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INTRODUCCIÓN
El carcinoma hepatocelular (CHC) ha sido en el año 2020 la sexta neoplasia con mayor incidencia mundial y la tercera en mortalidad, con 906.000 nuevos casos y 830.000 fallecimientos, según la Organización Mundial de la Salud. La incidencia del CHC en los últimos 30 años se ha triplicado en EEUU debido al aumento de prevalencia de la obesidad y de la cirrosis secundaria a esta1,2. A pesar de haber aumentado el porcentaje de CHC detectados en fases tempranas, la mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados no curables, con una supervivencia del 47% al primer año3,4. En 2019 se diagnosticaron en España 6.499 nuevos casos de CHC y las muertes causadas por este tumor se elevaron a 5.192 personas, según la Sociedad Española de Oncología Médica5.
La creciente incidencia del CHC ha promovido el desarrollo de diferentes opciones terapéuticas ablativas mínimamente invasivas que van cobrando una especial relevancia en la práctica clínica como complemento o alternativa a la cirugía. En este escenario es importante el conocimiento de las indicaciones de cada una de ellas de cara a personalizar el tratamiento en cada paciente.
Entre los nuevos tratamientos se encuentra la electoporación irreversible, una técnica de ablación tumoral no térmica que, mediante la formación de nanoporos en la bicapa lipídica de la membrana de las células tumorales, conduce a la apoptosis. La eficacia terapéutica de la electoporación irreversible radica principalmente en su acción ablativa, limitándose a tumores de un tamaño reducido y a un número de lesiones determinado. Sin embargo, los resultados de la electoporación irreversible podrían mejorarse a través de una combinación sinérgica con tratamientos de inmunoterapia que induzcan una respuesta inmunitaria antitumoral que actúe a nivel sistémico, más allá de la lesión tratada.
Este estudio proporciona una actualización de las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento del CHC en función de su estadio, destacando el papel de la electoporación irreversible y sus combinaciones.
ESTADIAJE Y TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR
La clasificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) es la más utilizada para estadiar el CHC6. Distribuye los pacientes tomando en cuenta la carga tumoral (número de lesiones, diámetro máximo, presencia de invasión vascular y existencia de metástasis), el grado de alteración de la función hepática, y la sintomatología clínica de los mismos. En función del estadio se asigna un tratamiento que puede ser curativo en pacientes en fase muy precoz y precoz (BCLC 0 y A) o no curativo o paliativo en pacientes en estadios más avanzados (BCLC B, C y D).
Tradicionalmente, la resección hepática y el trasplante de hígado han sido considerados tratamientos curativos en el CHC. Sin embargo, solo los pacientes en estadio BCLC 0 o A, menos del 40% de los pacientes diagnosticados, son candidatos al tratamiento quirúrgico. Además, estos pacientes presentan una alta tasa de recidiva de la enfermedad después de la cirugía7,8. La quimioembolización transarterial (TACE), los tratamientos de ablación (radiofrecuencia, ablación por microondas, crioablación, etc.), la radioembolización o la radioterapia estereotáxica se consideran posibles tratamientos locales eficaces en pacientes con cirrosis y CHC de menos de 3 cm de diámetro9-11.
A estas modalidades terapéuticas hay que sumar los tratamientos sistémicos, indicados en pacientes con CHC en un estadio avanzado de la enfermedad (BCLC C) como los inhibidores de la tirosín-quinasa (Sorafenib o Lenvatinib), los anticuerpos monoclonales anti-PD-1 o anti-PD-L1 (Atezolizumab, Nivolumab o Pembrolizumab) o anti-VEGF (Bevacizumab)3,12-14 (Tabla 1). Estos tratamientos están adquiriendo gran protagonismo en el tratamiento del CHC y pueden ser administrados en monoterapia o como tratamientos combinados. En la actualidad, la combinación de Atezolizumab y Bevacizumab es ya el tratamiento de elección en pacientes con un estadio avanzado del CHC (BCLC C) al haber demostrado una mayor eficacia, sin aumentar los afectos adversos, respecto a Sorafenib13,14.
