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Bases farmacomicrobiológicas del tratamiento antibiótico de las enfermedades periodontales y periimplatarias 

 

LIÑARES J *  MARTÍN-HERRERO JE **

Liñares J. Martín-Herrero JE. Bases farmacomicrobiológicas del tratamiento antibiótico de las enfermedades periodontales y periimplantarias. Av Periodon Implantol. 2003; 15,3: 139-147.

RESUMEN

La enfermedad periodontal debe considerarse un proceso infeccioso bacteriano crónico. En su etiología, no hay una única especie bacteriana implicada, sino que podríamos considerarla como una infección polimicrobiana en la que estarían implicados diversos microorganismos. Las bacterias que se han asociado más directamente con la enfermedad periodontal son Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Bacteroides forsythus y Treponema denticola. Los parámetros farmacodinámicos de los antibióticos son muy útiles a la hora de seleccionar pautas posológicas. El aumento de resistencias producido en muchos periodontopatógenos en los últimos años ha relegado a algunos antibióticos a un segundo plano. Entre la gran variedad de antibióticos utilizados, se han obtenido buenas respuestas terapéuticas con amoxicilina/ácido clavulánico, metronidazol, clindamicina, doxiciclina y las combinaciones de metronidazol más amoxicilina y metronidazol más amoxicili-na/ácido clavulánico. 

PALABRAS CLAVE 

Enfermedad periodontal, antibióticos, resistencia, farmacodinamia. 

SUMMARY 

Periodontal disease must be considered a chronic bacterial infection. It does not appear to one single bacterial species that is uniquely involved. Rather, periodontal disease seems to be a polymicrobial infection involving several organisms. The bacteria most often associated with periodontal disease are Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Bacteroides forsythus y Treponema denticola. Pharmacodynamics parameters are very useful to select dosing regimens. The increase in prevalence of resistance occurred in some periodontopathogens in the last years has pushed some antibiotics into the background. Positive responses have been reported with amoxicillin/clavulanate, metronidazole, clindamycin, doxycycline and the combination therapy metronidazole plus amoxicillin and metronidazole plus amoxicillin/clavulanate. 

KEY WORDS 

Periodontal disease, antibiotics, resistance, pharmacodynamic. 

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* Servicio de Microbiología. Hospital Universitario de Bellvitge
** Dto. Médico. GlaxoSmithKline. S.A.

 

INTRODUCCIÓN 

La cavidad oral forma un complejo ecosistema compuesto por más de 500 especies bacterianas, en el que podemos encontrar simultáneamente bacterias residentes, algunas de las cuales son exclusivas de esta localización, y bacterias ocasionales (1). Globalmente, los géneros Streptococcus, Peptostrep-tococcus, Veillonella, Lactobacillus, Corynebacte-rium y Actinomyces representan más del 80% de toda la flora cultivable (2). Los bacilos gramnegativos facultativos son raros en adultos sanos, viéndose casi exclusivamente en pacientes con enfermedades severas, hospitalizados y ancianos (3). 

La proporción de una determinada especie bacteriana varía en función de la región anatómica que consideremos. Así por ejemplo en la superficie dental las especies predominantes son Streptococcus sanguis, Streptococcus mutans, Streptococcus mitis y Actinomyces viscosus. En cambio, Streptococcus salivarius y Veillonella spp tienen predisposición por la lengua y la mucosa oral y Fusobacterium spp, Porphyromonas spp, Prevotella spp y espiroquetas anaerobias por el surco gingival (2). Diversos factores se han implicado en este tropismo bacteriano, como son la adherencia selectiva de algunas bacterias por determinados tipos de células, tensión de oxígeno, potencial de oxidación-reducción, pH, etc. Aparte de estas consideraciones anatómicas, hay otra serie de factores que pueden influir en el ecosistema bucal, tales como la edad, dieta, higiene oral, presencia de caries o enfermedad periodontal, tratamiento antimicrobiano, hospitalización, embarazo y factores genéticos y raciales (2,4).

