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Archivos de Prevención de Riesgos Laborales

On-line version ISSN 1578-2549

Arch Prev Riesgos Labor vol.21 n.3 Barcelona Jul./Sep. 2018

http://dx.doi.org/10.12961/aprl.2018.21.03.3 

Revisión

Toxicidad del formaldehido en trabajadores profesionalmente expuestos. Revisión bibliográfica

Scoping review about formaldehyde toxicity on occupationally exposed workers

Toxicitat del formaldehid en treballadors professionalment exposats. Revisió bibliogràfica

JM Molina Aragonésa  , R Bausà Perisb  , R Carreras Vallsc  , A Carrillo Castillod  , F Fiblà Nicolaue  , E Gaynés Palouf  , J Guerrero Mongeg  , J Inglés Torruellah  , JA López Muñozi  , E Martinez Martínez-Carrascoj  , J Matllo Aguilark  , JA Medina Lavelal  , MT Mestre Pradm  , P Peña Garcían  , S Rodriguez Vallecilloso  , G Tapias Ollerp  , M Vilardell Ynarajaq 

aInstitut Català de la Salut, Barcelona, España.

bHospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España.

cInstitut Assistència Sanitària, Girona, España.

dMancomunitat Sanitària de Prevenció, Barcelona, España.

eHospital Sant Joan de Deu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España.

fMancomunitat Sanitària de Prevenció, Barcelona, España.

gHospital General de Granollers, Granollers, Barcelona. España.

hHospital Sant Joan de Reus, Reus, Tarragona, España.

iHospital Clínic, Barcelona, España.

jHospitals de Torrevieja i Vinalopó, Alacant, España.

kHospital Germans Trias i Pujol, Institut Català de la Salut, Badalona, Barcelona, España.

lInstitut Català de la Salut, Barcelona, España.

mHospital Joan XXIII, Institut Català de la Salut, Tarragona, España.

nConsorci Corporació Sanitària Parc Taulí, Sabadell, Barcelona, España.

oHospital de Bellvitge, Institut Català de la Salut, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España.

pConsorci Sanitari del Maresme, Mataró, Barcelona, España.

qConsorci Hospitalari de Vic, Vic, Barcelona, España.

Resumen

La presencia del formaldehido en el ámbito laboral sigue siendo importante. La exposición produce irritación local de mucosas oculares, nasales y del tracto respiratorio superior, y crónicamente se ha asociado con mayor riesgo de desarrollar cáncer a nivel de senos paranasales, naso-orofaringe y pulmón. Esta revisión tiene por objetivo actualizar la bibliografía y categorizar la evidencia científica más actualizada de los efectos que el formaldehido produce sobre el organismo humano. Búsqueda bibliográfica en la base de datos electrónica Medline/PubMed, limitada a los últimos 10 años mediante combinación de lenguaje libre y controlado. Se revisaron 185 artículos con inclusión final de 54 tras descartar por duplicidad, idioma y criterios de inclusión. Se observa un elevado grado de evidencia respecto a la genotoxicidad, evidencia contradictoria, inconsistente o limitada respecto a patologías neoplásicas de origen hematopoyético, laringe, naso-sinusales o de pulmón y falta de evidencia sobre la relación con el asma bronquial. Es preciso efectuar nuevos estudios, especialmente con carácter longitudinal y mayor potencia epidemiológica, para generar nuevo conocimiento sobre el comportamiento de este tóxico.

Palabras clave: Formaldehido; Salud laboral; Toxicología; Enfermedad professional

Foreword

The presence of formaldehyde at workplace remains significant. Exposure to it results in local irritation of the eye, nose and upper respiratory tract mucous membranes, and it has been chronically related to a higher risk of cancer development at the paranasal sinuses, naso-oropharynx and lungs. The aim of our work has been the updating of the bibliography and the categorization of the most up to date scientific evidence of formaldehyde effects on human body. Bibliographic search on the electronic database Medline / PubMed, restricted to the last 10 years through a combination of free and controlled language.Review of 185 scientific articles, finally including 54 due to duplicity, language, and inclusion criteria. We find among the main results a major evidence regarding genotoxicity; limited, inconsistent, and contradictory evidence regarding various neoplastic pathologies; and lack of evidence regarding bronchial asthma. Further studies have to be carried out, especially longitudinal studies and greater epidemiological power, to generate new knowledge about the behavior of this toxic.

Keywords: Formaldehyde; Occupational health; Toxicology; Occupational disease

Resum

Introducció:

La presència del formaldehid a l’àmbit laboral segueix sent important. L’exposició produeix irritació local de mucoses, com ara les oculars, nasals i del tracte respiratori superior i de manera crònica s’ha associat amb un major risc de desenvolupar càncer a nivell de mucosa i sinus paranasals, naso-orofaringe i pulmó. L’objectiu del nostre treball ha estat actualitzar la bibliografia i categoritzar l’evidència científica més actualitzada dels efectes que el formaldehid produeix sobre l’organisme humà.

Mètode:

Revisió de la literatura utilitzant la metodologia “scoping review”. Cerca bibliogràfica a la base de dades electrònica Medline/ PubMed, limitada als darrers 10 anys mitjançant combinació de llenguatge lliure i controlat. Anàlisi efectuada per un col.lectiu de Metges especialistes en medicina del treball, pertanyents a l’àmbit sanitari i que també han comptat amb la participació d’higienistes i altres professionals de la prevenció de riscos.

Resultats:

Revisió de 185 articles, amb inclusió final de 54 un cop descartats per duplicitat, idioma i criteris d’inclusió. Entre els principals resultats es troba un elevat grau d’evidència referida a genotoxicitat, evidència contradictòria, inconsistent o limitada pel que fa a diverses patologies neoplàsiques d’origen hematopoiètic, laringe, naso-sinusals o de pulmó i manca d’evidència sobre la relació amb l’asma bronquial.

Conclusions:

La revisió mostra un canvi de paradigma dels efectes del formaldehid sobre l’organisme humà, amb dades que qüestionen els efectes tòxics clàssicament admesos. Cal efectuar nous estudis, especialment amb caràcter longitudinal i major potència epidemiològica, per generar nou coneixement sobre el comportament d’aquest tòxic.

Paraules Clau: Formaldehid; salut laboral; toxicologia; malaltia professional

Introducción

El vapor de formaldehído (FA) produce irritación local inmediata de mucosas, tales como las oculares, nasales y del tracto respiratorio superior. El mecanismo de acción de la toxicidad del formaldehído no está claro, pero se sabe que puede interactuar con elementos moleculares de las membranas celulares, tejidos y fluidos corporales y producir disrupción de las funciones celulares1.

La exposición crónica al formaldehído se ha asociado en humanos con un mayor riesgo de desarrollar cáncer a nivel de mucosa y senos paranasales, naso-orofaringe y pulmón1,2. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) consideró en el 2009 que había suficiente evidencia de la carcinogenicidad del formaldehído en los seres humanos, por consiguiente consideró que el formaldehído era carcinógeno para los humanos (grupo 1)1,3,4,5. Una revisión reciente de los datos utilizados por la IARC6, desestimó la asociación entre exposición a formaldehído y mortalidad por cáncer nasofaríngeo.

En su momento, los servicios de prevención de varios hospitales catalanes, organismos y centros de investigación se constituyeron en el grupo FORMALCAT para abordar la problemática de la exposición al formol y proponer medidas de control adecuadas para minimizar la exposición de los profesionales. A raíz de esta iniciativa, los médicos del trabajo de los centros hospitalarios implicados, se constituyeron en un grupo de trabajo para elaborar una propuesta de vigilancia de la salud específica y basada en la evidencia más actual. Esta iniciativa se alinea con las recomendaciones de la Resolución 287/XI del Parlamento de Catalunya sobre la limitación del uso del formaldehído en los centros sanitarios dependientes de la Generalitat7, entre las que se especifica la necesidad de controles de salud laboral a los trabajadores expuestos al formaldehído.

Las primeras actuaciones del grupo consistieron en la búsqueda y actualización bibliográfica y categorización de la evidencia científica más actualizada de los efectos que el formaldehído produce sobre el organismo humano, que ha sido el objetivo de esta revisión.

Método

Para actualizar la evidencia de los efectos del formaldehído sobre la salud de los trabajadores, especialmente en profesionales sanitarios, se ha revisado la literatura más reciente efectuando una revisión sistemática exploratoria (scoping review), un modelo de revisión que pretende sintetizar la evidencia sobre un tema relacionado con la salud y que describe el conocimiento existente sobre el mismo8.

Mediante la metodología PICO9) se formuló la pregunta que permitió orientar la búsqueda bibliográfica. La población identificada fueron los trabajadores profesionalmente expuestos, de manera especial el personal sanitario y de hospitales, la intervención fue su exposición al formaldehído en el ámbito laboral y el resultado las alteraciones de salud que se consideraban asociadas a esta exposición.

Durante el mes de enero de 2.016 se efectuó la búsqueda en la base de datos electrónica Medline, limitada a los últimos 10 años y utilizando una combinación de lenguaje libre y controlado. La búsqueda utilizó el descriptor Mesh “Formaldehyde” y los descriptores libres utilizados fueron “Occupational”, “Health surveillance”, “Health worker” y “Hospital”. (Anexo 1).

Selección de los estudiós

Dos revisores se repartieron de forma aleatoria y proporcional los resultados de la búsqueda inicial. La selección de los artículos, a partir de los títulos y resúmenes, se hizo con los siguientes criterios de inclusión:

  • La población de estudio tenía que estar profesionalmente expuesta a formaldehído.

  • Los resultados tenían que expresarse en términos de salud, ya fuesen éstos de forma aguda o crónica.

No se excluyeron estudios por su tipología, excepto series de casos y comunicaciones particulares. Por tratarse de una búsqueda en el ámbito ocupacional, no se excluyeron los estudios transversales, pues en muchos casos éstos permiten evaluar asociaciones entre enfermedades y exposiciones, lo cual tiene utilidad a la hora de plantear nuevas hipótesis de trabajo. Tampoco se descartó inicialmente ningún estudio por motivos idiomáticos. En esta fase inicial, si existían dudas sobre la inclusión de un estudio, se resolvía mediante consenso entre dos revisores.

Extracción de los datos

La extracción de los datos se efectuó de manera aleatoria y proporcional por todos los integrantes del grupo. De cada referencia se seleccionó el nombre del autor principal, el año de publicación, el país de procedencia, el tamaño de la muestra, el tipo de diseño del estudio y la medida del resultado. Un integrante del grupo homogeneizaba los resultados de la extracción.

Análisis de los datos

Los resultados de la revisión se presentaron y debatieron en una sesión de trabajo conjunta. No se evaluó explícitamente la calidad de los estudios, pero mediante consenso en el grupo de trabajo y utilizando los criterios de SIGN10, se clasificó la evidencia científica y se determinó el grado de las recomendaciones de los estudios incluidos en la revisión. Mediante una metodología utilizada en otras revisiones con carácter sistemático11 se determinaron cinco niveles de evidencia, basados en el número de estudios y en la clasificación de los mismos:

  • Evidencia elevada: Resultados consistentes de dos o más estudios de tipo 2 o superior.