Tabla 1. Alternativas terapéuticas del carcinoma hepatocelular en los diferentes estadios de la enfermedad.
| Tratamiento del carcinoma hepatocelular |
|---|
| Curativo para BCLC 0/A (muy precoz y precoz)* |
| Resección quirúrgica |
| Trasplante hepático |
| Local para cirrosis + lesiones <3 cm |
| TACE |
| Radioembolización |
| Radioterapia estereotáxica |
| Ablación |
| Fenolización |
| Radiofrecuencia |
| Microondas |
| Crioablación |
| Electroporación |
| Sistémico para BCLC C (avanzado) |
| Inhibidores de la tirosínquinasa |
| Sorafenib |
| Lenvatinib |
| Anticuerpos monoclonales anti PD-1 / PD-L1 |
| Atezolizumab |
| Nivolumab |
| Pembrolizumab |
| Anticuerpos monoclonales anti VEGF |
| Bevacizumab |
BCLC: clasificación Barcelona Clinic Liver Cancer;
*:<40% de los pacientes diagnosticados de hepatocarcinoma;
TACE: quimioembolización transarterial.
A pesar del amplio abanico de posibilidades terapéuticas, un porcentaje muy significativo de pacientes no responde adecuadamente a estos tratamientos, siendo necesarias nuevas opciones terapéuticas para detener la progresión del CHC. Recientemente una nueva técnica de ablación, la electroporación irreversible (IRE), está surgiendo como una alternativa a los tratamientos ablativos multimodales para el CHC15.
La IRE, aprobada por la FDA desde 2008, es principalmente una técnica de ablación tumoral, no térmica, que se ha utilizado en el tratamiento de distintos tumores (partes blandas, próstata, páncreas, metástasis y tumores primarios hepáticos, etc.16. Utiliza corriente eléctrica continua para generar pulsos de alto voltaje y de muy corta duración, que son aplicados en la lesión por medio de varias agujas en cuyo extremo hay un electrodo. El campo eléctrico generado provoca la formación de nanoporos en la bicapa lipídica de la membrana de las células tumorales. Estos nanoporos son permanentes o irreversibles cuando la intensidad del campo eléctrico excede los 650 V/cm. Como consecuencia, la membrana celular pierde la función de mantenimiento del medio interno, lo que provoca la apoptosis celular. Los restos celulares generados serán eliminados por el sistema inmune del paciente17-21.
El único sistema de IRE aprobado tanto por la FDA como por la Unión Europea para su uso clínico es el Nanoknife IRE system, distribuido por AngioDynamics (Latham, NY). Se compone de un generador, agujas monopolares y un sistema de sincronización con el latido cardíaco del paciente22.
La realización de la IRE requiere anestesia general, bloqueo neuromuscular para evitar contracciones durante el procedimiento y monitorización cardíaca para la detección de arritmias. La emisión de los pulsos debe estar sincronizada con el ritmo cardíaco para que estos se produzcan en la fase de repolarización (segmento ST). El abordaje suele ser percutáneo, guiado por ecografía o tomografía computarizada (TC), pero también se puede realizar de forma intraoperatoria23-27.
Las complicaciones en relación a la punción son escasas, ya que el sangrado en el punto de colocación de las agujas cede con la compresión local. En la bibliografía solo se ha descrito una serie con siembra tumoral en el trayecto de inserción de la aguja28. Entre las complicaciones descritas derivadas del tratamiento se encuentran las arritmias supraventriculares, el derrame pleural leve, el neumotórax y el hemotórax de escasa cuantía o la estenosis de ramas biliares distales o la trombosis de ramas portales intrahepáticas de pequeño calibre. La mayoría de estas complicaciones se resuelven de forma espontánea en 24 - 48 horas, sin requerir un tratamiento específico. Entre las complicaciones graves destacan el fallo hepático secundario, que ocurre en pacientes que ya tienen una leve insuficiencia hepática previa al procedimiento, o la formación de abscesos que pueden requerir tratamiento antibiótico o la realización de un drenaje percutáneo29.
