INTRODUCCIÓN

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son definidas por la OMS como la respuesta nociva y no intencionada a la administración de un fármaco a dosis usadas habitualmente en humanos para profilaxis, diagnóstico o tratamiento, y constituyen un problema clínico con consecuencias sanitarias y económicas que afectan a pacientes hospitalizados y ambulatorios^1-5. En relación a la mortalidad asociada a RAM, se han publicado diferentes tasas (0,3-19%) dependiendo de la metodología empleada para su detección y análisis^6-17. Se ha estimado a través de un meta-análisis que, en España, alrededor del 13% de los pacientes adultos hospitalizados sufrieron alguna RAM, especialmente aquellos de mayor edad y polimedicados, siendo causa de muerte en el 0,1% de los pacientes hospitalizados¹⁸. Un estudio observacional, realizado en un hospital de nuestro medio sobre una muestra de 289 pacientes adultos fallecidos durante su estancia hospitalaria en diferentes servicios médicos y quirúrgicos, mostró que el 5,9% de las muertes se relacionaron con los tratamientos farmacológicos administrados¹⁹.

Por tanto, dado que no disponemos de suficientes datos sobre la mortalidad relacionada con RAM en servicios de Medicina Interna, nos propusimos realizar un estudio con el objetivo de analizar la mortalidad asociada a medicamentos y los factores de riesgo asociados a la misma en una muestra de pacientes fallecidos durante su ingreso en un servicio de estas características.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio retrospectivo, observacional, sobre el total de pacientes adultos (mayores de 18 años) de ambos sexos que habían fallecido entre el 1 enero de 2009 y el 31 de octubre de 2010 en el servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario San Cecilio de Granada, que cuenta con 502 camas y atiende 151.000 urgencias al año. El servicio de Medicina Interna recibió 3.203 ingresos hospitalarios durante el período de estudio.

Los criterios de inclusión fueron: adultos de ambos sexos fallecidos a partir de las 24 horas de su ingreso en el servicio de Medicina Interna de dicho hospital durante el período de estudio. Los criterios de exclusión fueron el consumo de fármacos con intención autolítica; los errores de medicación (la dosis de medicamento que recibe el paciente difiere de la recetada o de la establecida por las políticas y procedimientos del hospital²⁰) y las historias clínicas incompletas o no disponibles. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario San Cecilio de Granada.

Se revisaron las historias clínicas de los pacientes incluidos en el estudio recogiendo datos sobre edad, sexo, antecedentes personales, diagnósticos al ingreso, evolución clínica, causas de la muerte, estancia hospitalaria, datos de laboratorio, resultados de pruebas de imagen y tratamiento farmacológico recibido durante la estancia hospitalaria. Cinco investigadores revisaron, independientemente y por separado, todas las historias clínicas de forma exhaustiva, incluyendo las evoluciones de enfermería, y evaluaron la asociación de los medicamentos administrados con la muerte de los pacientes. Posteriormente, se reunieron periódicamente para decidir y consensuar el grado de relación de los medicamentos con la muerte tras una discusión individualizada de cada caso. Previamente a la valoración se realizó un test de concordancia entre los evaluadores sobre la evaluación individual de los casos obteniéndose un nivel de concordancia aceptable (kappa= 0,78). La decisión final se incluyó en una base de datos junto a las demás variables de estudio.

Los investigadores evaluaron la probabilidad de que la administración de un medicamento estuviera asociado al fallecimiento del paciente basándose en su juicio clínico y atendiendo a los criterios de Ebbesen y col⁹ para clasificar el grado de causalidad: sin relación con el fallecimiento, que fuese causa directa de la muerte (causante), o que pudiese contribuir a la misma (contribuyente). Se definieron como “casos” los pacientes en los que los medicamentos fueron causantes o contribuyentes a la muerte y como “no casos” los pacientes cuya muerte no se relacionó con los efectos deletéreos de la administración de medicamentos durante el ingreso.

La variable resultado principal fue la mortalidad sospechosa de estar relacionada con el tratamiento farmacológico; las variables secundarias fueron los principios activos medicamentosos asociados con posibles RAM mortales. Las variables predictivas fueron la edad, sexo, número de principios activos administrados, número de enfermedades y estancia hospitalaria. Los diagnósticos se codificaron según la 9ª edición de la clasificación internacional de enfermedades (CIE-9) y los principios activos según la clasificación Anatomical Therapeutic Chemistry (ATC).

