2. Este incremento aparece tanto en enfermos tratados con antipsicóticos típicos como con atípicos.

La segunda conclusión, la disrupción del metabolismo de la glucosa en los pacientes esquizofrénicos tratados con anti-psicóticos clásicos y atípicos puede ser explicado de dos maneras diferentes:

a) La posibilidad de un incremento de la sensibilidad para desarrollar DM, tipo 2, en pacientes que sufren de esquizofrenia (Mukherjee 1995).

b) La posibilidad de efectos asociados colaterales asociados a la medicación antipsicótica.

En cuanto a esta última posibilidad, que se trate de un antipsicótico típico o no, no parece ser tan relevante como otros efectos, por ejemplo los serotonérgicos de los antipsicóticos (Wirshing 1998).

Teniendo en cuenta la anterior información como punto de partida, dentro del marco de una mejora de la calidad de los cuidados somáticos en los enfermos esquizofrénicos crónicos en ausencia de datos comparables relativos a la situación en Holanda, se inició un programa de investigación exploratorio en pacientes esquizofrénicos crónicos.

Los objetivos del estudio fueron describir la prevalencia de hiperglicemias y DM tipo 2, en pacientes esquizofrénicos internados comparado ello con la población en general, con el fin de establecer:

a) La prevalencia de la hiperglicemia y la DM tipo 2.

b) La influencia de factores de riesgo tales como la edad, el sexo y el peso en relación con el predominio de la hiperglicemia y la DM, tipo2.

c) La influencia de los antipsicóticos tradicionales y los atípicos, en relación con la prevalencia de la hiperglicemia y la DM, tipo 2.

Método

La Muestra

Todos los pacientes que recibían asistencia en la Sala de Hospitalización de la Organización para la Salud Mental de Mentrum, Amsterdam, fueron diagnosticados mediante criterios DSM-IV, como enfermos que sufrían esquizofrenia o Trastornos psicoafectivos cumpliendo los requisitos para participar en el estudio. En aquellos casos donde existía alguna duda en cuanto a la precisión de su diagnóstico, se llevó a cabo una investigación mas exhaustiva tomando como base el historial del paciente (cartas de admisión y altas) y un perfil clínico actualizado. No había razón alguna para excluir adicionales diagnósticos somáticos o psiquiátricos, de modo que cuando se indicaba así, se incluían en el estudio como variables. Debido a sus carencias se consideraba esencial asegurar la inclusión máxima de esta población patológica tan especial, la cual supone realmente, un grupo difícil de incluir en cualquier estudio. Para lograr la máxima inclusión se procuró hacer las mínimas demandas a los pacientes. Consideramos que la demanda de comida (incluyendo café con leche y azúcar) en al menos diez horas, suponía un esfuerzo para este particular grupo de pacientes, así que se decidió por ello que los niveles de glucosa se determinarían en pacientes que no ayunasen. Como elemento adicional a esta decisión se redujeron las violaciones potenciales del protocolo (tanto si se informaban o no). En tanto que los resultados podían distorsionarse, la distorsión se reflejaría con una mayor probabilidad en una sobrestimación de la prevalencia (para mas detalle ver el análisis estratégico).

De los 158 pacientes internados en la Institución, 99 cumplían los criterios para ser incluidos en el estudio, solicitándoles su participación en el estudio. 93 de ellos estaban dispuestos a cooperar y permitieron que se les tomaran muestras de sangre. El último test fue realizado por el 59,2 % de los hombres (N = 55) y por el 40,8% de las mujeres (N = 38), correspondiendo a una media de edad de 51,3 años. Un enfermo varón padecía de hiperglicemia, y cinco mujeres y dos varones fueron diagnosticados de DM, tipo 2. La monoterapia antipsicótica se empleó en 92 de los 93 pacientes (ver tabla I).

Colección de datos

Durante el periodo de estudio (abril-junio 1999), además de determinar los niveles de glucosa en la sangre sin ayunar, se registraron otras variables relevantes para el estudio como la edad, el sexo, la altura, el peso (Se utilizó el Indice Quetelet: kg/m²) y el antipsicótico con el que era tratado el paciente en aquel momento.