Electroporación irreversible en estadios BCLC 0 y A del carcinoma hepatocelular
Los tratamientos ablativos tumorales se han utilizado ampliamente como tratamiento curativo en pacientes con CHC de pequeño tamaño que no son candidatos al tratamiento quirúrgico (resección o trasplante)30. La ablación tumoral se puede realizar de forma química (fenolización) o térmica (radiofrecuencia, microondas o crioablación), y el resultado es la muerte celular tumoral. Normalmente se realizan percutáneamente guiados con ecografía o TC, aunque también se pueden realizar durante la cirugía31. Los tratamientos ablativos más utilizados en el tratamiento del CHC en la práctica clínica son la radiofrecuencia (RFA) y las microondas. Ambas técnicas generan calor provocando la necrosis coagulativa de las células tumorales, tienen una tasa de complicaciones similar y no muestran diferencias significativas en su eficacia, independientemente del tamaño del tumor32. La EASL (European Association for the Study of Liver) incluyó la RFA en su guía de clínica práctica de 2018 como tratamiento de primera línea en pacientes con CHC en un estadio muy precoz (BCLC 0)33.
Sin embargo, se ha descrito una eficacia limitada de estos tratamientos ablativos térmicos en lesiones de gran tamaño o lesiones cercanas a vasos de gran calibre debido a la disipación del calor que impide alcanzar la temperatura necesaria para generar la necrosis tumoral (heat-sink effect) o en aquellas cercanas a estructuras importantes que se puedan lesionar como la vía biliar, vesícula, colon o diafragma14,34.
Eficacia de la IRE en el tratamiento del carcinoma hepatocelular en estadios precoces
La eficacia de la IRE en el tratamiento del CHC, comparada con la RFA, presenta una cierta variabilidad en algunos de los estudios publicados. Esto puede deberse a que las series clínicas incluyen pocos pacientes, a la heterogeneidad de las lesiones tratadas, a que su complicada localización anatómica en el hígado impide el uso de otras técnicas de ablación, a las características propias de los pacientes tratados, y a la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados que comparen la IRE con la RFA o microondas. Además, conseguir colocar correctamente las agujas en la lesión para alcanzar una ablación efectiva de la lesión requiere de un aprendizaje que algunos autores han cifrado en cinco procedimientos35-37.
Cheung y col describieron, en una serie 18 CHC tratados con IRE en 2013, una respuesta completa a los dos meses del 100% en tumores de ≤ 2 cm y del 92% en tumores de ≤ 3 cm38. La serie publicada por Sutter y col39 incluía 58 pacientes y 75 CHC tratados con IRE, cuyo tamaño medio era de 2,4 cm. Doce meses después, el 70% de los CHC tratados no habían recidivado, lo que se correlacionaba con los niveles previos de α-fetoproteína. Estos resultados son superponibles a las series publicadas por Niessen y col (34 pacientes tratados con IRE; 15 padecían CHC, con un diámetro tumoral medio de 2,4 cm y con una supervivencia global a 12 meses del 75%)40 o Padia y col (20 pacientes con CHC tratados con IRE, con un diámetro tumoral medio de 2,0 cm)41.
La serie de 23 pacientes y 33 CHC publicada recientemente por Freeman y col42 demuestra que los tumores menores de 2 cm fueron los que mejor respuesta presentan, sin evidencia de recidiva en el 100% de las lesiones tras una mediana de seguimiento de 106,5 meses. Sin embargo, en los CHC de tamaño superior a 2 cm, la mediana de tiempo libre de enfermedad en la lesión era de 34,5 meses, con un 74% de los pacientes sin signos de recidiva a los 12 meses. El 88% del total de CHC tratados tenían una respuesta completa en la TC realizada al mes del tratamiento. A diferencia del estudio de Sutter y col39, el nivel de α-fetoproteína previo a la IRE no era predictor de respuesta. Estos resultados son similares a los publicados en otros dos estudios en 201943,44. Freeman y col, en otra serie publicada en 2021, compararon la supervivencia de pacientes con CHC tratados con IRE (25 tumores) y con RFA (96 tumores). Los tamaños medios de las lesiones tratadas eran semejantes (20 mm en el grupo IRE y 17 mm en el RFA). Hubo 10 recidivas locales en el grupo IRE (40%) y 27 en el RFA (28%), diferencia estadísticamente no significativa. El tiempo libre de recidiva local tampoco mostró diferencias significativas entre IRE y RFA a uno (80,4 vs 84,8%), dos (69,1 vs 71,3%) y cinco años (44,9 vs 52,1%)45. Sin embargo, estos resultados hay que valorarlos con cautela debido al reducido tamaño muestral de la serie de pacientes tratados con IRE y a que, inicialmente, los pacientes incluidos en esta cohorte partían de una clasificación Child Pugh y una puntuación MELD (Model for End Stage Liver Disease) más favorable.
