvante⁶. Se definió como cambio sarcomatoide aquella morfología con marcada atipia, no necesariamente fusiforme, que recuerda a un sarcoma³. La morfología rabdoide se basó en la definición más aceptada y reproducible recogida en la literatura⁵. La suma de la transformación sarcomatoide y rabdoide se denominó componente desdiferenciado.

Fueron seleccionados los CCR con un mínimo de tres preparaciones histológicas revisables y al menos un 1% de cambio sarcomatoide y/o rabdoide claramente demostrable. Quedaron excluidos los bloques correspondientes a ganglios regionales y metástasis a distancia. Las preparaciones fueron revisadas independientemente, sin conocimiento de datos clínicos ni de evolución, por dos patólogos (FJQ y AP); en caso de discrepancia, se tomó una decisión conjunta.

Los datos clínicos recogidos fueron: sexo y edad del paciente, lateralidad del carcinoma renal, síntomas y presencia de metástasis al diagnóstico. Se consideraron pacientes sintomáticos aquellos en los que observaba: masa palpable en flanco o abdomen, malestar ipsi o contralateral, síntomas constitucionales como rash, sudores, pérdida de peso, fatiga, macrohematuria, sensación de saciedad precoz, pérdida de apetito o varicocele agudo^{6 9}.

Los parámetros macroscópicos y microscópicos y los subtipos de los carcinomas renales se ajustaron a los recogidos en la versión correspondiente del protocolo de nefrectomías del Colegio Americano de Patólogos (CAP)¹⁰. El tamaño del tumor, en centímetros, se obtuvo de la medición macroscópica del informe de la nefrectomía o de la efectuada con el sistema Macropath (Milestone, Bérgamo, Italia) o de la radiología prequirúrgica.

Los tumores se re-estadiaron, con el material disponible, de acuerdo a la séptima edición TNM¹¹. Los tumores pT4 (incluida la invasión de estructuras adyacentes a la glándula suprarrenal) se consideraron como extrarrenales. Se adoptaron las recomendaciones ISUP (International Society of Urological Pathology) para los subtipos histológicos, grado nuclear y para la definición de necrosis tumoral e invasión de la grasa perirrenal, del seno renal y de la vena renal y sus ramas principales^{2 13 12}. Los grados nucleares 1 y 2 se consideraron bajo grado y los 3 y 4, alto. Los parámetros invasivos incluidos en la séptima edición TNM se agruparon como invasión mayor, el resto se consideraron como invasión menor.

Se recopilaron: patrón de crecimiento tumoral, invasión perineural, porcentajes de necrosis tumoral, características del infiltrado inflamatorio acompañante, tumor renal de origen y afectación del margen de resección.

El patrón de crecimiento tumoral se clasificó en expansivo o infiltrante¹³. Se calculó el porcentaje de necrosis tumoral en cada tumor como la media de la estimación visual en cada uno de las preparaciones histológicas disponibles^{14 15}, aquellos con un porcentaje igual o superior al 10% se consideraron necróticos^{16 17}. La reacción inflamatoria acompañante se categorizó como escasa (ausencia de respuesta o respuesta ligera/moderada) o intensa. La naturaleza del infiltrado inflamatorio se clasificó según la presencia o ausencia de componente neutrofílico. El tipo de tumor renal de origen se dicotomizó según fuera de células claras o no.

Los CCR se categorizaron en sarcomatoides o rabdoides, siguiendo la definición morfológica previa, si eran puros para uno de los dos fenotipos o bien si, presentando ambos, predominaba uno de ellos. Se calculó el porcentaje de cada subtipo en cada tumor como la media de la estimación visual en cada uno de las preparaciones histológicas disponibles^{14 15}.

Las variables cualitativas se expresaron como número de casos y porcentaje y las cuantitativas con la media (M) y desviación estándar típica (DT) si se ajustaban a la normalidad; en caso contrario, con la mediana y rango intercuartílico (P₂₅-P₇₅). Para la comparación de variables entre los fenotipos sarcomatoide y rabdoide se utilizaron χ² o test exacto de Fisher y t de Student o U de Mann-Whitney, considerando el resultado estadísticamente significativo si p < 0,05. Todos los datos fueron analizados con el paquete estadístico SPSS 15.0.

Este estudio se encuadra dentro de un proyecto de investigación que obtuvo los dictámenes favorables del Comité de Ética de la Clínica Universidad de Navarra y del Comité de Ética de Investigación Clínica de Aragón (CEICA).

Resultados

Se revisaron 752 preparaciones histológicas correspondientes a 77 CCR (M= 10,2; DT=5; rango 3 a 23), con una discrepancia inicial en el diagnóstico del 20,2% de ellos. La edad media de los pacientes de la serie fue de 58,6 años (rango 24 a 82 años). Dos tercios de ellos presentaron síntomas al diagnóstico y aproximadamente una cuarta parte de los pacientes (27,0%) se diagnosticaron con metástasis ganglionares y un 43,2% con enfermedad a distancia.