En primer lugar, se realizó un análisis estadístico descriptivo de las variables cuantitativas mediante la media (desviación típica) o la mediana y el rango intercuartílico (RIC); las variables categóricas se describieron mediante frecuencias. Posteriormente, se analizó la asociación entre presencia/ausencia de muerte relacionada con RAM con las variables del estudio con las pruebas chi-cuadrado (para variables categóricas) y t de Student para muestras independientes (para las variables numéricas). La asociación independiente de las diferentes covariables con la presencia de muerte relacionada con RAM se analizaron mediante un modelo explicativo de regresión logística múltiple, estimando la odds ratio (OR) y su correspondiente intervalo de confianza (IC95%) para cada variable del estudio. Con el objeto de determinar la presencia de multicolinealidad entre las variables del modelo se empleó el factor de inflación de la varianza (VIF) para cada una de ellas; un valor superior a 3 podría indicar indicios de multicolinealidad, lo que no ocurrió en ningún caso. Para el análisis estadístico se empleó el programa SPSS para Windows versión 20.0. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p<0,05.

RESULTADOS

Del total de los 3.203 pacientes ingresados en Medicina Interna en el período de estudio, se incluyeron todos los pacientes adultos fallecidos en dicho servicio durante esos 22 meses (n=455). La edad media fue de 80,9 (10,7) años (rango 23 a 101) y el 51,6% fueron mujeres. La estancia hospitalaria media fue de 9,5 (9,1) días (rango 1 a 65) y la mediana del número de medicamentos por paciente fue de 10 (RIC: 7-12), (Tabla 1). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre hombres y mujeres al comparar el número de patologías concurrentes (p=0,171), número de principios activos (p=0,373) o estancia hospitalaria (p=0,459) aunque la edad de las mujeres fue superior a la de los hombres [81,9 (10,0) vs 79,8 (11,3) años, p=0,035).

Las principales causas de muerte registradas en la muestra fueron: insuficiencia cardiaca (CIE 428) en el 12,7% de los casos, insuficiencia respiratoria (CIE 786.09) en el 11,2%, sepsis (CIE 383) en el 8,0%, síndrome hepatorrenal en el 7,4% (CIE 5724) y shock séptico (CIE 785.59) en el 6,8%.

Se detectaron un total de 111 RAM sospechosas de haber estado implicadas en un total de 101 muertes (22,2% de los pacientes; IC95%: 18.4-26.0%). De las 101 muertes relacionadas con medicamentos recibidos, los fármacos fueron considerados sospechosos de haber sido causa directa de la muerte en 55 casos (12,1%) y sospechosos de haber contribuido a la misma en los 46 casos restantes (10,1%). En la tabla 1 se muestran los resultados comparativos entre los pacientes cuya muerte no estuvo relacionada con los medicamentos frente a aquellos en los que los medicamentos fueron catalogados como causa directa o contribuyente del fallecimiento.

Entre los 101 pacientes fallecidos por causas relacionadas con fármacos, los diagnósticos de muerte más frecuentemente detectados fueron arritmia cardiaca en 24 casos (23,7%), hemorragias mortales en 20 (19,8%) y neumonía aspirativa en 13 (12,8%) (Tabla 2).

Los medicamentos que más frecuentemente se asociaron con una RAM mortal fueron los antitrombóticos, incluyendo los anticoagulantes [heparinas (B01AB) o dicumarínicos (B01AA)] y antiagregantes plaquetarios (B01AC), en 24 casos (23,7 %); la digoxina (C01AA02) en 22 (21,7 %) con digoxinemias ≥ 2ngml^-1; los antipsicóticos (N05AD, N05AH, N05AL, N05AX) en 18 casos (17,8%); las benzodiacepinas (N05BA) en 15 (14,8%) y los opioides (N02A) en 11 (10,9%) (Tabla 2).

El análisis de regresión logística univariante mostró un mayor riesgo de muerte relacionada con una RAM en aquellos pacientes con mayor número de patologías previas y que recibieron un mayor número de principios activos durante su estancia hospitalaria (Tabla 3). El modelo multivariante obtenido tras el ajuste por las variables incluidas en el estudio (edad, sexo, número de patologías y estancia hospitalaria) identificó el número de principios activos prescritos como único factor de riesgo independiente para la mortalidad por RAM en la muestra estudiada.

DISCUSIÓN

Existen pocos datos sobre la mortalidad asociada a RAM en pacientes de Medicina Interna en hospitales de nuestro entorno. Si la dificultad para identificar las RAM y la imputación de los posibles principios activos implicados constituyen un reto en pacientes vivos, en los fallecidos es altamente difícil, dada la ausencia de información tras la retirada del fármaco y su re-administración del mismo, criterios considerados cruciales para la imputación definitiva del fármaco en la RAM, según las escalas usadas habitualmente en pacientes vivos como la de Naranjo²¹; además no existe un método de referencia (gold standard) para ello. La importancia de nuestro estudio radica en haber analizado la mortalidad asociada a medicamentos recibidos mediante una metodología previamente utilizada⁹ en un intento por aproximarnos al problema.

