Sialoadenitis crónica revelando una hepatitis: a propósito de un caso

Carlos Madrid ⁽¹⁾, Bruno Courtois ⁽²⁾, Damien Duran ⁽³⁾

(1) Profesor Titular, Chef du Service de Stomatologie et de Médecine Dentaire, Policlinique Médicale Universitaire, 1011 Lausanne
(2) Adjunto Hospitalario, Unité de Médecine Buccale et de Chirurgie Buccale, Hôtel Dieu St Jacques, 31052 Toulouse Cedex
(3) Catedrático, Chef du Département de Médecine Buccale et de Chirurgie Buccale, 
Faculté de Chirurgie Dentaire de Toulouse, 31052 Toulouse Cedex. France

Correspondencia:
Carlos Madrid Service e Stomatologie et de Médecine Dentaire
Policlinique Médicale Universitaire
44 rue du Bugnon, 1011 Lausanne
Tel:+41 21 314 47 66 Fax:+41 21 314 47 70
E-mail: Carlos.Madrid@hospvd.ch

Recibido: 31-05-2003 Aceptado: 11-12-2003

Madrid C, Courtois B, Duran D. Sialoadenitis crónica revelando una hepatitis: a propósito de un caso. Med Oral 2004;9:328-32.  © Medicina Oral S. L. C.I.F. B 96689336 - ISSN 1137 - 2834

RESUMEN

Un varón de 53 años fue remitido con una historia clínica de neuropatía sensitiva periférica y de enfermedad de Raynaud, por sospechar un síndrome de Sjögren (SS). La biopsia de glándulas salivares labiales demostró las características clínicas habituales de la sialoadenitis linfocítica crónica. Como las pruebas, tanto clínicas como inmunológicas eran positivas, sospechamos una sialoadenitis linfocítica crónica simulando un síndrome de Sjögren. El enzimoinmunoanálisis y el inmunoblot recombinante eran positivos para el virus de la hepatitis C (VHC). El ARN circulante del VHC fue detectado por PCR. Una biopsia hepática reveló una hepatitis crónica persistente. En una segunda biopsia de las glándulas salivares menores, se extrajo el ARN viral. Se efectuaron una amplificación por PCR y una southern blot hybridization para el ARN del VHC. Despues de 8 meses de tratamiento por interferon alfa, el ARN del VHC ya no era detectable en el suero. El test de Schirmer mejoró objetivamente. La detección del ARN del VHC en las glándulas salivares de un paciente afectado por un síndrome similar al síndrome de Sjögren, sugiere que una infección directa de la glándulas salivares por el virus de la hepatitis C, podría desempeñar un papel importante en la patogénesis de las sialoadenitis relacionadas con el VHC.

Palabras clave: Síndrome de Sjögren, hepatitis C, sialoadenitis crónica

INTRODUCCIÓN

Existe abundante bibliografía sobre las manifestaciones extrahepáticas de origen autoimmune de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC)(1). 38% de los pacientes infectados por el VHC presentarian sintomas de al menos una de estas manifestaciones extrahepáticas en el transcurso de su enfermedad (2). Para ciertas manifestaciones (por ejemplo, la crioglobulinemia), la asociación ya está bien establecida. Para otras, como la sialoadenitis, la asociación es probable pero no está completamente demostrada. Se encontraron lesiones de las glándulas salivares en el 49% de los pacientes con hepatitis vírica C crónica (3): todos los casos presentaban una capilari-tis linfocítica asociada a veces con una sialoadenitis linfocítica parecida pero no absolutamente confundible con la de un síndrome de Sjögren. El aspecto histopatológico de las lesiones era similar al aspecto observado en en un SS primario pero las paredes de los conductos eran intactas y las lesiones eran mas bien pericapillares y no periductales y sin destruccion de los conductos de las glandulas salivares. Para diferenciar SS primario sin hepatitis C y Sjögren like sialadenitis relacionada a una hepatitis C, Coll (4) trato de comprobar si existe una diferencia fenotipica entre los linfocitos que infiltran tanto las glandulas salivares de los pacientes infectados por el VHC y los pacientes afectados por el SS primario. Los résultados de este estudio desmuestran que tanto en terminos histológicos como immunohistoquimicos, el SS primario y la sialoadenitis cronica relacionada con el VHC son diferenciados solo por diferencias histológicas (ya expuestas) y fenotipicas menores (prevalencia de linfocitos CD 20 en la sialoadenitis del VHC, y prevalencia de linfocitos de CD25 y de celulas epiteliales en el SS primario (5).