Se observó la presencia de componente desdiferenciado en 74 de los 1.258 CCR recogidos (5,9%), mayoritariamente sobre carcinomas de células claras (70,3%); otros subtipos observados fueron cromófobos, papilares, asociados a la traslocación Xp 11 e inclasificables.

El tamaño de los CCR con componente desdiferenciado osciló entre 4 y 20 cm, con una mediana de 9 cm (7,5-11,0). Casi todos los tumores (93,2%) presentaron invasión mayor (Figura 1) en el momento de la nefrectomía. El 71,6% mostraron invasión menor, destacando la invasión venosa microscópica (58,1%). Todos los tumores, a excepción de dos, poseían al menos un 1% de necrosis (Figs. 1 y 2). Un 28,4% de los tumores mostraron un intenso infiltrado inflamatorio acompañante. Las características clínico-patológicas se resumen en la Tabla 1.

Figura 1 Carcinoma renal con cambio sarcomatoide, con invasión de la grasa y necrosis tumoral. Hematoxilina-eosina (x200). 

Figura 2 Carcinoma renal con fenotipo rabdoide con necrosis tumoral. Hematoxilina-eosina (x400). 

Se observaron 45 CCR con fenotipo sarcomatoide (3,6%) y 29 de morfología rabdoide (2,3%). Entre los sarcomatoides, 27 (36,5%) eran puros (Figura 1) y 18 (24,3%) mixtos. La proporción del fenotipo sarcomatoide fue ligeramente superior en los casos puros que en los mixtos con cambio rabdoide (36,3 vs. 21,0%, U de Mann-Whitney, p=0,203). De los 29 rabdoides, 24 (32,4%) eran puros (Figura 2) y 5 mixtos (6,8%), con una proporción del componente rabdoide ligeramente inferior en estos últimos (14,7 y 7,6%, U de Mann-Whitney, p=0,862). Ambos fenotipos coexistían en 23 tumores (31,1%). Un 40,0% de tumores con predominio sarcomatoide mostró áreas de fenotipo rabdoide, mientras que la transformación sarcomatoide se halló en un 17,2% de los tumores con predominio rabdoide.

La comparación de los tumores clasificados como sarcomatoides y rabdoides (Tabla 2), reveló diferencias estadísticamente significativas a favor de los sarcomatoides para la invasión perineural (Figura 3) y el componente desdiferenciado, y a favor de los rabdoides para la inflamación con componente neutrofílico (Figura 4) y el origen en un CCR de alto grado.

Figura 3 Invasión perineural de un carcinoma renal con cambio sarcomatoide. Hematoxilina-eosina (x200). 

Figura 4 Carcinoma renal con fenotipo rabdoide. Se reconocen con facilidad el infiltrado inflamatorio con neutrófilos, incluso con imágenes de emperipolesis. Hematoxilina-eosina (x400). 

Discusión

Se identificaron 5,9% CCR con al menos un 1% de componente desdiferenciado, siendo este más frecuentemente sarcomatoide que rabdoide. Ambos tipos fueron semejantes respectos a la mayoría de características clínico-patológicas estudiadas.

Nuestros datos concuerdan con los de otras series en la edad, predominio masculino y diámetro; sin embargo, difieren en la menor frecuencia de síntomas al diagnóstico^{3 4 7 9 16 17}. La diferencia puede deberse a la falta de datos clínicos completos en todos los pacientes, así como a la imprecisión y subjetividad de síntomas como el malestar abdominal o a la saciedad precoz.

Si bien en esta serie se aprecia mayor incidencia del patrón de crecimiento infiltrante, multifocalidad e invasión del sistema pielocalicial que en otros trabajos, las cifras se acercan a las publicadas si la comparación se limita a los de fenotipo sarcomatoide^18-21.

La invasión de la grasa perirrenal y/o del seno renal ha sido frecuente en la muestra. La adopción de los criterios ISUP y el elevado número de preparaciones histológicas evaluadas explicarían la elevada incidencia y dificultan la comparación con otras series¹². La invasión de la vena renal y/o cava se aproxima a la recogida en la literatura^{7 21} y la incidencia de invasión extrarrenal, incluida la glándula suprarrenal y estructuras adyacentes, no difiere de la de series más recientes^{6 22}. Otros rasgos de comportamiento agresivo, como la invasión venosa microscópica y las metástasis al diagnóstico, ganglionares y a distancia, también se sitúan en el rango de lo publicado^{3 6 8 9 16 17 21 23}.

La presencia de necrosis tumoral ha sido constante en nuestra serie. El número de preparaciones revisadas y las diferencias en las definiciones y cuantificación respecto a otros autores explicarían el menor porcentaje observado y dificultan su comparación con otros trabajos publicados^{3 9 17}. Se puede concluir que la necrosis tumoral es un rasgo permanente y compartido por los CCR de predominio sarcomatoide y rabdoide.

Alrededor de la mitad de los CCR rabdoides mostraban un infiltrado inflamatorio neutrofílico, en ocasiones con emperipolesis. La presencia de neutrófilos en el infiltrado inflamatorio de los CCR ha sido poco estudiada, pese a comportarse como un factor pronóstico adverso²⁵. Este estudio sería el primero que analiza sistemáticamente la presencia de neutrófilos en CCR con componente desdiferenciado.