  • Evidencia moderada: Resultados consistentes de, al menos, un estudio de elevada calidad y uno o más de tipo 2.

  • Evidencia limitada: Resultados de un estudio de elevada calidad o resultados consistentes de uno o más estudios de calidad moderada.

  • Evidencia contradictoria: Resultados inconsistentes independientemente de la calidad de los estudios.

  • Sin evidencia: No se han encontrado estudios.

Resultados y discusión

La búsqueda inicial identificó 185 artículos, de los que se descartaron 105 (56,8%) tras la lectura del título. De los 80 restantes, 2 (2,5%) se descartaron por duplicidad, otros 24 (2,5%) por idioma y 22 (27,5%) se descartaron una vez efectuada la lectura de los resúmenes, quedando finalmente 54 artículos (67,5%) que se incluyeron en la revisión (Figura 1).

Figura 1. Algoritmo de búsqueda y selección de artículos.  

Búsqueda efectuada durante el mes de enero de 2.016 en la base de datos electrónica Medline, limitada a los últimos 10 años y utilizando una combinación de lenguaje libre y controlado (Anexo 1).

Los artículos se agruparon por la patología que se derivaba de la exposición al FA (Tabla 1).

Tabla 1. Resumen de los estudios incluidos en la revisión bibliográfica sobre los efectos del formaldehído sobre la salud de los trabajadores (realizada en enero 2016)  