CASO CLÍNICO

Exponemos el caso de un varón de 53 años que consultó al Departamento de Medicina Oral con una historia de neuropatía sensitiva periférica, afectando a los miembros superiores e inferiores, y una enfermedad de Raynaud prolongada. El paciente fue remitido por su neurólogo para una biopsia de glándulas salivares labiales, quien sospechaba un síndrome de Sjögren (SS), a pesar de que el paciente no se quejaba espontáneamente de xerostomía o de xeroftalmia. No existía evidencia clínica de queratoconjuntivitis seca: un test de Schirmer (Clement Clarke“, Edinburgh UK), detectó una humidificación subnormal (alrededor de 5mm/5’) y un acortamiento del tiempo de derrame de las lágrimas (inferior a 10’’). La prueba Rose-Bengal resultó negativa.

En el examen de la cavidad bucal no se observó una reducción de la secreción de saliva y la cuantificación salival por la prueba de Saxon se reveló negativa (plus 3g al cabo de 5minutos). Se le propuso al paciente una gammagrafía salivar a fin de valorar la secreción de saliva, pero el paciente se negó al no padecer de xerostomía. Se realizó una biopsia de glándulas salivares labiales en el labio inferior izquierdo tomando cinco glándulas salivares menores (figura 1). Se identificaron las características habituales de la sialoadenitis linfocítica crónica: una infiltración nodular periductal, constituida principalmente por células linfoides y plasmáticas, conductos ensanchados y una atrofia acinosa. La conclusión del examen patológico fue un focus score de 2 y un nivel 4 en la escala de Chisholm. Los resultados de las pruebas de laboratorio fueron los siguientes: leucocitos: 7000/mm³; eritrocitos: 481x104; hemoglobina: 13g/dl; trombocitos: 255 000; Velocidad de sedimentación: 72 mm/hr; proteinas totales: 8g/dl con 25.6% de gammaglobulinas (normal entre 10.5 y 19.9); SGOT/AST: 48UI/l; SGPT/ALT: 47UI/l; fosfatasa alcalina: 182 UI/l; Gamma GTP: 9 UI/l.

Varias pruebas inmunológicas tenían valores positivos. El factor reumatoide ascendia a 85Ui/l; los anticuerpos antinucleares (1:2000 con modelo homogéneo) y los anticuerpos anti SS-A-Ro eran positivos. Se demostró una crioglobulinemia mixta (IgG policlonal y IgM kappa policlonal).

Aunque el aumento ligero de las transaminasas pudiera estar relacionado con un síndrome de Sjögren , decidimos realizar las pruebas de anticuerpos anti-VHC por enzyme-linked immunoabsorbent assay (Innotest HCV ab III, Immunogene-tics®, Heiden, Germany) y por Immunoblot assay recombinante (Inno-Lia HCV ab III, Immunogenetics®, Heiden, Germany). Los resultados fueron positivos para las dos técnicas. La presencia de ARN circulante del VHC y su titulación en el suero se determinaron utilizando una reverse transcriptase-polymerase chain reaction para el ARN-VHC llevada a cabo con un test de detección de microwell plate-base (Amplicor VHC 2.0, Roche®Branchburg, NJ).

Los resultados de los tests utilizando enzimo-inmunoanálisis del laboratorio (Roche Diagnostic System, Basel, Switzerland) para la infección por hepatitis B (antihepatitis B antígenos de cuerpo y de superficie) y para los anticuerpos del virus de la immunodeficiencia humana, fueron negativos.

Se realizó una biopsia hepática, cuyo examen anatomopatoló-gico demostró una hepatitis crónica persistente de bajo grado sin fibrosis (figura 2).

Se efectuó entonces una segunda biopsia labial, realizándose la extracción del ARN como está descrito previamente(5). La amplificación genómica por PCR para el ARN del VHC fue realizada por nested PCR a partir de la región del genoma 5’ no-codante y altamente conservada. La especificidad fue confirmada por unos strips hybridization assay del laboratorio (Inno-Lipa II, Innogenetics®, Zwijndrecht, Belgium) y demostró el genotipo 1b del VHC, que es el genotipo más prevalente del VHC en Francia y tambien el más frecuentemente observado en personas con factores de riesgo desconocidos.

A pesar de la ausencia de fibrosis, y debido a las manifestaciones neuropáticas extrahepáticas de la infección por el VHC presentes en el paciente, se instauró durante 8 meses una monoterapia con interferón alfa 2b (Viraferon®, 3x10⁶ IU, 3 veces por semana). Al finalizar el tratamiento, el ARN del VHC ya no era detectable en el suero, y se observó una mejoría evidente del test de Schirmer: 9mm para 5 minutos. El paciente no notó cambio en su estado buccal ya que no tenia queja subjetiva de deficit salival ni reducción objectivable del flujo salival antes de empezar el tratamiento.