En nuestro estudio, la mortalidad entre los pacientes ingresados en el servicio de Medicina Interna (14,2%) en el periodo de estudio incluido (2009-2010) fue similar a la tasa bruta de mortalidad media (11,3%) en servicios de Medicina Interna españoles informada²² en el estudio RECALMIN-II. Por otro lado, detectamos una elevada mortalidad (22,2%) hospitalaria asociada a la medicación recibida, sospechosa de haber sido causa directa o contribuyente a la muerte de los pacientes. Esta mortalidad es similar a la informada previamente (18,2%) por Ebbesen y col⁹ en el servicio de Medicina Interna de un hospital de Noruega usando la misma metodología que la empleada en nuestro estudio.

Según nuestros resultados, los fármacos más frecuentemente implicados en muertes atribuibles probablemente a una RAM fueron los antitrombóticos, la digoxina y los psicofármacos (incluyendo antipsicóticos y benzodiacepinas) de manera similar a lo publicado en otros trabajos^{9 10 19}. Los diagnósticos de las RAM mortales más frecuentemente detectadas fueron arritmias cardiacas en relación con una intoxicación digitálica, como ya se observó en el estudio DIG²³; cuadros de hemorragias digestivas y cerebrales graves en pacientes que habían recibido antitrombóticos solos o asociados con otros medicamentos capaces de inducir una hemorragia digestiva como los AINE y/o corticoides, como se había reportado previamente^{19 16 19}; cuadros de neumonías por broncoaspiración²⁴ relacionada con la administración de psicofármacos solos o combinados²⁵ y cuadros de insuficiencia respiratoria agravada en pacientes tratados con medicamentos depresores del centro respiratorio, siendo éste un hecho ampliamente conocido.

Destacamos que el único factor de riesgo independiente hallado para la mortalidad asociada a una RAM fue el número de principios activos recibidos por el paciente como se indica en nuestro análisis de regresión, resultado coincidente con lo previamente informado en otros trabajos^{9 14 26}. En nuestro caso, la edad, sexo o número de patologías no fueron factores de riesgo de mortalidad asociada a medicamentos a diferencia de lo reportado por otros artículos^{9 19}.

La fortaleza de nuestro trabajo radica en su importante tamaño muestral y en la utilización de un método previamente validado⁹. A ella también contribuye el hecho de haber realizado una clasificación de las muertes como relacionadas o no con medicamentos basándonos en el análisis exhaustivo y caso por caso de las historias clínicas de los pacientes por un equipo multidisciplinar con experiencia previa en este tipo de estudios, que alcanzó la decisión final de manera consensuada tras reuniones periódicas del comité de expertos siguiendo los criterios de Ebbesen y col⁹ en el que además hubo una aceptable concordancia entre evaluadores (kappa = 0,78). Este método contrasta con aquellos otros estudios basados únicamente en datos administrativos en los que hay un mayor riesgo de infraestimar^27-29 el porcentaje de RAM, mortales o no, en pacientes hospitalizados.

Nuestro estudio, pese al interés de los resultados obtenidos, presenta algunas limitaciones como la naturaleza retrospectiva del mismo, que podría infraestimar la tasa de RAM mortales; la recogida de información en la historia clínica, que podría ser incompleta o imprecisa, y el carácter unicéntrico del estudio que, pese a incluir un amplio tamaño muestral, podría limitar su validez externa.

Consideramos que los resultados son interesantes a pesar de sus limitaciones pues pensamos que poseen doble utilidad, por un lado en la práctica clínica aportando información sobre las RAM mortales y, por otro, en la formación de médicos y personal de enfermería en un intento de mejorar la prescripción y administración de medicamentos en un servicio de Medicina Interna.

En conclusión, este trabajo aporta la evidencia de una alta mortalidad hospitalaria probablemente asociada al tratamiento farmacológico recibido en pacientes ingresados en un servicio de Medicina Interna. El único factor de riesgo independiente para muerte asociada a una RAM fue el número de medicamentos administrados, por lo que el control de la polifarmacia debería de ser un objetivo terapéutico. Se necesitan mayores esfuerzos para la investigación centrada en las muertes relacionadas con fármacos entre pacientes hospitalizados, debido a la magnitud y relevancia de este problema en la práctica clínica diaria.