Año (Loc.)a Autor Tipo (N)b Características. Medida del efecto Resultados. Consideraciones Ec Rd
2014 Polonia Lipinska-Ojrzanowska A. et al. Estudio transversal (N=142) Trabajadores de la limpieza de centros de salud en Polonia (23-62 a. y promedio de 6,3 años trabajando). Cuestionario sobre antecedentes y actuales síntomas relacionados con el trabajo. Exploración física, espirometría, pruebas cutáneas y niveles de IgE frente alérgenos frecuentes. Determinación de los componentes químicos de mayor exposición, entre ellos el FA. Grupos control: 10 personas sin atopia y 10 con atopia. Exención de esteroides, antihistamínicos o antidepresivos al menos 1 mes antes. 59% de los trabajadores declaran al menos 1 síntoma de alergia durante la limpieza. Las pruebas cutáneas y las IgE específicas en suero frente los desinfectantes fueron negativas en todos los sujetos. Entre los trabajadores de la limpieza los síntomas relacionados con el trabajo estarían más relacionados con las enfermedades preexistentes, o de nueva aparición, que no en relación con la alergia provocada por los productos de limpieza. El alto índice de quejas respiratorias podría resultar del hecho de una mayor proporción de mujeres en este grupo de trabajo. 3 D
2008 India Khaliq F. et al. Estudio transversal (N=20) Estudiantes de medicina (18-20 años.). Hombres, no fumadores y sin contacto previo a formol. Primera exposición en el laboratorio de APe. Espirometria al ingreso, inmediatamente posterior a la clase de disección (2h) y 24h posteriores. Todos los sujetos se quejaron de irritación leve en nariz. Lágrimas en los ojos en un 60% de los sujetos. Disminución significativa de la Capacidad vital forzada inmediatamente después de 2 horas de exposición a la formalina, reducción a la normalidad después de 24 h. El resto de volúmenes y porcentajes de flujo no mostraron cambios significativos en tres lecturas. Exposición a 2 ppm no demostraron alteración de la función pulmonar, pero sufrieron irritación de nariz, cuello y ojos. Tamaño de la muestra pequeño. 3 D
2012 USA Arif AA. et al. Estudio transversal (N=3650) Respuestas a cuestionario auto-contestado sobre exposición laboral de los sanitarios de Texas a una lista de 28 productos químicos y alérgenos. Productos de limpieza y desinfectantes/esterilizantes. Se valora aparición de asma(A), agravamiento de síntomas de asma (AA) y el diagnóstico de asma laboral (AL). Se pregunta por la periodicidad de la exposición en el lugar de trabajo, pero no se pregunta por la duración del mismo. La prevalencia de (A), (AA) i (AL) es mayor en mujeres que en hombres. Odds de A y AA es dosis-dependiente al tiempo de exposición al lugar de trabajo habitual en el caso de los productos de limpieza y desinfectantes/esterilizantes. Odds de A es significativamente mayor con las exposiciones puntuales a los productos de limpieza y a los desinfectantes/esterilizantes. Especialmente elevada la odds en la asociación de AA con la exposición a lejía y formalina/FA y en la asociación entre AL y exposición a cloraminas. Los trabajadores sanitarios tienen riesgo de sufrir asma relacionado con el trabajo con la exposición a estos productos. 3 D
2015 Multicéntrico Pesonen M. et al. Estudio poblacional (N=44277) Análisis de los datos de las pruebas epicutáneas en pacientes con dermatitis de contacto ocupacional, registrado en ESSCA (Sistema europeo de vigilancia de la red de alergias de contacto), según las diferentes ocupaciones (codificación ISCO-88). Participación de 11 países europeos. Según los alérgenos europeos registrados, los que mayor riesgo de asociación con las dermatitis de contacto en orden decreciente son: Tiuranos, resinas epoxi, Metilclorisotiazolinona /Metiliso-tiazolinona, metildibrom glutaronitrilo y FA. El grupo laboral que presentaba mayor riesgo de dermatitis han sido los clasificados como otros servicios personales (que incluyen peluquería, enfermería y otras profesiones sanitarias y limpieza) y trabajadores del sector metalúrgico. El riesgo de dermatitis de contacto por FA se presentó con mayor frecuencia en los sectores laborales: plástico, metalúrgico y fisioterapeutas. El estudio está orientado a proponer medidas preventivas a aquellos colectivos laborales de mayor riesgo de dermatitis de contacto ocupacional. Sería necesario establecer baterías de pruebas epicutáneas según la ocupación y las características de exposición a agentes de riesgo. Ausencia de criterios de uniformidad para registrar los casos en el ESSCA, diferencias en función del país. Poco específico respecto a FA. 2+ C
2011 España Latorre N. et al Descriptivo (N=7838) Pacientes con patch test positivo a FA o cualquiera de los 7 aliberadores de FA (quaternium-15, imidazolidinyl urea, diazolidinyl urea, DMDM-hydantoin, 1,3,5-trihydroxyethylhexahydrotriazine, methenamine y bronopol). Datos demográficos e historial clínico de las lesiones dermatológicas. Los positivos se separaron en 5 grupos, con diversas combinaciones según la positividad de las pruebas. 2,66% de los pacientes estudiados fueron positivos para FA y/o alguno de los 7 FA-R (Liberadores de formaldehido -releasers-) FA fue el alérgeno más frecuente (1,72%),a continuación el imidazolidinyl urea (1,05%), quaternimu-15 (0,88%) i diazolidinyl urea (0,79%). Un 25% de los pacientes con sensibilización sólo a FA tenían dermatitis ocupacional, mientras que sólo el 9,5% de los que tenían sensibilización tan sólo a FA-R. La zona más común de afectación fueron las manos (31,7%) en los sensibles a FA; y, cara y piernas (31,3% i 24,6%) en los sensibles a FA-R. Sensibilización a FA i FA-R similar a la encontrada en otros estudios europeos, pero menor que en los estudios realizados en EEUU, probablemente por la falta de regulación específica en este país. Los resultados sugieren que la exposición a FA es normalmente profesional (industrial o por producto s de limpieza), y afecta sobre todo las manos. Los FA-R sensibilizan sobre todo a través de cosméticos y afectan cara y piernas. Probable existencia -no suficientemente estudiada- en algunos de los FA-R, de componentes que podrían actuar como alérgenos e inducir sensibilización. 3 D
2010 Dinamarca Lundov MD. et al. Descriptivo (N=18179) Pacientes de 4-99 años con dermatitis, testados con FA y FA-R durante 24 años. Los últimos 8 años se valoró la presencia de FA en los productos (cosméticos, limpieza, ocupacionales, otras) que habían provocado la dermatitis 314 pacientes y 5437 productos. Pacientes con a alergia a FA-R a menudo tienen simultáneamente a alergia a FA. 75% de los alérgicos a FDH han usado al menos un producto que lo contendía. 78% de las exposiciones a FA han sido a través de cosméticos, 16% productos de limpieza, 3,9% ocupacional, 2,4% otros. Niveles entre 200-300 ppm FA en cosméticos, umbral para provocar dermatitis en piel sana. EU sólo pide etiquetar “contiene FA” en concentraciones menores de 500 ppm. Pacientes alérgicos a FA tienen que evitar el contacto con la piel de los FA-R. 3 D
2015 Inglaterra Malik M. et al. Cohorte retrospectiva (N=69) Profesionales sanitarios de un hospital. Médicos, enfermeras, fisioterapeutas y farmacéuticos. Datos clínicos y antecedentes laborales. Dermatitis irritativa de manos por frecuente lavado, uso de hielo alcohólico, contacto a alérgenos y utilización a menudo de guantes que no dejan respirar la piel. Los tests cutáneos (+) más frecuentes han sido el níquel (n=8) y el FA (n=5). Predomina en mujeres pero en la misma proporción que en la plantilla general. Patología común entre los profesionales sanitarios por la tarea constante de higiene y desinfección que tienen que realizar de sus manos. Necesidad de practicar una adecuada prevención primaria en la limpieza de las manos y contacto a alérgenos. 2- C
2016 Italia Prodi A. et al. Estudio transversal (N=23774) Periodo de estudio del 1996 al 2012. Pacientes con síntomas y/o signos de sospecha de dermatitis a alérgica de contacto, de departamentos de medicina ocupacional o dermatología. Se investiga la frecuencia de sensibilización al FA, tendencia en el tiempo, y correlación ocupacional. Muestra de 16.056 mujeres (67,5%) y 7718 hombres (32,5%). Frecuencia de sensibilización al FA del 3,3% (3,1% en mujeres y 3,8% en hombres, p: 0,006), sin tendencia temporal. Mayor frecuencia de afectación a manso (39,8%) y cara (25,6% mujeres, 15,5% hombres). Utilizando un grupo control de “white-collar workers” hay una asociación estadísticamente significativa de sensibilización al FA en trabajadores de la salud (OR: 1,37; 95% CI: 1,04-1,81), trabajadores de la madera (OR: 2.14; 95% CI, 1,30-3,51), trabajadores del textil (OR: 1,79; 95% CI, 1,14-2,79) y conductores profesionales (OR: 1,94; 95% CI, 1,05-3,60). 3 D
2003 Multicéntrico Shangina O. et al. Estudio casos-controles (N=350) Personas de edades 15-79 años con casos incidentes de cáncer laríngeo o de hipofaringe confirmado histológica o citológicamente. Controles emparejados por la frecuencia de los casos por edad (3 años), Treinta y cuatro casos de hombres con cáncer de hipofaringe, 316 casos masculinos con cáncer de laringe, y 728 controles hospitalarios masculinos. Cuestionario general diseñado para obtener la historia ocupacional completa y la información adicional pertinente para evaluar la exposición (títulos de trabajo, tareas, industrias, tiempos de exposición, ambientes y exposiciones específicas). Exposición al formaldehido (OR: 1,68 IC 95%: 0,85-3,31) se asoció con una reducción estadísticamente no significativa en el riesgo de cáncer de laringe. La oportunidad relativa aumentar con la duración de la exposición (p = 0,06) y acumulativo la exposición (p = 0,07). El odds ratio se incrementa cuando se considera un elevado nivel de la exposición acumulada al formaldehído (22.700 mg / m3 -horas) (OR: 3,12; IC95%: 1,23-7,91). 2- C
2012 Francia Paget-Bailly S. et al Meta-análisis (N=12) Búsqueda sistemática de artículos en el período 1980-2010, limitados a idiomas francés e inglés. Para formaldehido hay seis estudios de caso-control y seis estudios de cohortes. No se individualizan profesionales sanitarios. RR no significativo para el formaldehido, respecto al cáncer de laringe. Resultados inconsistentes entre los diferentes estudios. No hay significación ni en los estudios de mayor peso metodológico. Ninguno de los doce estudios incluidos muestra significación estadística relacionando cáncer de laringe y formaldehido. 2++ B
2014 Dinamarca Sandvik A. et al. Descripción de caso Caso descrito en el Hospital Universitario de Oslo de una antigua auxiliar enfermera de 72 años con diagnóstico de adenocarcinoma cístico del seno maxilar izquierdo. Había trabajado en quirófanos de un hospital local en el periodo 1967-78 manipulando biopsias y muestras tisulares ubicadas en contenedores de FA. Clínica de obstrucción e inflamación nasal. Diagnóstico por TAC de senos para nasales y posterior AP. Periodo de latencia desde la primera exposición a FA hasta el diagnóstico de 45 años aproximada-mente. Afectada al mismo tiempo de psoriasis y Sd. de Sjöegren. Fumadora de 10 cig/día durante 45 años. 4 D
2010 EEUU Schwilk E. et al. Meta-análisis (N=14) Inclusión de estudios caso-control (1) y cohortes(13). 4 de los estudios efectuados en patólogos Evalúan la relación FA-leucemia, sin valorar umbrales de exposición. RR conjunto 1,53 (95% CI: 1,11-2,11) Análisis de subgrupo por leucemia mieloide con un RR conjunto de 2,47 (95% CI :1,42 - 4,27) El estudio dosis-respuesta es negativo en todos los casos. Los resultados sugieren una asociación entre la exposición a FA y el riesgo de leucemia, especialmente, de tipo mieloide. 2+/++ C
2014 Italia Pira E. et al. Cohortes de base poblacional (N=2750) 2750 trabajadores (2227 hombres y 523 mujeres) de, al menos 180 días, en una fábrica de plástico, con un total de 70,933 personas-años de observación. Exposición estimada a partir del proceso productivo y los datos de acceso y finalización de la relación laboral. No hay un exceso de mortalidad por neoplasias hematopoyéticas, global ni analizadas individualmente (linfoma, mieloma y leucemia). No se detecta un exceso de mortalidad global por patología neoplásica. Menos mortalidad de la esperada, atribuida al efecto del trabajador sano. Falta de conocimiento de datos de exposición, estimada en función del tiempo en el lugar de trabajo. 2- C
2010 USA Bachand AM et al. Meta-análisis (N= 35) Actualiza los estudios de cohortes y caso-control hasta finales de 2009. Sólo se utilizan estudios con grupos control. Resultados ajustados por variables sociodemográficas, consumo de alcohol y tabaco, exposición a pesticidas y localización. 17 estudios de leucemia y 18 de carcinoma nasofaríngeo. Análisis basada en OR, RR o RME (Razón de mortalidad estandarizada). No se encuentra incremento significativo de leucemia en los diferentes tipos de trabajo. No hay asociación entre trabajadores industriales (con exposiciones más altas durante más tiempo) y leucemia. No se puede confirmar el mayor riesgo de leucemia mieloide en trabajadores más expuestos. No se ha determinado un incremento de riesgo de carcinoma de cavum. Hay poca evidencia sobre una relación entre exposición y leucemia y cáncer de cavum. La principal fuente de sesgo es la dificultad para valorar la exposición real. 1+ B
2008 USA Wang R. Et al. Caso-control (N=1318) Estudio de casos y controles de base poblacional 601 casos nuevos de linfoma no Hodgkin (LNH) y 717 control, en el periodo 1996-2000 Mujeres de Connecticut con objetivo de examinar las asociaciones con la exposición a disolventes orgánicos. Aumento significativo del riesgo de LNH en casos de exposición -global- a disolventes orgánicos. La exposición a formol se asocia con un riesgo significativo de LNH (OR:1,3 CI95 %: 1,0-1,7) El riesgo, paradójicamente, es inversamente proporcional al nivel de exposición. Una limitación del estudio es la posibilidad de clasificar mal a los individuos por desconocimiento de la exposición real. 2+ D
2013 USA Meyers AR. et al. Cohorte retrospectiva (N=11098) 11098 trabajadores de plantas de fabricación, durante al menos 3 meses, posteriores a 1959 - año en que se introduce el tratamiento con formol -. Valor límite ambiental (VLA) para muestreo personal de 549 trabajadores con un índice de exposición promedio de 0.15 ppm. Cálculo de las muertes estimadas a partir del índice de mortalidad. No se evidencia mayor mortalidad por cáncer nasofaringeo, ni nasal o senos. Evidencia limitada entre la asociación de exposición a FA y mortalidad por leucemia. Mortalidad por leucemia similar a la esperada, pero elevada en trabajadores con ≥ 10 año de exposición y ≥ 20 años de latencia. Mortalidad por cáncer linfohematopoyético fue ligeramente, pero no significativamente, más alta en individuos expuestos. El aumento de mortalidad para cánceres linfohematopoyéticos solo se asoció a exposiciones > 4 ppm. 2++ B
2013 USA Beane Freeman et al. Cohorte retrospectiva (N=25619) Seguimiento de 25619 trabajadores de 10 plantas industriales 1966-2004 o hasta la muerte si fue anterior. Concentraciones ambientales estimadas como variables continuas. También se consideran exposiciones pico y exposiciones a otros contaminantes. Comparan muertes observadas y muertes estimadas y se determinan les tasas de mortalidad estandarizadas. 3703 muertes por cáncer (3146 en expuestos y 557 en no expuestos). RR de muerte por todas las causas: 1,01-1,05. Riesgo de muerte por cáncer de cualquier causa: 1,05-1,12. Cáncer nasofaríngeo 1,84 (IC 95%: 0,84- 3,49). Según dosis de exposición, RR es mayor (7,66 para máxima exposición [IC 95%: 0,94- 62,34; p>0.005], con más significación cuanto mayor es el grado de exposición. A mayor tiempo de exposición mayor RR (2,53 para exposiciones > 15 años [IC 95%: 0,4-15; p>0,4]). No se dispone de información sobre otros trabajos o actividades lúdicas de los trabajadores. No se consideró como variable el tabaquismo. 2++ B
2013 Multicéntrico Lacourt A. et al. Caso-control (N=5960) Casos diagnosticados de glioma durante los años 2000 a 2004, emparejados con los controles por sexo, edad y centro. Exposición a 10 agentes (entre ellos el formaldehido) evaluada por una matriz de exposición en el trabajo. OR cercanas a 0. Ninguno de los 10 agentes mostraron un aumento significativo de OR ni relación dosis-respuesta con la exposición acumulativa ni con la duración en relación con el riesgo de padecer un glioma. Es el estudio más grande hasta ahora en el estudio de la relación entre exposición en el trabajo y glioma. 2+ D
2011 USA Luo J. et al. Estudio ecológico Comparación de diferentes bases de datos (TRI: Toxic Releases Inventory, de emisiones tóxicas en EUA), medidas de exposición a partir de la web de EPA (Environmental Protection Agency) y estimación de dosis ambiental, (SEER: Surveillance Epidemiology and End Results), del NCI (National Cancer Institute), de 17 registros (26% población EUA) + análisis estadístico con ajuste de tasas de cáncer por segmentos de edad. Mayor incidencia, en análisis no ajustados, de carcinoma pulmonar, que persiste cuando se ajusta para variables confusoras. Exceso de riesgo de 9,1/100.000 cuando hay presencia de FA ambiental. RR de 1.14 (1.05-1.24) comparando no presencia con baja presencia y 1.21 (1.11-1.32) comparando no presencia con elevada presencia. 2+ C
2010 Varios Zhang L. et al. Revisión meta-análisis Análisis de resultados de los diferentes metanálisis en relación a FA y leucemia. 3 de las cohortes más grandes en ambientes industriales han actualizado sus datos,: En 2 de las 3 se encontró asociación entre FA y leucemia. 3 de las cohortes más grandes en ambientes industriales han actualizado sus datos: En 2 de las 3 se encontró asociación entre FA y leucemia. Hay muchas dudas en cuanto a la identificación del riesgo debido a las interpretaciones y extrapolaciones de datos de los estudios experimentales en animales y en humanos. Es muy importante concentrar esfuerzos para diseñar futuros estudios. 2+ C