DISCUSIÓN

Aunque el paciente haya sido remitido para la valoración de un síndrome de Sjögren, sospechado principalmente a causa de manifestaciones extraglandulares, como una enfermedad de Raynaud y una neuropatía sensitiva periférica, ha sido finalmente imposible confirmar el diagnóstico de forma absoluta, tanto según los criterios de San Diego (o de Fox) como según los criterios europeos. Mientras la xerostomía es un criterio esencial para Fox, la ausencia de síntomas oculares nítidos impidió cumplir los criterios europeos. A pesar de la positividad de numerosos valores inmunológicos, que podrían llevar al diagnóstico de un SS secundario, solo se pudo proponer , ante la debilidad de la sintomatologia clinica, el diagnóstico de sialoadenitis linfocítica crónica simulando un síndrome de Sjögren. Esta propuesta tampoco es completamente satisfactoria en nuestro caso ya que clasicamente la infiltración histológica es menos intensa ( Chisholm 1 a 2 en la sialoadenitis vírica contra 3 a 4 en el SS primario (6) y no se detectan marcadores séricos de autoim-munidad (positivos en nuestro caso para anticuerpos antinuclea-res especialmente anti-Ro). El hecho que la búsqueda de anti-cuerpos anti-La sea negativa es sin embargo a favor de un síndrome Sjögren-like ya que este marcador es positivo en 30 a 70% de los síndromes de Sjögren primarios de los cuales es bastante especifico (7).

La neuropatía sensitiva periférica que motivó la consulta inicial se relacionó con la crioglobulinemia policlonal observada.

La causa del SS es desconocida, aunque se ha sugerido una etiología vírica (8). Los primeros estudios indicaban que la prevalencia de los anticuerpos VHC podría ser mayor en pacientes con SS primario, comparados con la población general. Pero en estudios ulteriores se vio que parte de esta observación está relacionada con errores de diagnóstico o de clasificación, y que la frecuencia cambia tanto con la región geográfica como con los criterios de inclusión. Sin embargo, se ha observado también una disfunción en individuos seropositivos para el VHC. Finalmente, el VHC podría estar relacionado con anomalías de las glándulas salivares por dos vías:

La primera es la de una sialoadenitis severa asociada a un SS: el resultado de un fenómeno autoinmune secundario, desencadenado por el VHC en individuos geneticamente predispuestos con haplotipos HLA específicos, por ejemplo. Esto podría explicar la distribución geográfica observada: HLA DR3 está frecuentemente asociado con SS y la crioglobulinemia del VHC también ha sido relacionada con el mismo haplotipo.

La segunda vía, relaciona el hecho de que pacientes con infecciones VHC, presentan clásicamente una forma discreta de sialoadenitis linfocítica que, como en el presente caso, se parece mucho morfológicamente a la sialoadenitis del SS pero no es idéntica: faltan características clínicas, el género del paciente es distinto, se expresan marcadores autoimunes distintos del SS . Se podría llamar, como lo sugerieron Roy y Bagg (8), una sialoadenitis relacionada al VHC o un síndrome Sjögren-like . La detección del ARN del VHC en las glándulas salivares, podría ir a favor de una vía infecciosa directa del tejido salivar en la patogénesis, tanto de la sialoadenitis linfocítica del SS como de las sialoadenitis linfocíticas no SS. Sin embargo, Arietta y col.(5)demostraron claramente que las células salivares infectadas por el VHC no presentan la menor diferencia con las células no infectadas. En la mayoría de los trabajos publicados sobre la detección del ARN del VHC en glándulas salivares, los pacientes eran previamente conocidos como VHC positivos (9-11). En el grupo de 19 pacientes con xerostomía estudiado por Arietta y col (6), 8 pacientes eran VHC-positivos (7 con sialoadenitis crónica, 1 con SS) cuando se efectuaron las biopsias de glándulas salivares. Los demás pacientes, 11, no tenían marcadores serológicos del VHC. Al final, se observaron señales de hibridación en las biopsias salivares de los 8 pacientes seropositivos para el VHC, y ninguna en las biopsias de los 11 pacientes seronegativos.

En el presente caso, el descubrimiento de una infección subclínica por el VHC, siguió al diagnóstico de una sialoadenitis linfocítica crónica asintomática. Este caso sugiere que podría ser interesante valorar en un grupo de pacientes con sialoadenitis linfocítica no SS si la prevalencia del ARN circulante del VHC subclínico es superior a la de la población general.

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