Análisis estadístico

La prevalencia de hiperglicemia y DM, tipo 2 en la población se comparó con la prevalencia en la población general utilizando el test de Mantel-Haenzsel.

Se utilizó el test chi-cuadrado para evaluar los aspectos relativos a la prevalencia de la hiperglicemia en el grupo con sobrepeso comparado con lo que sucede en los de peso normal, así como para valorar la hiperglicemia y la DM tipo 2, en el caso de estar siendo tratados con antipsicóticos tradicionales, así como en relación con cada uno de tres antipsicóticos atípicos.

Los análisis estadísticos se valoraron con un nivel de significación del 5% (bilateral)

El estudio se preparó sobre la base de los valores estándar NHG de 1999 para niveles de glucosa sin ayunar (ver tabla II).

Los datos resultantes del estudio, se compararon con los valores estándar procedentes de la literatura holandesa (ver tabla III).

El sistema que se utilizó para comparar las cifras de prevalencia requiere de una mayor explicación. Los valores estándar para una población general, se determinaron sobre la base del nivel de esfuerzo regular mediante un test de tolerancia a la glucosa por vía oral (OGTT), resultando una cifra de prevalencia IGT. En este estudio, era común la "inserción de glucosa", por ejemplo: glucosa en vena o en capilares sin haber ayunado. Aquí, el nivel actual de glucosa no se conoce. Sin embargo, como máximo sería igual a 75 gramos de glucosa de OGTT, y en la mayoría de los casos sería mucho menor que éste. Debido a que la hiperglicemia se estableció sobre la base de la glucosa plasmática en sujetos no ayunadores, siendo ello específico no es lo bastante sensible como la IGT, por lo que la medida de la prevalencia para esta forma de hiperglicemia podría ser mas baja que la de la IGT. La distorsión resultante, probablemente le llevaría a una infraestimación del predominio de la hiperglicemia.

Resultados

Hiperglicemia

La hiperglicemia se descubrió en algunos de los 93 enfermos estudiados (7 hombres y 6 mujeres). En el 15,2%, la prevalencia de hyperglicemia en pacientes con edades de entre 20 y 49 años fue significativo (OR = 2,959, CI = 1,230-7,119, p < 0,05) mientras que el porcentaje de IGT fue de un máximo del 5,7% en el mismo grupo de edades de la población general (ver tabla III en el Estudio de Hoorn IGT). La cifra del 13,0% de hiperglicemia de edades de entre 50 y 59 años, no fue significativamente mas alta que la de la prevalencia de la hiperglicemia en la población general (ver tabla III, Estudio de Hoorn, 50-54 años y 55-59 años) de un 6,3% (OR = 2,220, CI = ,0644-7,650, p = ,206)

Para determinar la gravedad de la hiperglicemia, se intentó, un año después hacer el OGTT a esos 11 pacientes. Sin embargo, no se pudo realizar con 6 de ellos, ya que dos murieron por entonces, otros dos habían sido trasladados a otra Institución y otros dos rechazaron que se les tomara una muestra de sangre. Los resultados de la OGTT en los 5 restantes fueron un enfermo con normoglicemia, otro con hiperglicemia, y los tres restantes con Diabetes Mellitus, tipo 2.

Diabetes Mellitus, tipo 2

La prevalencia de DM, tipo 2, en esta población, se estableció en un 7,5%, cifra que resultaba significativamente mas alta (OR = 4,288, CI = 1,979-9,289, p < 0,001) que la prevalencia de solo un 1,9% para la DM tipo 2 en la población general (Nivel 1999, ver tabla III). Para el tratamiento de la DM, tipo 2, en los pacientes esquizofrénicos, se utilizó la insulina en 5 de cada 7 pacientes (70%) versus en el 10% de la población general.

Factores de Riesgo

Edad

No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la edad entre los pacientes con normoglicemia, hiperglicemia o DM, tipo 2 (F = ,368, df = 2,90, p < ,693).

Sexo

No se hallaron diferencias significativas entre hombres y mujeres en relación con la prevalencia de la hiperglicemia (Chi-2 = ,967, df = 1, p = 0,325) o DM, tipo 2 (Chi-2 = 0,12,df = 1, p = ,911).