2015 Portugal Costa S. et al. Cohorte retrospectiva * (N = 172) Se evalúan las aberraciones cromosómicas (AC) y las lesiones de ADN detectadas en los linfocitos de sangre periférica de 84 trabajadores expuestos a FA - de anatomía patológica - frente 87 trabajadores no expuestos. Tiempo de exposición mínimo en el lugar de trabajo es de 1 año, con un nivel promedio de exposición a FA de 0,38 ± 0,03 ppm. Todos los parámetros de alteraciones citogenéticas (AC, aneuploidías, etc. ) evaluadas se encuentran significativamente más elevadas en los trabajadores expuestos que en el grupo control. Se ha observado una mayor frecuencia de AC en mujeres que en hombres y una asociación positiva entre edad y AC. Las alteraciones detectadas en los linfocitos de los individuos sanos podrían ser interpretadas como predictivas de riesgo de neoplasia en individuos expuestos a FA. Son necesarios estudios con muestras más amplias para poder establecer la relación de dosis / tiempo FA-respuesta 2+ C
2010 Portugal Viegas S. et al. Caso-control (N=165) Se analiza la relación entre los efectos genotóxicos y la exposición a vapores de FA en trabajadores industriales (30) y de laboratorios de anatomía patológica (50). La exposición a vapores de FA se realizó mediante la aplicación simultánea de dos técnicas de monitorización ambiental: método basado en NIOSH 2541 y otro utilizando fotoionización. La evaluación de los efectos genotóxicos se realizó mediante prueba de detección de micronúcleos (MN) en células epiteliales exfoliadas de mucosa bucal y linfocitos de sangre periférica. La media de concentraciones ambientales de vapores de FA no superaban los valores de referencia (0,75ppm) con ninguno de los dos sistemas de evaluación. Los niveles umbral fueron superiores a los laboratorios de anatomía patológica. La frecuencia de MN en linfocitos periféricos y en células epiteliales fue significativamente mayor en los trabajadores expuestos que en los no expuestos. En los trabajadores de laboratorios de anatomía patológica la diferencia fue aún más significativa. El estudio concluye que existe una moderada correlación positiva entre duración de la exposición laboral (años) y la frecuencia de detección de MN a los linfocitos de sangre periférica y células epiteliales. La exposición laboral a niveles pico (“peak levels”) de FA durante un tiempo prolongado puede ser la causa de los efectos genotóxicos observados. La correlación positiva de las alteraciones de los linfocitos con la edad de los individuos se interpreta como un aumento progresivo de la inestabilidad cromosómica espontánea y en la pérdida de eficiencia de los mecanismos de reparación del ADN. 2++ C
2011 Italia Santovito A. et al. Cohorte retrospectiva (N=36) Trabajadores expuestos diariamente a bajos niveles de FA (72,70 mg / m3 DE 12,81), con un periodo de exposición de 2 a 27 años. Muestras de FA ambientales recogidas durante la totalidad de la jornada laboral con bomba fijada a la zona respiratoria del individuo. Se analizan las aberraciones cromosómicas y polimorfismos metabólicos genéticos. Expuestos a concentraciones del doble de FA que los no expuestos y también a otros productos químicos: acetona, alcohol etílico, xileno, etc. en concentraciones desconocidas. Se evitaron factores de confusión: tabaco, alcohol y fármacos en los 12 meses anteriores. Se observa un aumento significativo en la frecuencia de aberraciones cromosómicas por célula (P <0.001) y en el porcentaje de células con aberraciones en linfocitos de sangre periférica (p = 0.001) en el grupo de expuestos independientemente de la edad. Relación no-lineal entre aberraciones cromosómicas y años de exposición a FA, con un pico de mayor riesgo entre 5-10 años de exposición laboral 2- D
2012 Túnez Bouraouni S. et al. Estudio de cohortes (N= 62) Evaluación del daño cromosómico en linfocitos periféricos en una población de trabajadores expuestos a FA (n = 31), comparando con un grupo control de trabajadores administrativos del mismo hospital. Exposición media al FA de 3,4 ppm. Se investiga el mecanismo responsable de la inducción de micronúcleos en expuestos a FA, utilizando la combinación de dos técnicas. La determinación de FA ambiental se hace utilizando un captador de aire pasivo en el lugar con máxima exposición durante 24 h. Exposición media de 6,53 h / día y 15,08 años. Concentraciones ambientales hasta 3,4 ppm. Los expuestos presentan un incremento significativo de daño cromosómico en linfocitos periféricos. Los trabajadores del laboratorio de anatomía patológica presentan mayor frecuencia de micronúcleos comparado con los controles. La gran frecuencia de micronúcleos centrómeros, especialmente micronúcleos que contienen un centrómero, sugieren que el FA induce defectos en el aparato mitótico y puede representar un riesgo carcinógeno. 2- D
2015 China Lan Q. et al. Transversal (N=52) Estudio de aneuploidias y aberraciones cromosómicas en células progenitoras mieloides circulantes en cultivos de 29 trabajadores expuestos a niveles relativamente altos de formaldehido (FA) frente a 23 trabajadores no expuestos. Exposición a FA monitorizada con difusores portátiles durante un turno de trabajo completo y en un periodo de tres semanas También se controlaba la exposición a cloroformo, clor-metileno, tetracloroetileno, tricloroetileno y benceno. Aumento significativo en la frecuencia de monosomía, trisomía y tetrasomía de múltiples cromosomas (especialmente 5 y 7) y cambios estructurales del cromosoma 5 en las células mieloides cultivadas de los trabajadores expuestos. El aumento de las alteraciones particularmente del cromosoma 5, es relevante, dado que con frecuencia se observan en la leucemia mieloide aguda. No está claro cuál sería el mecanismo de toxicidad del FA en la médula ósea (productos secundarios, apoptosis, estrés oxidativo, etc). Se desconoce cuál sería el mecanismo por el cual el FA induce aneuploidías y aberraciones cromosómicas. 2+ C
2007 USA Marsh GM. et al. Cohorte retrospectiva + caso-control anidado. (N= 7345) Cohorte anidada de 7345 trabajadores expuestos desde 1945 hasta 2003. 17,8 % de los trabajadores con exposición de 10 o más años. Mortalidad obtenida de registros oficiales. Reconstrucción histórica (sic.) de la exposición laboral a FA. Los resultados de la cohorte sugieren que el exceso de mortalidad por carcinoma nasofaríngeo no puede atribuirse a la exposición a FA. Este exceso de mortalidad refleja la influencia de la pluriocupación en industrias del metal con exposición a productos cancerígenos. 2- D
2008 Finlandia Aalto-Korte et al. Transversal (N = 81) Individuos con reacciones alérgicas a FA o a sus precipitantes El contenido en FA de los productos se determinaba con extracción acuosa, reacción con contenido en FA de los DNPH (Dinitrofenilhidracina) y posterior análisis cromatográfico. La alergia de contacto a FA es común (6,9%) entre los pacientes estudiados y, en la mayor parte de casos, se sospecha un origen laboral. Los grupos más afectados son trabajadores del metal y personal sanitario. Se asume que las reacciones alérgicas a los precipitantes del formol representan sensibilización al FA y acreditan la naturaleza alérgica de estas reacciones. 3 D
2014 Italia Sancini et al. Cohorte retrospectiva (N = 192) 86 casos y 86 controles de trabajadores de un gran hospital. Casos y controles se compararon en función de sexo, edad, años de servicio, consumo de tabaco y alcohol. Se realizó estudio hematológico estándar por recuento de fórmula leucocitaria. En los individuos expuestos de género masculino, la media de recuento leucocitario, el número medio de linfocitos, monocitos y eosinófilos era significativamente más elevado que en los no expuestos. En mujeres expuestas no se encontraron diferencias significativas cuando se comparaban con las no expuestas. Para los autores los resultados expresan el efecto de múltiples estresores en la salud de los trabajadores y son congruentes con los estudios que muestras incrementos en el recuento de células blancas. Se desconoce la exposición individual al FA. 2- C
2015 China Wang HX. et al. Estudio transversal (N = 124) Inclusión de hombres de 23-40 años con una exposición mínima de 24 meses. Trabajadores de empresas de tratamiento de madera. Se calculó un índice de exposición a FA en función de la entrevista clínica y los valores ambientales. Determinaciones ambientales, con exposición considerada como la media de 3 determinaciones. Los valores ambientales oscilaban entre 0,22-2,91 mg/m3. Análisis del semen efectuados a las 2 semanas de evaluar la exposición. No se evidenciaron diferencias en el volumen de semen, la concentración de esperma o el recuento total de esperma. Se evidencian diferencias en la motilidad progresiva y total de esperma, con carácter dosis dependiente. 3 D
2013 Multicéntrico Hosgood HD. et al. Estudio transversal (N=94) 43 trabajadores profesionalmente expuestos de una fábrica de resinas y 51 controles, no expuestos, de fábricas de la misma área geográfica. La exposición a FA se monitorizó con equipos de difusión, junto con otros tóxicos ambientales. Cuestionario ad-hoc de factores sociodemográficos y exposición laboral. Se caracterizaron subtipos de linfocitos (linfocitos T-CD4+, linfocitos T-CD8, natural killer -NK- i linfocitos B), junto con un panel de anticuerpos. En general, la mayoría de subclases linfocitarias estaban disminuidas en trabajadores expuestos. Se encontraron disminuciones significativas en los recuentos de células NK y de células T. También se evidenció una disminución significativa de subtipos CD8+. 3 D
2013 Japón Mori M et al. Cohortes (N = 121) Estudiantes de medicina en prácticas en salas de anatomía patológica. Cuestionario previo a los 6 meses de finalizar la formación. Consideraron 24 síntomas de ojos, nariz y faringe. Las concentraciones ambientales medias de FA fueron de 0.14 ± 0.05 ppm La prevalencia de síntomas en mujeres fue significativamente superior a la de los varones. 16 de los 24 síntomas aumentaron su prevalencia durante el curso. 21 de los síntomas disminuyeron significativamente al acabar el curso. En 4 casos persistieron los síntomas irritativos, todos ellos relacionados con los ojos. 2- C
2015 China Seow WJ. et al. Estudio transversal (N = 94) 43 trabajadores industriales de 2 fábricas de producción y 51 controles no expuestos de la misma zona geográfica emparejados por edad y sexo. Medición de la exposición a jornada completa con bombas colocadas en la zona respiratoria de los individuos. 3 mediciones en un plazo de 3 semanas Análisis sanguíneos al final del periodo de exposición con determinación de 86 marcadores de inflamación. El grupo expuesto tenía una exposición media de 1,28 ppm y el grupo no expuesto de 0,026 ppm. 10 marcadores fueron significativamente diferentes entre los 2 grupos. 8 fueron significativamente menores en los expuestos y 2 significativamente más elevados. Después de ajustar un modelo de regresión, 4 marcadores (CXCL11, TARC (CCL17), CRP, TRAIL) tienen una disminución significativa cuando se comparan con un grupo control de no expuestos. 3 D
2013 Portugal Costa S. et al. Estudio transversal (N=70) 35 individuos expuestos de departamentos de anatomía patológica hospitalaria y 35 individuos control no expuestos. Estimación del tiempo de exposición a partir de aparatos portátiles instalados a la altura de la zona respiratoria. Genotoxicidad evaluada a partir de estudio de micronucleos (MN), intercambio de cromátidas (IC) y ensayo de mutación de receptores de células T. Los valores ambientales eran discretamente superiores (0,36 ppm) a los legalmente establecidos (0,3ppm). Se determinó un aumento significativo de MN e IC pero no de mutaciones. La edad se correlacionaba con IC y con MN, pero en este último caso sin significación estadística. 3 D
2012 Finlandia Siew SS. et al. Estudio de cohortes (N=1,2 . 106 Datos obtenidos en el censo de población y el registro de cáncer de Finlandia. Se utilizó la matriz de exposición finlandesa para estimar la exposición en el trabajo, en intervalos de cinco años. Consideran dos categorías de exposición: baja: 0,1-0,9 ppm-año, y alta: > 1,0 ppm-año. Sólo dos ocupaciones, los trabajadores de pisos de parqué y barnizadores, tenían exposición elevada. No se encontró ninguna asociación entre la exposición a FA y cualquier tipo histológico de carcinoma nasal o nasofaríngeo. El riesgo de carcinoma pulmonar se asocia débil pero significativamente a la exposición a FA (RR: 1,18; 95% IC1, 1,12-1,25) El hábito de fumar se mostró como un factor de confusión de carcinoma pulmonar. 2+ C
2013 Eslovàquia Musak L. et al. Estudio transversal (N=105) Trabajadores de un hospital universitario i siete hospitales regionales. Para evaluar FA se monitorizó a los anatomo-patólogos con un grupo de control de 250 individuos, sin ningún tipo de exposición. Cuestionario de variables laborales y sociodemográficas Medida de aberraciones cromosómicas totales, aberraciones en cromátidas y aberraciones cromosómicas, en muestras de sangre periféricas. Concentración ambiental de 0,32 mg/m3, medida con un año de anterioridad. 3 D
2012 Revisió Checkoway, H et al. Revisión bibliográfica (N=39) Resumen de la literatura publicada en la base de datos PubMed de 1966 a 2012, clasificada según el diseño y la población del estudio. Se listan 1441 artículos, 126 hablan de FA versus enfermedad linfohematológica. Se incluyen en la revisión final 39 artículos: 22 estudios de cohortes + 17 casos-controles. No hay ninguna prueba epidemiológica consistente o robusta de que el FA esté causalmente relacionado con alguna enfermedad linfo-hematológica. Existe insuficiente evidencia epidemiológica para apoyar una relación causal entre la exposición al FA y la leucemia, incluyendo la leucemia mieloide. No encuentran ninguna prueba clara de un riesgo excesivo de leucemia o leucemia mieloide en ningún estudio grande y bien dirigido. La ausencia de mecanismos toxicológicos establecidos debilita aún más los argumentos de causalidad. 2 + B
2010 Italia Bono R. et al. Quasi experimental (N=44) Trabajadores de servicios de AP potencialmente expuestos a FA. Estudiantes y trabajadores no expuestos como grupo de control. Se recogió una muestra de 8 h/día para cada uno de los trabajadores. Cuestionario de variables socio-demográficas y laborales recogido al final de la jornada. Medidas ambientales individuales tomadas a nivel del aparato respiratorio de cada trabajador. Muestra de sangre de cada trabajador al final de la jornada y posterior análisis de aductos de ADN. Los trabajadores fueron clasificados en tres grupos: personal trabajador en “zonas de reducción”, empleados en otras áreas del laboratorio y grupo de control. La exposición de los trabajadores en “zonas de reducción” es significativamente superior a la de los otros dos grupos. El número de aductos de Malondialdehido-Deoxiguanosina (Md1G) fue significativamente mayor en el personal más expuesto a FA, una vez ajustado por edad, sexo y tabaquismo. Los autores concluyen que un porcentaje significativo de patólogos (50%) estan sobreexpuestos a FA ambiental. La exposición a FA ambiental se asocia con un aumento significativo del número de aductos (Md1G), que han sido asociados -en estudios animales- con el desarrollo de Ca. de pulmón. 1- B
2010 USA Goldstein B. Revisión no sistemática Revisa y analiza la evidencia hematològica toxicològica potencia del FA como causa de cáncer hematopoyético en humanos, según la clasificación de la IARC. Existen discrepancias entre los resultados obtenidos a nivel experimental en ratones expuestos a altas dosis de FA (no se detectan alteraciones geno-hematotóxicas) en comparación con los resultados obtenidos en los trabajadores chinos expuestos a altas dosis (genotoxicidad en células de la serie roja circulante). La discrepancia puede deberse a la diferencia de especies y por posibles alteraciones en los precursores de células mieloides de la mucosa nasal de los seres humanos. Probablemente FA sea un leucemógeno para los seres humanos (asociación con anormalidades cromosómicas y posible efecto pancitopénico), pero existe un claro mecanismo - que sea reproducible y que explique la relación entre la exposición inhalatoria al FA y las alteraciones genotóxicas de las células madre de la médula ósea responsable de la Leucemia Mieloide Aguda-. No existen datos epidemiológicos que puedan establecer una relación de causalidad, ni tampoco las relaciones en términos de dosis-tiempo de exposición o de periodo de latencia para la leucemia. Actualmente no existe evidencia suficientemente robusta para considerar al FA los hechos como un leucemógeno humano, según la clasificación de la IARC. 4 D
2015 USA-Xina Lan Q. et al. Estudio transversal (N=94) 43 trabajadores con exposición a FA y 51 y controles, sin exposición previa a otros tóxicos o cancerígenos Industriales. Estudio de aneuploidias cromosómicas de cultivos de células mieloides. Exposición medida con captadores individuales durante una jornada completa y un periodo de tres días, con cálculo de la media aritmética. Control del benceno urinario. Aumento importante de monosomias 1, 5 y 7 en los trabajadores expuestos y en menor medida en otros cromosomas. Aumento importante de las trisomías del cromosoma 5 y, en menor medida, de otros cromosomas. Aumento de tetrasomias de los cromosomas 4, 5 y 17 y, en menor medida, de otros cromosomas. La frecuencia de aberraciones cromosómicas fue relativamente baja en ambos grupos de trabajadores. Para los autores el estudio proporciona evidencia de cambios estructurales, especialmente en los cromosomas 5 y 7 que pueden ser el mecanismo subyacente en el desarrollo de leucemia en trabajadores expuestos a FA. Es necesario llevar a cabo más estudios para evaluar el efecto dosis-respuesta de esta relación. 3 D
2013 EUA Pinkerton L. et al. Estudi de cohortes (N=11098) 11098 trabajadores expuestos a FA, al menos durante tres meses, en empresas manufactureras. Análisis de los registros de mortalidad oficiales y cálculo de la tasa de mortalidad estandarizada. El estudio no controla una posible exposición a otros productos tóxicos. Exposición promedio de 3,3 años y un tiempo de 39,4 a. hasta la primera exposición. 8 muertos por Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), datos superponibles a los de población no expuesta. No se evidencia ninguna relación entre la exposición profesional a FA y la mortalidad por ELA. 2 C