La frecuencia de la transformación sarcomatoide (3,6%) coincide con la publicada, especialmente con las cifras más recientes^{3 16 18}. La incidencia del fenotipo rabdoide (2,3%) es ligeramente inferior a la descrita, quizás como consecuencia del reducido tamaño de la muestra y del estricto criterio definitorio adoptado³. Pese a que en la literatura se han publicado series con CCR sarcomatoides y rabdoides, no se han encontrado estudios que los hayan comparado sistemáticamente^{6 7}.

El cambio sarcomatoide ha recibido más atención en la literatura que el rabdoide³. Aunque la presente serie de 45 CCR con cambio sarcomatoide es menor que otras, la exhaustividad y el elevado número de preparaciones evaluadas aumentan su relevancia^{4 9 13 18 24 26}. Los veintinueve casos con fenotipo rabdoide de esta serie hacen que sea una de las más extensas y, junto con el rigor en el análisis y la evaluación, incrementan el valor de su aportación^{6 7}.

Mientras que la estimación de la proporción de los fenotipos sarcomatoide y rabdoide (27,5 y 13,5%, respectivamente) se situaría en el rango de lo publicado, la coexistencia de ambos supera la descrita^{6 7 17 23 24 27 28}. El estricto criterio definitorio y el elevado número de bloques revisados dotan de mayor solidez a los hallazgos, estimaciones y relaciones entre variables clínico-patológicas observadas.

La destacada presencia de invasión perineural, especialmente entre los CCR sarcomatoides, es un fenómeno al que se le ha prestado poca atención en la literatura, pese a asociarse con un comportamiento agresivo¹⁹. Este sería el primer trabajo que analiza la invasión perineural en CCR con transformación sarcomatoide y/o rabdoide.

La aparición de componente desdiferenciado sobre cualquier subtipo histológico y la similitud en la edad de aparición, tamaño, presentación sintomática en estadios avanzados, frecuencia de metástasis al diagnóstico y patrón de invasión sugieren un mecanismo subyacente común^{17 23 26}. A pesar de que un reciente consenso los considera fenómenos no relacionados, esta hipótesis sugeriría que los fenotipos sarcomatoide y rabdoide constituyen una vía final común de desdiferenciación en la progresión clonal hacia un tumor de alto grado, con un comportamiento biológico agresivo^{3 5 17 23 27}. La progresión adquiriría una doble morfología, la sarcomatosa con el fenotipo sarcomatoide y la del cambio rabdoide^{3 5 7 8 23 28 29}.

Ambos fenotipos comparten el patrón infiltrante, la multifocalidad, la capacidad invasiva y metastásica y el solapamiento inmunohistoquímico y genético. Además el fenotipo sarcomatoide se considera la expresión morfológica de la transición epitelio-mesénquima. Por tanto, dicho mecanismo podría explicar el solapamiento entre los fenotipos sarcomatoide y rabdoide. Para resolver esta cuestión se requieren más estudios inmunohistoquímicos y moleculares en series más amplias^{8 23 24 26 27 28}.

Entre las fortalezas de este estudio destacan el volumen de pacientes incluidos y la metodología estimativa de las variables cuantitativas. Los 74 casos de la muestra la convierten en una de las más extensas que han analizado los CCR con fenotipos sarcomatoide y rabdoide^{6 7 24}. La media de preparaciones histológicas evaluadas, por encima de la de otras series, aumenta la robustez de las estimaciones obtenidas^{6 9 12 14 24}. La variabilidad en las definiciones de lo sarcomatoide y, en menor medida, lo rabdoide, pueden afectar a la reproducibilidad. La definición elegida para el fenotipo sarcomatoide presenta una buena aceptación y creemos que favorece la reproducibilidad³.

El prolongado intervalo de estudio puede condicionar los resultados, por los cambios en las indicaciones y técnicas quirúrgicas, los protocolos de inclusión y el esquema de estadiaje. Los posibles sesgos de migración diagnóstica se han procurado minimizar con la revisión centralizada y el re-estadio según la última edición del TNM (séptima edición).

En conclusión, los CCR con fenotipo sarcomatoide y rabdoide son tumores con características clínicas, de capacidad invasiva y de comportamiento agresivo solapadas. Las diferencias entre ambos son mínimas, a excepción de la invasión perineural, el componente desdiferenciado, el infiltrado inflamatorio neutrofílico y el origen en un CCR de alto grado. La interpretación global de los resultados sugiere que ambos fenotipos comparten un mecanismo común, la transición epitelio-mesénquima, con una expresión morfológica diferente. Se requieren estudios más extensos para confirmar posibles relaciones clínico-patológicas, inmunohistoquímicas y moleculares que ayuden a identificar y caracterizar el mecanismo propuesto, permitiendo seleccionar pacientes que se beneficien de tratamientos más agresivos, seguimientos más estrechos o del empleo de fármacos específicos contra dianas en desarrollo.