Una nueva indicación para el tratamiento con IRE en pacientes con CHC, ya descrita para RFA y microondas46, es la publicada en 2019 por Cannon y col47: como tratamiento puente que permita un posterior trasplante hepático. Su serie incluyó cinco pacientes de alto riesgo debido a una función hepática terminal y con CHC localizados cerca de grandes vasos hepáticos (vena cava intrahepática, porta derecha o venas suprahepáticas). Todos fueron tratados con IRE antes del trasplante. La supervivencia a los 12 meses fue del 80%, ya que un paciente falleció debido a complicaciones derivadas del trasplante. El estudio anatomopatológico de los hígados descartó invasión vascular y el grado de necrosis de los CHC tratados con IRE variaba entre el 30 y el 100%.
Electroporación irreversible en el carcinoma hepatocelular avanzado. Estado actual
Únicamente el 30% de los pacientes diagnosticados de CHC serán candidatos a un tratamiento curativo (quirúrgico o ablativo), aunque las recidivas locales o la aparición de metástasis en estos pacientes son frecuentes. Los pacientes con CHC en estadios intermedios o avanzados (BCLC B o C) son candidatos a tratamientos paliativos locales (como TACE o radioembolización) o sistémicos (Sorafenib, Atelolizumab + Bevacizumab, entre otros), con un efecto limitado en la supervivencia3,4,12.
Los tratamientos ablativos generan una gran cantidad de restos celulares. Se ha sugerido que estos podrían ser una fuente de antígenos tumorales junto con los patrones moleculares asociados a daño (DAMPs), moléculas inmunoestimuladoras que también se producen en los tratamientos ablativos para generar una respuesta inmunitaria antitumoral local y sistémica. Esta respuesta inmunitaria permitiría la eliminación de focos residuales de tumor en la lesión tratada y, principalmente, actuar sobre las lesiones metastásicas. Tanto la RFA como el tratamiento con microondas producen una respuesta inmunitaria muy débil probablemente debida a que el calor generado durante estos procedimientos provoca la desnaturalización de las proteínas antigénicas del tumor, impidiendo su reconocimiento y la posterior activación del sistema inmune48-51.
La IRE, al no ser un tratamiento térmico, daña exclusivamente la membrana de la célula tumoral, permitiendo la liberación de gran cantidad de neoantígenos tumorales susceptibles de ser reconocidos por el sistema inmunitario. Además, los vasos sanguíneos, los linfáticos y la matriz extracelular no se ven afectados, lo que facilita la infiltración local por células del sistema inmunitario52.
Estudios recientes han demostrado, en pacientes con carcinoma de páncreas o de próstata y tras el tratamiento con IRE, el aumento de los niveles de linfocitos T citotóxicos (Tc) y una mayor respuesta a los tratamientos sistémicos inmunoterápicos con anti PD-1 o anti CTL-453-55.
Diversos ensayos preclínicos y clínicos en pacientes con CHC han demostrado que el tratamiento con IRE también provoca la activación del sistema inmunitario con una elevación de los niveles de citoquinas (interleuquinas, factor de necrosis tumoral e interferones) localmente y en sangre periférica. También se ha demostrado una mayor presencia local de macrófagos, linfocitos Tc activados por interferón γ o de células dendríticas presentadoras de antígenos. Como consecuencia de la acción de las citoquinas y de la mayor presencia de antígenos tumorales generados por la IRE, el microambiente tumoral inmunosupresor basal se modifica hacia un ambiente antitumoral, disminuyendo los linfocitos T reguladores y la expresión de PD-1, que son los encargados de la inactivación y el agotamiento de los linfocitos Tc56-58.