a.Localización.

b. Tamaño de la muestra

c: Nivel de evidencia

d: Grado de recomendación.

Asma bronquial

Se han identificado cuatro referencias. Arif et al.12) llegan a la conclusión de que los trabajadores sanitarios tienen mayor riesgo de padecer asma relacionado con la exposición a productos de limpieza y desinfectantes presentes habitualmente en el ambiente sanitario. En el caso específico del formol el riesgo de presentar asma bronquial o que su origen sea laboral no es significativo y únicamente lo es cuando se considera agravamiento de un asma preexistente Odds Ratio -OR-:2,6 (1,03-6,86). Similares son los resultados que obtienen Lipinski-Ojrzanowska A. et al.13 los cuales concluyen que, en trabajadores de la limpieza de centros sanitarios, los síntomas provocados por la exposición a agentes químicos presentes en el ambiente laboral estarían más relacionados con las enfermedades preexistentes, o de nueva aparición, que con la alergia provocada por los productos de limpieza. Identifican el formaldehído como uno de los productos con mayor presencia en el ambiente laboral, pero no individualizan los resultados de la exposición al mismo. Khaliq et al.2identifican en la espirometría una afectación exclusiva de la capacidad vital forzada (CVF) -no se afectan el resto de volúmenes ni los índices del estudio-, tras una exposición aguda a formaldehído. En este caso, se trata de una exposición aguda, reversible una vez transcurridas 24 horas y el estudio no controló la exposición crónica ambiental al formaldehído.

El estudio de cohortes de Meyers et al.14 no evidencia una mayor incidencia de asma bronquial en los trabajadores profesionalmente expuestos a formaldehído.

En resumen, no se observa evidencia sobre la relación entre el asma bronquial y la exposición a formaldehído, resultado de cuatro estudios, uno de cohortes y los tres restantes de carácter transversal.

Este resultado está en la línea de otros documentos y publicaciones que tampoco han evidenciado esta relación. Nielsen et al.15 indicaron que en los estudios de campo con exposiciones combinadas los efectos del FA son indistinguibles de los efectos de otros productos y ninguno de los estudios presentan una asociación suficientemente convincente entre la exposición a FA y el desarrollo del asma.

La ficha toxicológica del FA del REPTOX canadiense16 indica que diversos estudios en voluntarios y asmáticos expuestos a FA no mostraron ningún efecto significativo sobre la función pulmonar y este mismo documento especifica que, si bien algunas pruebas de provocación han dado resultados positivos, no parece claro que estos resultados sean debidos a una reacción alérgica sino más bien a causa de la irritación de las vías respiratorias. En esta misma línea, Hartwig17), (18 también llegó a la conclusión que “el FA es responsable de asma alérgica sólo en casos muy raros, a pesar de la amplia gama de posibilidades de exposición” y por tanto, su designación como agente inductor de asma no estaría justificada.

Dermatitis

Pesonen et al.19 identifican la alergia de contacto debida al formaldehído como la más frecuente en tareas de cuidado personal y trabajadores asimilados, con una prevalencia del 5,7% (Intervalo de confianza al 95% - IC 95% -: 3,08-9,59). En este grupo se incluyen los profesionales sanitarios, sin embargo la heterogeneidad del grupo dificulta poder atribuir este porcentaje exclusivamente a este personal. Además, es este colectivo de trabajadores involucrados en el cuidado de personas el más implicado en el desarrollo de cuadros cutáneos alérgicos.

Latorre et al.20 en un estudio en centros hospitalarios españoles determinan que el FA es el alérgeno más frecuentemente implicado en reacciones alérgicas, con positividad de las pruebas epicutáneas, en individuos sensibilizados a FA o sus potenciadores. En su estudio, las manos son la localización más frecuentemente afectada cuando el alérgeno es el FA y, las piernas y la cara cuando están implicados los potenciadores de FA. Lundov et al.21 en pacientes diagnosticados de alergia a FA también informan de la alergia cruzada entre FA y potenciadores de FA e identifican su presencia principalmente en productos cosméticos y de limpieza. En su serie un 3,9% tienen origen laboral.

Malik et al.22, en trabajadores sanitarios acreditan que la dermatitis irritativa de manos es altamente prevalente en este personal debido al frecuente lavado, el uso de geles alcohólicos, el contacto con alérgenos y la utilización frecuente de guantes que no dejan respirar la piel. El FA, junto con el níquel son los elementos más frecuentemente detectados y creen que es necesario practicar una adecuada prevención primaria en la limpieza de manos y contacto con alérgenos.

Prodi et al.23 indican una frecuencia de sensibilización al formaldehído del 3,3% (3,1% en mujeres y 3,8% en hombres). Como en otros casos, la mayor frecuencia de afectación se da en las manos (39,8%). La sensibilización al FA se asocia estadísticamente a la exposición al FA en trabajadores de la salud (OR: 01,37; 95% CI: 1,04-1,81).

Aalto-Korte et al.24 en individuos diagnosticados de alergia al formol, indican que este proceso es muy habitual (6,9%) y que en la mayoría de los casos la sospecha es de una enfermedad profesional, altamente prevalente en trabajadores industriales y, en menor medida, en personal sanitario. Para los autores, las reacciones alérgicas a los potenciadores del FA representan en sí mismas sensibilizaciones al FA.

Sin implicaciones clínicas, es interesante mencionar el artículo de Pontén et al.25, quienes describen los antecedentes para el uso rutinario de una concentración al 2,0% de formaldehído en los patch test, en vez de una concentración al 1 % que es la concentración que se había ido utilizado en muchos países. Esta concentración al 2 % detecta el doble de alergias de contacto y permite un diagnóstico que, por otra parte, habría pasado desapercibido.