Peso

La prevalencia de obesos (QI>30) fue del 20,4%, lo cual resultaba significativamente superior al 8% de prevalencia de la obesidad en la población general (OR = 2,953, CI = 1,698-5, p < 0,001). En enfermos que padecían de obesidad (QI>30), de hiperglicemia (Chi-2 = 3,203, df = 1, p < ,073) o DM, tipo 2 (Chi-2 = 2,342, df = 1, p = ,126) no se encontró que fuera ello claramente mas frecuente que otros enfermos.

Utilización de los antipsicóticos: tradicionales y atípicos

No vimos diferencias importantes entre los pacientes que recibían una medicación tradicional y los tratados con medicamentos atípicos, en relación con la presencia de hiperglicemia (Chi-2 = 1,241, df = 1, p = ,265) o DM tipo 2 (Chi-2 = ,632, df = 1, p = ,427). Tampoco existía ninguna relación establecida entre la utilización de los antipsicóticos tradicionales y el empleo de clozapina, risperidona o olanzapina de forma separada en relación con la prevalencia de hiperglicemia (Chi-2 = 1,728, df = 3, p = ,631) o de DM, tipo 2 (Chi-2 = 1,154, df = 3, p = ,766).

Discusión

En este estudio se ha mostrado como la prevalencia de hiperglicemia y DM, tipo 2 en una población que padece de esquizofrenia crónica, es significativamente mas alta que la que existe en la población general. Los factores de riesgo para contraer la hiperglicemia y la DM, tipo 2 son la edad, el sexo y el peso. El factor de riesgo diabetogénico en relación con otros medicamentos no se investigó debido al reducido número de pacientes involucrados, ya que únicamente dos enfermos utilizaban anticonceptivos por vía oral. A pesar de la alta prevalencia de obesidad, algo común en este grupo de pacientes, esta condición no fue un factor que explicara el incremento de la DM, tipo 2 o de la hiperglicemia. El que la influencia de una historia familiar de Diabetes Mellitus tipo 2 sea un factor de riesgo, parece no tener suficiente peso en estos casos debido a una serie de razones tales como la escasez de información existente en los archivos, la falta de contacto con las familias y la falta de cooperación por parte del paciente. En cuanto a los 7 enfermos que padecían de DM tipo 2, esta información si que se encontraba disponible, pero en estos casos no existía DM tipo 2 en los parientes de primer grado.

Un aspecto importante de este estudio es el fuerte incremento de la prevalencia de hiperglicemia entre los esquizofrénicos crónicos menores de 50 años. En este estudio, 10 de cada 11 casos no habían sido diagnosticados previamente. A pesar del limitado tamaño de la muestra, el desarrollo de la hiperglicemia en el curso de un año, proporcionó una clara indicación acerca de la gravedad de la hiperglicemia en 3 de los 5 pacientes que desarrollaron DM, tipo 2. En un estudio reciente prospectivo en gran escala (N = 25.364) de carácter longitudinal (7,3 años), la IGT mostró la tendencia a un mayor riesgo de muerte prematura de 1,51 (1,32-1,72) en hombres y de 1,60 (1,22-2,10) en mujeres (DECODE 1999). Los enfermos que padecían de IGT, constituían un grupo de alto riesgo en relación con la muerte prematura, como sucede con los pacientes recientemente diagnosticados de DM: 1,81 (1,49-2,20) en hombres y 1,79 (1,18-2,69) en mujeres.