Electroporación irreversible en combinación con agentes inmunomoduladores: una alternativa de futuro
La posibilidad de poder generar una respuesta inmunitaria sistémica antitumoral frente al CHC ha llevado a iniciar ensayos en los que se combina la IRE con tratamientos de inmunoterapia o adyuvantes inmunitarios, administrados sistémica o localmente, con el objetivo de fortalecer la respuesta inmunitaria local iniciada por la IRE y alcanzar una respuesta inmunitaria antitumoral sistémica. Alnaggar y col59 publicaron un ensayo clínico realizado en pacientes con CHC avanzado; 20 pacientes fueron tratados con IRE y otros 20 recibieron un tratamiento combinado de IRE junto con la posterior infusión de células natural killer alogénicas previamente cultivadas y activadas frente a CHC. El tratamiento combinado aumentó la supervivencia de forma significativa en estos pacientes (10,1 vs 8,9 meses; p <0,01), con una disminución significativa en el tamaño de las lesiones a los tres meses de los tratamientos (2,3 vs 2,7 cm; p <0,05). Otro estudio posterior obtuvo conclusiones similares, con respuesta tumoral más significativa en los pacientes tratados con IRE + NK respecto a los que únicamente recibieron IRE (89 vs 68%; p <0,01)60.
Un reciente estudio realizado en ratones con CHC comparó los grupos de ratones que habían recibido tratamiento de inmunoterapia sistémica, de IRE, o bien de IRE + inmunoterapia sistémica, con un grupo control61. Los ratones tratados con IRE e IRE + inmunoterapia presentaban una mayor necrosis de las lesiones, tanto las tratadas como las no tratadas, respecto a los grupos control o solo inmunoterapia. El grupo de ratones que recibió el tratamiento combinado presentaba, tanto en las lesiones tratadas como en las no tratadas, una disminución en el número de neutrófilos y macrófagos asociados al tumor y, en el estudio del infiltrado inflamatorio peritumoral, un número de linfocitos CD8 en el tumor y en el tejido peritumoral significativamente mayor que en los grupos control o solo inmunoterapia.
En la actualidad se está proponiendo la posibilidad de que la combinación de un tratamiento local junto con un tratamiento inmunoterápico pueda ser efectivo tanto el en tratamiento del CHC como de las metástasis hepáticas del carcinoma de colon62-64.
Nuestro grupo, con la intención de potenciar el efecto sobre el sistema inmunitario producido por la IRE, realizó dos estudios con animales en los que se realizaba la inyección intratumoral de adyuvantes inmunológicos simultáneamente al tratamiento de IRE. Aunque el mecanismo de acción de los dos adyuvantes era diferente, en ambos estudios se observó una supervivencia significativamente mayor en los animales que recibieron el tratamiento combinado respecto al resto de grupos. En el estudio que utilizó el adyuvante poly-ICLC se observó la respuesta completa del tumor tratado y de las metástasis en dos de los cinco conejos del grupo combinado debido a la generación de una respuesta inmunitaria sistémica que eliminó las metástasis no tratadas (efecto abscopal). El estudio que utilizó el agonista STING obtuvo una supervivencia significativamente superior en el grupo de ratones que habían recibido el tratamiento combinado de IRE + el agonista STING, observándose una respuesta completa en más del 60% de los casos y un aumento significativo de la infiltración intratumoral por linfocitos CD8+ y células NK65.
CONCLUSIÓN
La IRE podría considerarse el tratamiento de elección para los pacientes con CHC en estadios BCLC 0 o A localizados en zonas en las que los tratamientos ablativos térmicos no son eficaces o están contraindicados, especialmente en la ablación de tumores adyacentes a vasos sanguíneos grandes y conductos biliares porque causan menos daño a estas estructuras que los métodos de ablación térmica. La seguridad y eficacia de la IRE es, en las series publicadas, similar a la RFA y al tratamiento de microondas aunque, debido a la heterogeneidad de estas series, son necesarios ensayos clínicos aleatorizados para poder compararlas adecuadamente. Los resultados de ensayos realizados en laboratorio y con animales, publicados hasta la fecha, en los que se combina IRE con tratamientos inmunoterápicos para potenciar la activación del sistema inmunitario iniciada con la IRE, son un posible camino para conseguir un tratamiento eficaz en pacientes con CHC avanzado, siendo necesarios ensayos clínicos que los confirmen.
La IRE es una técnica compleja y de elevado coste, que requiere de una previa programación que adapte el procedimiento a la anatomía particular de cada paciente. Sin embargo, la posibilidad de aumentar de forma significativa su eficacia a través de la combinación con agentes inmunomoduladores reclama un mayor protagonismo de la IRE en el tratamiento del CHC.