En resumen, según el resultado de un estudio poblacional de alta calidad, un estudio de cohortes de calidad moderada y los resultados consistentes de diversos estudios de tipo transversal, podemos concluir que la literatura actual ofrece un grado de evidencia moderada de relación entre la aparición de dermatitis y exposición a formaldehido.

Leucemia y cánceres hematopoyéticos

Respecto a la relación de la exposición a formol y la aparición de patología neoplásica de tipo hemotopoiético, Schwilk E. et al.26 en su meta-análisis, sugieren una asociación entre la exposición profesional a formaldehido y un aumento del riesgo de leucemia, especialmente leucemia mieloide (RR -Riesgo relativo -: 2,47; IC 95%: 1,42-4,27). Aún con estos resultados, admiten determinadas inconsistencias en sus resultados y piden un mayor número de investigaciones respecto a los efectos de las exposiciones de larga evolución y el impacto de las exposiciones a bajas dosis ambientales.

El meta-análisis de Bachand et al.27) con estudios longitudinales no evidencia un mayor riesgo de leucemia en individuos profesionalmente expuestos a formaldehido.

Pira et al.28 cruzan los datos de registros de mortalidad con la exposición laboral de una cohorte de trabajadores de la industria del plástico, obteniendo tasas de mortalidad estandarizadas. Sus resultados no evidencian un aumento significativo de la mortalidad por leucemia o cáncer linfático, unos resultados que no se modifican cuando el análisis se circunscribe a los trabajadores con mayor exposición.

Zhang et al.29 analizan el resultado de los meta-análisis efectuados para evaluar la relación entre exposición a formol y cánceres hematopoyéticos. Dos estudios determinan un riesgo significativo y similar cuando se consideran todos los cánceres sanguíneos - Zhang et al.30 (RR: 1,25; IC 95%: 1,09 -1,43) y Collins y Lineker31 (RR: 1,1; IC 95%: 1,0 - 1,2), mientras los resultados de Bosetti et al.32 son inconsistentes y solo evidencian un incremento significativo en el caso de profesionales sanitarios (RR: 1,31; IC 95%: 1,16 - 1,47), pero no de trabajadores industriales (RR: 0,85; IC 95%: 0,74 - 0,96).

Checkoway et al.33) efectuaron una revisión bibliográfica ante la imposibilidad de realizar un meta-análisis sobre la exposición al formaldehido y el riesgo de leucemia y otros tumores linfohematopoyéticos (diagnósticos demasiado dispares y evaluaciones de las exposiciones excesivamente heterogéneas que no facilitaban su comparación). Concluyen que la literatura epidemiológica proporciona poca o ninguna evidencia que indique riesgos globalmente aumentados o asociaciones de exposición-respuesta entre FA y cualquier enfermedad linfo-hematológica, incluyendo leucemias mieloides y leucemias mieloides agudas. En la mayoría de los estudios de cohortes ocupacionales, las estimaciones de riesgo de enfermedad linfo-hematológica eran coherentes con el valor nulo, con pocas excepciones y, en estas, los aumentos de riesgo eran generalmente pequeños (es decir RR <1,5) y sin significación estadística. En resumen, la evidencia es insuficiente para apoyar una relación causal entre la exposición a formaldehido y la leucemia, incluida la leucemia mieloide, de la misma manera que la ausencia de mecanismos toxicológicos determinados debilita todavía más los posibles argumentos de causalidad.

El estudio de cohortes de Meyers et al.14 concluye que sigue existiendo evidencia limitada de la asociación entre el formaldehido y la mortalidad por leucemia. Destacan que, aunque la mortalidad fue similar a la de la población general, esta era sensiblemente más elevada en trabajadores con más de 10 años de exposición y con periodos de latencia potenciales de hasta 20 años. También era más elevada cuando se consideraba la exposición a valores ambientales elevados. En otros tipos de cánceres hematopoyéticos, el análisis de subgrupos asociaba de manera no significativa, mayor mortalidad para estos tipos de tumores con valores ambientales superiores a 4 ppm, una situación ya descrita en estudios previos.

El estudio de casos y controles de Wang R et al.34, cuando efectúa el análisis de subgrupos específicos para formaldehido, evidencia una asociación significativa entre este y el linfoma no Hodgking (OR:1,3; CI 95%: 1,0 - 1,7). En su análisis, los autores encuentran una relación inversa entre el grado de exposición y el riesgo de presentar un linfoma y una de las limitaciones importantes de este estudio es que no ha sido posible caracterizar debidamente la exposición.

Goldstein35 analiza la evidencia hematológica y toxicológica potencial del formaldehido como causa de cáncer hematopoyético en humanos, especialmente los estudios de Zhang et al29. Para el existen discrepancias entre los resultados experimentales en animales respecto a los resultados obtenidos en trabajadores expuestos a dosis elevadas que atribuye a la diferencia de especies y a posibles alteraciones en los precursores de las células mieloides de la mucosa nasal de los humanos. Cree que no existen datos epidemiológicos que permitan establecer una relación de causalidad y concluye que no existe evidencia suficientemente robusta para considerar al FA como leucemógeno humano, tal como lo clasifica la IARC.

En resumen, la evidencia de la relación entre la exposición a FA y la patología neoplásica de origen hematopoyética es contradictoria; un meta-análisis de meta-análisis29 obtiene resultados inconsistentes, los resultados de dos meta-análisis26,27) evidencian resultados contradictorios, aunque en uno de los casos los autores detectan inconsistencias en el tratamiento de los datos, en dos estudios de cohortes uno de ellos no evidencia ningún tipo de relación28 en términos de mortalidad y el otro concluye que la evidencia es limitada14. En última instancia, el estudio casos-controles34) con importantes limitaciones asocia significativamente el linfoma no Hodgkin con la exposición a FA, mientras que las revisiones bibliográficas33), (35 -con menor peso específico- determinan que existe poca o nula evidencia de la relación entre la exposición a FA y el desarrollo de patología neoplásica hematopoyética.

Checkoway et al.33 en su revisión sobre la evidencia epidemiológica de leucemias y cánceres hematopoyéticos por exposición a FA, también encuentran resultados inconsistentes y con muy poca relación dosis-efecto para ningún tipo de cáncer hematopoyético. En su estudio hacen una revisión de la literatura sobre este tema previo a 2012 y en el que se tienen en cuenta los dos grandes estudios clásicos de Beane Freeman36 y Hauptman37. Para los autores, la literatura proporciona poca o nula evidencia que indique un exceso de riesgo o asociaciones de dosis-respuesta entre el FA y los cánceres linfoproliferativos, incluyendo leucemias mieloides y leucemia mieloide aguda. La mayoría de las estimaciones resultantes de los estudios de cohortes, considerados los más específicos y válidos en este sentido, eran consistentes con el valor nulo, y en los pocos casos que se demostraba un pequeño exceso, estos eran metodológicamente imprecisos. Del mismo modo Cole et al.38 también revisan los datos de los estudios de cohortes de Beane Freeman36) en trabajadores industriales y el de Hauptman37 en embalsamadores. Para ellos, de manera individual o combinada, ninguno de los dos estudios permiten acreditar una relación causal entre la exposición a FA y la mortalidad por cánceres hematopoyéticos, incluyendo los casos de leucemia mieloide. Ninguno de los estudios muestra un incremento de riesgo de cánceres hematopoyéticos en trabajadores con exposición moderada-alta a FA y tampoco ninguno de los estudios presenta ningún tipo de evidencia significativa valorable de una relación dosis-efecto.

Cáncer de laringe-hipofaringe

Shangina et al.39, en un estudio multicéntrico de calidad moderada con casos incidentes de cáncer laríngeo e hipofaríngeo confirmado histológicamente o citológicamente, encontraron un riesgo no significativo (OR: 1,68; IC 95%: 0,85 - 3,31) entre la exposición a FA y el riesgo de cáncer de laringe. La revisión de Paget-Bailly et al.40, en la que se incluye el artículo previo, a partir del análisis de estudios de cohortes y casos-controles, no evidencia relación entre la exposición a FA y la aparición de carcinoma laríngeo (Meta RR: 1,13; CI 95%: 0,98 -1,31). Tampoco el estudio poblacional de Pira28 evidencia relación entre exposición a FA y Ca. laríngeo.

En resumen, a partir de los resultados de un meta análisis de elevada calidad40 (el estudio caso-control de Shangina et al.39 está incluido en este meta análisis) y un estudio de cohortes de base poblacional28, podemos concluir que existe evidencia limitada de la falta de relación entre la exposición laboral a FA y el cáncer laríngeo.

Cáncer naso-sinusal

El meta análisis de Bachand et al.27 a partir de estudios longitudinales no evidencia un mayor riesgo de carcinoma nasofaríngeo en individuos profesionalmente expuestos al formaldehido y, en sus conclusiones, los autores apuntan que estudios previos que muestran esta relación podían estar influenciados por el efecto confusión del consumo de tabaco.

El estudio de cohortes de Pira et al.28) tampoco evidencia un exceso de riesgo de mortalidad por carcinomas de cavidad oral y nasofaringe en trabajadores profesionalmente expuestos a FA, de la misma manera que el estudio de cohortes de Meyers et al.14) no evidencia mayor mortalidad por carcinomas sólidos -entre los cuales están los carcinomas nasales y faríngeos. Tampoco el estudio de cohortes de Siew et al.41) evidencia mayor riesgo de carcinoma nasal -en cualquier modalidad histológica- en profesiones expuestas a FA. Para estos autores, los pocos casos de este tipo de tumor y las bajas exposiciones a FA en el ámbito laboral harían muy difícil poder evidenciar una hipotética relación.

El estudio de cohortes de Beane Freeman et al.42) evidencia una mortalidad significativamente más elevada para carcinoma nasofaríngeo tanto en los casos de mayor exposición “a picos”, como en el promedio de exposición, o al considerar la exposición acumulada. El número de casos de este tipo de tumor es extremadamente bajo, y esta relación no la determinan cuando miran de asociar la exposición a formol con carcinomas nasales y naso-sinusales, ni tampoco obtienen una relación significativa con los carcinomas laríngeos.

Marsh et al.43, en un estudio combinado, determinan un aumento significativo de la mortalidad estandarizada por carcinomas orales y de orofaringe en una cohorte de trabajadores expuestos, con datos muy similares a los que obtienen los registros estatales. Cuando analizan los datos con un modelo de caso-control, los autores concluyen que los resultados de su estudio sugieren que el exceso de mortalidad inicialmente detectado no se podría atribuir a la exposición al formol, sino que más bien reflejaba la influencia del trabajo en industrias del metal, donde existen múltiples factores de riesgo asociados con carcinomas del tracto respiratorio superior. Para los autores, los hallazgos de este estudio van en contra de otros estudios previos que asociaban la exposición a formol con el desarrollo de carcinomas en la esfera nasofaríngea.