Los resultados parecen confirmar los hallazgos de otros estudios epidemiológico-psiquiátricos, incluyendo los trabajos de Mukherjee y Hägg. En el estudio de Hägg, de acuerdo con nuestro trabajo, no se encontraron relaciones significativas entre la presencia de IGT o DM tipo 2 y el tipo de antipsicóticos empleados. Sin embargo, los hallazgos de Hägg se encontraban sujetos a una serie de limitaciones. Para empezar, se empleó el OGGT con un "drop-out" del 23% (en nuestro estudio fue del 6%). En segundo lugar, la muestra de la población era, desde el punto de vista diagnóstico, bastante heterogénea y así junto a pacientes con esquizofrenia y trastornos psicoafectivos, se incluyeron otros cuadros psiquiátricos y entre ellos trastornos bipolares y trastornos de personalidad. En nuestro estudio la población estaba formada estrictamente por enfermos con esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos. En tercer lugar, el número de pacientes que recibían antipsicóticos, tanto por vía oral como en depot, suponían mas del 50% en el estudio de Hägg (en nuestro estudio solo un 1%). Además todos los pacientes que tomaban medicación depot (por ejemplo: fenotiazinas, butirofenonas y tioxantenos) se contaron como un grupo específico, sugiriendose que los efectos (cualitativos y cuantitativos) de los variados grupos químicos sobre el metabolismo de la glucosa era el mismo. Los resultados de los tests sobre animales han mostrado la gran variedad existente en cuanto a la influencia de los antipsicóticos sobre el metabolismo de la glucosa, incluso los pertenecientes al mismo grupo químico, por lo que no se justifica una clasificación tan amplia. Los mas recientes informes centrados en la clozapina (Kamran 1994, Ai 1997, Brugman 2000) o en la olanzapina (Goldstein 1999, Fertig 1998, Lindenmayer 1999) así como otros estudios a cerca de los antipsicóticos atípicos, en cuanto a la etiología de la Diabetes Mellitus (Hägg 1999, Melkersson 1999, Henderson 2000, Melkersson 2000) no pudieron confirmarse en nuestro estudio. Aunque sea consecuencia de diferencias en la población de estudio o se deba a otras diferencias metodológicas, creemos que todo ello debería ser objeto de una investigación mas profunda.

Este estudio cuenta con tres grandes limitaciones, una es el impacto que supone la inactividad de estos pacientes, factor de riesgo éste bien conocido en el caso de la Diabetes Mellitus tipo 2 y que no se valoró. La segunda limitación tiene que ver con la selección de la población de estudio, ya que únicamente se incluyeron enfermos esquizofrénicos crónicos e internados. La tercera limitación fue la dificultad para poder valorar el efecto de la cronicidad, con medicaciones antipsicóticas administradas a dosis muy variadas. Se necesitan por ello mas investigaciones para esclarecer estos aspectos.

Conclusión

En un estudio exploratorio sobre 93 esquizofrénicos crónicos, las prevalencias de la DM, tipo 2 y de la hiperglicemia en pacientes menores de 50 años parecía ser significativamente mas alta que la de la población general. No se halló conexión alguna entre factores de riesgo tales como el sexo, la edad, la DM tipo 2 o la hiperglicemia. Aunque habían muchos obesos en la población estudiada, no se encontró conexión alguna entre la presencia de DM tipo 2 o hiperglicemia y la obesidad. Igualmente, no se encontró conexión entre la prevalencia de DM o hiperglicemia y los antipsicóticos prescritos, como tampoco al tener en cuenta a los dos grupos de antipsicóticos (el tradicional y el atípico) o incluso al tener en cuenta cada uno de los medicamentos atípicos por separado.

Los resultados del estudio corroboraron algunos resultados de otros estudios, mostrando el incremento de las prevalencias de DM tipo 2 y de hiperglicemia en los pacientes esquizofrénicos, pero no confirmando los recientes estudios sobre las acciones de los antipsicóticos atípicos y tradicionales, en relación con la Diabetes Mellitus tipo 2.

Es necesario un programa epidemiológico a gran escala (pacientes externos regulares, pacientes en cuidados intensivos en la comunidad, y pacientes internos de larga estancia) para responder a la cuestión de si la condición de padecer de esquizofrenia por sí misma constituye un factor de riesgo (Maudsley, 1899, Mukherjee 1989) o si ella solo contribuye de forma indirecta a través del desarrollo de algunas otras condiciones de riesgo como la obesidad, la inactividad, la ingestión de alimentos no saludables para la Diabetes Mellitus, o si es el efecto diabetogénico directo de los antipsicóticos el que realmente está en juego.

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Dirección para correspondencia:
Dan Cohen
Director del Departamento de Largas Estancias
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