Sandvik et al.44) describen el caso de una antigua auxiliar de enfermería diagnosticada de adenocarcinoma cístico del seno maxilar izquierdo, y que había trabajado durante más de veinte años en quirófanos de un hospital local manipulando biopsias y muestras tisulares ubicadas en contenedores de formaldehido. Para los autores este caso confirmaría el período de latencia de cerca de 40 años que se observa en carcinomas del tracto respiratorio de individuos expuestos a maderas duras y alertan a los profesionales de la salud laboral a extremar la vigilancia de los profesionales sanitarios expuestos a este agente.

En resumen, respecto a la relación entre carcinomas naso-sinusales y su relación con la exposición a FA, podemos considerar que los resultados son inconsistentes. Solamente el estudio de Beane Freeman et al.42) evidencia una mayor mortalidad en los casos de carcinomas nasofaríngeos. Por el contrario, los resultados de Mars et al.43) son contradictorios y los autores apuestan por el efecto confusión de otros elementos presentes en el ambiente de trabajo y otros tres estudios de cohortes 14), (28), (41) no encuentran ninguna relación entre la exposición a FA y los carcinomas nasofaríngeos, como tampoco lo hace el meta análisis de Bachand27 con estudios longitudinales.

Los estudios del NCI (National Cancer Institute) que determinaron que la IARC re-clasificara el FA cómo probable carcinógeno humano conocido son un punto de controversia. Marsh et al.45,46 analizan su evolución y consideran que la cohorte del NCI tenía muchas fortalezas como el tamaño, el tiempo de seguimiento, la evaluación de los niveles de exposición o el ajuste por potenciales factores de confusión45,46) e interacciones entre variables46. No obstante, para Marsh et al.47 algunos aspectos de la interpretación de los hallazgos, en concreto la posible relación entre la exposición a FA y la mortalidad por carcinoma nasofaríngeo (CNF), eran cuestionables. Después de analizar diversos errores metodológicos, a sus comunicaciones concluyen que los resultados de los análisis son engañosos porque se basan en unos estudios de regresión inadecuados46 y que la interpretación de una asociación entre exposición a FA y mortalidad por CNF no era consistente con los datos más actuales de mortalidad de la propia cohorte ni con otros estudios y series publicadas, y recomendaban corregir la publicación inicial para adaptar los resultados45.

También Duhayon et al.48 en su revisión sobre cáncer nasofaringeo relacionado con exposición a FA (en estudios publicados hasta 2006, entre los que se identifica el estudio de Hauptmann et al.37 que determinó que el FA fuera considerado carcinógeno para humanos para IARC) indican que la asociación evidenciada en esta cohorte era cuestionable y en sus conclusiones manifiestan que habría que reconsiderar la clasificación de agente carcinógeno establecida por IARC. Para ellos, los niveles de exposición laboral a FA están basados en su efecto irritante, lo cual supone un amplio margen de seguridad para el inicio de manifestaciones citotóxicas, y esto haría innecesario modificar estos valores.

Cáncer de pulmón

Los estudios de Pira et al.28) y Meyers et al.14 no evidencian un exceso de riesgo de mortalidad por carcinoma pulmonar en trabajadores profesionalmente expuestos a FA.

El estudio de cohortes de Beane Freeman et al.42) obtiene una tasa de mortalidad estandarizada significativamente elevada cuando se considera la exposición a FA. No obstante, los análisis de sensibilidad no asocian significativamente este tipo de tumor con picos de exposición, exposición ponderada ni exposición acumulada, una aparente contradicción para la cual los autores no dan una explicación argumentada.

Siew et al.41) encuentran un asociación leve entre la exposición a FA y el carcinoma pulmonar, interferida por el efecto confusión del tabaco y la exposición a sílice o asbesto. Los autores creen que la evidencia epidemiológica no soporta una relación causal entre el cáncer de pulmón y la exposición a FA. Para ellos, “los órganos sin contacto directo con el FA no están en condiciones de desarrollar neoplasias, y solo un 10% del FA inhalado llega a la vía aérea inferior en condiciones normales en los humanos”.

Luo J, et al.49 indican que los resultados de su estudio son consistentes con la hipótesis de que la exposición a formaldehido ambiental incrementa el riesgo de incidencia de carcinoma pulmonar en la población general. A pesar de considerar que estos resultados sugieren que el FA puede ser un determinante en la aparición de carcinomas pulmonares, los autores aconsejan efectuar trabajos más específicos, teniendo en cuenta las limitaciones que impone un estudio de las características del suyo.

En resumen, respecto a la relación entre cáncer de pulmón y la exposición a FA, los cinco estudios considerados proporcionan evidencia contradictoria: dos estudios de cohorts14,28 no muestran ningún tipo de relación; otro estudio de cohortes42 a pesar de obtener una tasa de mortalidad significativamente superior, no asocia esta con la exposición al FA cuando efectúa un análisis de sensibilidad. Un último estudio de cohortes41 muestra una asociación de carácter leve entre la exposición a FA y el desarrollo del carcinoma pulmonar, pero sus resultados están muy interferidos por el efecto confusor del tabaco y otras multiexposiciones. En última instancia, un estudio ecológico49 asocia la exposición a FA con una mayor mortalidad por este tipo de tumor, pero los propios autores apuntan las importantes limitaciones de un estudio como el suyo.

Tumor cerebral

En el estudio de casos y controles de Lacourt et al.50, el mayor realizado hasta ahora para analizar la relación entre la exposición al trabajo y el glioma, el riesgo de desarrollar este tipo de tumor fue el mismo en individuos expuestos y no expuestos (OR: 0,8; IC 95%: 0,6 -1,1) y no se evidenciaba un mayor riesgo ni por tiempo ni por intensidad de la exposición. Los autores concluyen que sus hallazgos no prueban la existencia de una asociación entre la exposición a agentes químicos, entre ellos el FA, y el riesgo de presentar un glioma. El único estudio que investiga la relación entre el desarrollo de tumores cerebrales50) -en este caso, gliomas- no es significativo. Para los autores, estos resultados demuestran que no hay ninguna relación entre los dos eventos. De este único estudio, debemos concluir que existe evidencia limitada (en el mejor de los casos, ya que es un estudio de tipo caso-control) de la falta de relación entre la exposición a FA y el desarrollo de tumores cerebrales.

Genotoxicidad

Bono R. et al.51 evalúan los aductos de la Malondialdehido-Deoxiguanosina (Md1G) -un marcador de estrés oxidativo y peroxidación lipídica asociado con un aumento en el riesgo de progresión de la patología oncológica y/o progresión tumoral- en leucocitos de trabajadores y encuentran una relación entre la exposición a FA y un número de aductos significativamente más elevado, después de ajustar por edad, sexo y tabaquismo. En sus conclusiones indican que el número de aductos aumenta significativamente a partir de valores ambientales de 66 ɥg/mm3, un valor muy inferior (del orden de seis veces) que el límite legalmente establecido de 370 ɥg/mm3. Para los autores este hecho tiene implicaciones importantes para las acciones preventivas que se pueden aplicar en los colectivos de trabajadores expuestos en el futuro.

Costa et al.52 evalúan las aberraciones cromosómicas y el daño en el ADN. Todos los parámetros citogenéticos estudiados (aberraciones cromosómicas, aberraciones de cromátidas, daños en el ADN o aneuploidias, entre otros) se encuentran significativamente más elevados en los profesionales expuestos a FA cuando se comparan con el grupo de control. Su estudio incluye el análisis de diversos polimorfismos y los autores comentan que en determinados casos estos pueden tener influencia en los daños causados en el material genético, actuando sobre las enzimas responsables del metabolismo del FA. Según los autores, las alteraciones detectadas en los linfocitos de los individuos sanos podrían interpretarse como predictores de riesgo de neoplasia en los individuos expuestos a FA. Para ellos, su estudio apoya la plausibilidad biológica de que el FA inhalado induce genotoxicidad en las células sanguíneas y potencialmente en otros tipos celulares y refuerza los datos que han permitido clasificar el FA como un carcinógeno humano. Sin embargo, reclaman investigaciones con muestras más amplias con el fin de establecer una relación dosis-respuesta, cómo para evaluar el impacto de otros factores externos (p.e. estilo de vida, estrés o fármacos entre otros).

Bouraouni et al.53 utilizan el test de micronucleos en su estudio en un grupo de trabajadores de anatomía patológica. La frecuencia de MN fue significativamente superior (p < 0,05) en el grupo de los trabajadores expuestos (25,35 ± 6,28%) que en los controles (7,08 ± 4,62 %). Mediante un modelo de regresión multivariante se controlaron los factores de confusión; los resultados indican que edad, sexo y duración de la exposición, influyen en los niveles de MN detectados. Para los autores, la mayor frecuencia de las alteraciones detectadas sugiere que el FA induce defectos en el aparato mitótico lo que significa un mayor riesgo de carcinogenicidad.

Viegas, S. et al.54, utilizando también la prueba de micronucleos (MN), determinan que la frecuencia de estos en trabajadores profesionalmente expuestos es significativamente superior a la de un grupo de control, tanto en linfocitos de sangre periférica como en células epiteliales de la mucosa oral. La edad se asocia, con una significación directa muy ajustada, con la presencia de MN en sangre periférica y de manera inversa con la presencia de MN en células epiteliales. La duración de la exposición -en años- también se asocia con una mayor frecuencia de MN en linfocitos y células epiteliales. Sin embargo, no evidencian diferencias en función del género o el hábito tabáquico.

Santovito et al.55 determinando aberraciones cromosómicas, encuentran un aumento significativo de estas aberraciones por unidad celular y en el porcentaje de células que las presentan. Cuando ajustan un modelo lineal, este aumento en el número de aberraciones se relacionada de manera directa con la edad y el grupo de exposición y, en este último caso, de manera independiente al efecto de la edad. Para los autores, sus resultados demuestran que la exposición a FA, incluso a niveles bajos de exposición diaria, induce la aparición de aberraciones cromosómicas que se traduce en un aumento en el riesgo de sufrir trastornos genéticos en el individuos ambientalmente expuestos.

Costa S. et al.56 en trabajadores de laboratorios de anatomía patológica, encuentran una frecuencia de micronucleos e intercambio de cromátidas en linfocitos de sangre periférica significativamente superiores que en el grupo control. Para los autores, estos resultados indican que no es posible excluir el riesgo de genotoxicidad por exposición ocupacional a FA.

Lan Q et al.57 cuantifican las metafases de los cultivos de células progenitoras de línea mieloide. En el grupo de los trabajadores expuestos, los principales hallazgos son un aumento significativo de monosomias de los cromosomas, 1, 5 y 7 (Risc rati d’incidència -RRI- > 2), un aumento significativo de las trisomías - la más característica del cromosoma 5 (RRI > 3) - y un aumento en la frecuencia de la tetrasomias, más específicamente de los cromosomas 4, 15 y 17. En el caso de los hombres, también hay una mayor frecuencia de alteraciones de los cromosomas sexuales (tanto de pérdida de cromosomas como de trisomías), pero estas alteraciones no fueron significativas en ningún caso.

En resumen, y respecto a la genotoxicidad, podemos concluir que existe un elevado grado de evidencia de su relación con la exposición a FA, con resultados de un estudio casi-experimental51, tres estudios de cohortes52,53,55, un estudio de caso-control54 y otros dos estudios de tipo transversal56,57.

En este sentido, uno de los puntos de mayor controversia trata sobre la evidencia biológica de la toxicidad a distancia del FA. Algunos autores argumentan que es poco plausible biológicamente que el FA pueda actuar sobre la médula ósea o causar leucemia induciendo cambios mutagénicos. Debido a su elevada reactividad y metabolismo no se han encontrado pruebas de que sea capaz de dañar las células progenitoras de la línea linfocitaria54, ni tampoco los modelos en animales experimentales dan credibilidad a esta hipótesis. Zhang et al.37 formulan una hipótesis alternativa: el FA puede actuar directamente sobre la médula ósea o puede provocar leucemia lesionando las células progenitoras que se encuentran en el torrente circulatorio o en el epitelio nasal, las cuales posteriormente viajarían hasta la médula ósea o se transformarían en células madres leucémicas. Lan et al.57, con los resultados de sus estudios y en base a experimentación animal, también creen que los datos obtenidos sugieren que la médula ósea sea un órgano diana del FA en situaciones experimentales. En contra de los argumentos que indican que el FA inhalado no puede actuar a nivel de médula ósea (detección de aductos de ADN diferenciando los originados en FA endógeno o exógeno, sin evidenciar efectos a distancia), algunos estudios apuntan a que este FA inhalado podría inducir alteraciones en las proteínas ligadas al DNA y estrés oxidativo a nivel de médula ósea, que se traduciría en alteraciones de las líneas hemáticas y otros signos de hematotoxicidad. Creen que existe la posibilidad de que se genere un producto estable, pero reactivo, producido por exposición a FA. Según ellos, este producto podría viajar a través de la sangre hasta la médula ósea y ser el responsable de aneuploidías. De forma alternativa, las células localizadas en el torrente sanguíneo podrían lesionarse a su paso los pulmones u otras partes del tracto respiratorio, y esta hipótesis explicaría la generación de aneuploidías en la sangre humana “in vivo”, pero su relativa ausencia “in vitro”.

Referido a la genotoxicidad, Zhang et al.29 argumentan que los aductos del ADN son críticos en el proceso de la carcinogénesis ya que, si no se reparan, implicarán mutaciones en importantes zonas del control del crecimiento de los genes, resultando finalmente en inestabilidad del genoma y cáncer. Para ellos, la incertidumbre actual implica que los estudios futuros que quieran estudiar la asociación con leucemia deberán de evaluar correctamente la exposición a FA. En su opinión, los profesionales que intervengan en este campo (toxicólogos, epidemiólogos, etc...) han de optimizar el diseño de los estudios y reducir, sobre todo, la incerteza asociada al grado de exposición.

Otros

Sancini et al.58, estudian el comportamiento de la serie blanca en trabajadores hospitalarios expuestos a FA. En hombres expuestos, los valores medios del recuento de células de la serie blanca, linfocitos y eosinófilos están significativamente más elevados que en los trabajadores no expuestos, situación no acreditada en el caso de las mujeres. Para los autores, estas alteraciones de la serie blanca son congruentes con otros estudios de trabajadores expuestos y justifican la falta de significación en mujeres, debida al propio género. Para ellos, el género ha estado infravalorado en el ámbito de la toxicología pero podría explicar diferencias en el comportamiento de los tóxicos: bajo el efecto de las hormonas femeninas, diversos factores biológicos podrían explicar las diferencias de toxicocinética, toxicodinamia metabólica y de excreción de diversos agentes químicos, entre ellos el FA.

Hosgood et al.59 reproducen un estudio previo y sus resultados muestran una disminución del subtipo linfocitario NH, células T reguladoras y células TCD8+ de memoria. Para los autores, dado que los linfocitos T son esenciales en la respuesta inmunitaria, sus resultados indicarían que la exposición al FA alteraría esta respuesta y podría relacionarse con el desarrollo de enfermedades inmunitarias en los humanos. Así mismo, formulan la hipótesis que la disminución de las células NK, asociadas a la respuesta a infecciones estaría relacionada con la aparición de carcinomas vinculados a infecciones virales (cáncer nasofaríngeo o determinados linfomas).

Seow. et al.60, siguiendo la línea de un estudio previo, determinan los marcadores inflamatorios y concluyen que los trabajadores expuestos a FA presentan un estado de pan-inmunosupresión con niveles bajos de marcadores inflamatorios y una disminución significativa de los más relevantes cuando se comparan con el grupo control. Estos cambios no se correlacionan con el número de células inflamatorias, hecho que les hace suponer que la exposición a FA provoca “per se” alteraciones en la actividad inmunitaria. Los autores constatan que las citoquinas estaban previamente alteradas en los estudios in vivo e in vitro de pacientes con leucemias y carcinomas nasofaríngeos. Algunas formas de leucemias mieloides o un mayor riesgo de desarrollar carcinomas nasofaríngeos se han asociado a estados de inmunosupresión, considerando que esta deficiencia inmunitaria no permitiría inhibir el crecimiento tumoral.

Wang et al.61 evidencian diferencias en la motilidad del esperma, con carácter dosis-dependiente, y concluyen que su estudio sugiere los efectos adversos derivados de la exposición laboral que tiene el FA sobre la calidad del semen, de manera especial sobre la movilidad del esperma creen que aporta evidencia y refuerza la hipótesis que la exposición a este tóxico tiene efectos negativos sobre la reproducción masculina.

Mori et al.62 investigan los síntomas de la alergia en una cohorte de estudiantes de medicina. La prevalencia de síntomas aumenta significativamente durante el periodo de exposición y disminuye a los seis meses del cese de la exposición, con unos niveles ambientales muy bajos de FA. Ningún individuo experimentó un agravamiento de los síntomas previos a los 6 meses de finalizar la exposición. En todos los momentos del seguimiento la prevalencia de los síntomas fue significativamente mayor en el género femenino, situación que los autores relacionan con una mayor prevalencia de síndrome químico múltiple en las mujeres en su entorno.

Pinkerton et al.63) en una cohorte de trabajadores expuestos, evalúan la mortalidad per esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y no encuentran ninguna relación, pero el estudio es limitado por el número bajo de casos estudiados.

En resumen, estos estudios inciden sobre diferentes aspectos que se han tratado de relacionar con la exposición a FA. Por sí mismos no generan evidencias pero abren la puerta a nuevas hipótesis y posteriores estudios que refuercen sus resultados. En el ámbito inmunitario, la cohorte de Sancini et al.58 muestran un aumento de la serie blanca en trabajadores expuestos, los estudios transversales de Hosgood et al.59 y Seow et al.60 inciden respectivamente sobre una alteración de la respuesta inmunitaria y la existencia de un estado de inmunosupresión en los trabajadores expuestos. Finalmente, Wang et al.61) en un estudio transversal identifican diferencias en la motilidad del esperma y la cohorte de Pinkerton et al.63 no encuentra una mayor mortalidad por ELA en los trabajadores expuestos. La serie de Mori et al.62) investiga los síntomas irritativos y relaciona la mayor incidencia de estos en mujeres con una mayor prevalencia del síndrome químico múltiple en el género femenino.

Para finalizar estas reflexiones, creemos que la revisión ha sido efectuada por un grupo de trabajo de profesionales conocedores de la toxicología laboral, la mayoría de ellos especialistas en medicina del trabajo y pertenecientes al ámbito sanitario y también con la participación de higienistas, especialistas en otras disciplinas y otros profesionales de la prevención de riesgos laborales. Los procedimientos de selección, inclusión o exclusión de referencias y el tratamiento de la información han permitido analizar el conocimiento más actual sobre los efectos del FA, de modo que en conjunto estas han sido fortalezas de este trabajo, cuyo resultado debe permitir generar un posterior procedimiento de vigilancia actualizado y eficiente y que sea una fuente de nuevo conocimiento sobre ésta materia a medio y largo plazo.

Por contra, la revisión no ha sido de carácter sistemático y no ha tenido en cuenta algunas bases de datos adicionales o fuentes de información secundarias, lo que se ha considerado como una debilidad. Sin embargo, a partir del conocimiento de los integrantes del equipo y las publicaciones sobre FA que, a tenor de los indicadores de publicaciones, se encuentran bastante estabilizados, es factible pensar que no se hayan excluido publicaciones de elevado impacto o prestigio.

Conclusiones y perspectivas

En general, de los resultados de esta revisión se puede concluir que se están produciendo cambios en algunas aseveraciones habitualmente asociadas a la exposición a FA, como en los casos de asma asociado a la inhalación, mediante un mecanismo alérgico, o a la asociación con el carcinoma naso-sinusal, cada vez más cuestionado a partir del análisis retrospectivo de los datos de estudios clásicos que dieron lugar a que este producto fuera considerado carcinógeno e incluido en la clasificación de la IARC.

Ante estas nuevas evidencias, en muchos casos contradictorias o incompletas, se hace necesario efectuar más estudios, sobre todo con carácter longitudinal, para generar nuevo conocimiento, y de mayor potencia epidemiológica, sobre el comportamiento de este tóxico.

También se hace patente la necesidad de mejorar la investigación sobre los actuales límites de exposición laboral con el objetivo de determinar con certeza que valores ofrecen suficiente seguridad para la población trabajadora, de manera muy especial en casos de sospecha de asociación con patología neoplásica y mejorar la investigación de laboratorio para determinar con precisión los mecanismos de genotoxicidad subyacentes a la exposición profesional a FA.

Agradecimientos

Agradecimientos

  • Dra. Anna Camós Carreras. Médico Residente de Oftalmologia. Institut Clínic d’Oftalmologia (ICOF). Hospital Clínic de Barcelona

  • Dr. Miguel Caballero Borrego. Consultor en ORL del Hospital Clínic de Barcelona. Profesor de la Universidad de Barcelona.

  • Dra. Esther Serra-Baldrich. Head of Cutaneous Allergy Unit. Department Dermatology. Hospital Sant Pau. Universitat Autònoma Barcelona.

Este estudio se ha efectuado sin ningún tipo de fuente de financiación.

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Anexo 1: Algoritmo de búsqueda

formaldehyde AND occupational AND health surveillance AND ( “2006/01/01”[PDat] : “2015/12/31”[PDat] ) ; formaldehyde AND occupational AND health worker AND ( “2006/01/01”[PDat] : “2015/12/31”[PDat] ); formaldehyde AND occupational AND hospital AND ( “2006/01/01”[PDat] : “2015/12/31”[PDat])

Recibido: 24 de Enero de 2018; Aprobado: 25 de Junio de 2018

Los autores declaran la no existència de conflicto de intereses.

Correspondencia: Josep Ma. Molina Aragonés Institut Català de la Salut. Àrea de Prevenció de Riscos Laborals. Gran Via de les Corts Catalanes, 587. 08007 Barcelona. Tlf.: 934 824 583 e-correo: josepmariamolina@gencat.cat

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