AGENTES ETIOLÓGICOS IMPLICADOS EN LAS ENFERMEDADES PERIODONTALES 

La enfermedad periodontal es un proceso inflamatorio que se produce en los tejidos circundantes de los dientes como respuesta a una acumulación de bacterias (placa dental) sobre los dientes (5). Independientemente de que exista predisposición genética (síndrome de Papillon-LeFevre o síndrome de Down), o de que en determinados casos se asocie a cierta inmodepresión del huesped por defectos en los neutrófilos como ocurre en la periodontitis juvenil localizada, o de que haya estado favorecida por diversos factores como la condición de fumador o la mala higiene bucal, la sintomatología clínica casi siempre se asocia significativamente al sobrecrecimiento de un determinado número de especies anaerobias en la placa subgingival, por lo que debe considerarse una enfermedad infecciosa bacteriana crónica (6). 

Hay una serie de hechos que respaldan claramente el origen infeccioso de la enfermedad como son: a) mejora clínica tras la eliminación de las bacterias subgingivales; b) modelos animales en los que se ha demostrado la destrucción periodontal por bacterias; c) respuesta inmune celular y producción de anticuerpos específicos frente a las bacterias asociadas a periodontitis. 

En la etiología de la enfemedad peridontal no hay una única especie bacteriana implicada, sino que podríamos considerarla como una infección polimicrobiana en la que están implicados diversos microorganismos, bien en combinación en un mismo periodo de tiempo, bien de una forma secuencial. Entre las bacterias que se han implicado más directamente en la patogenia de la enfermedad periodontal estarían Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Bacteroides forsythus y Treponema denticola (6). Otras especies bacterianas como Prevotella nigrescens, Campylobacter rectus, Peptostreptococcus micros, Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, etc, tienen un papel menos relevante, aunque ocasionalmente se han relacionado con algunas formas de enfermedad periodontal. 

P.gingivalis y A. actinomycetemcomitans se han asociado con las formas progresivas de periodontitis (7), destacando el papel de P.gingivalis en la patogenia de la periodontitis rápidamente progresiva. A. actinomycetemcomitans y P.intermedia serían las bacterias predominantes en la forma localizada de la periodontitis juvenil (7,8,9). 

Por lo que se refiere a la periodontitis del adulto, una gran variedad de bacterias han demostrado su participación en la enfermedad. Sin embargo, P.gingivalis es la que parece jugar el papel más destacado (10, 11, 12). 

En resumen se puede concluir que la enfermedad periodontal tiene una etiología polimicrobiana, en la que estarían implicadas un gran número de especies bacterianas, principalmente anaerobios y bacterias microaerófilas.

ANTIBIÓTICOS. BASES FARMACODINÁMICAS 

La farmacología de los antimicrobianos podemos dividirla en dos componentes: la farmacocinética y la farmacodinamia. Cuando hablamos de las características farmacocinéticas de un fármaco nos estamos refiriendo a su absorción, distribución, metabolismo y eliminación, factores que unidos al régimen posológico determinan la concentración que alcanza el fármaco en el suero y en los tejidos a lo largo del tiempo Por su parte, la farmacodinamia se ocupa de la interrelación entre las concentraciones séricas del antibiótico y su actividad antimicrobiana para un determinado microorganismo, utilizando como medida de esta última la concentración mínima inhibitoria (CMI) del antibiótico para el microorganismo en estudio (13). 

Según su actividad y duración del efecto, los antimicrobianos se clasifican en 2 grandes grupos: concentración- dependientes y tiempo-dependientes. El primer grupo estaría representado por los aminoglucósidos, fluoroquinolonas, azitromicina y vancomicina, antimicrobianos con prolongado efecto postantibiótico (el efecto antibiótico persiste durante varias horas, aun cuando su concentración esté por debajo de la CMI)y cuyo efecto bactericida se incrementa a medida que aumenta la concentración del antimicrobiano (14). Esta es la razón por la cual está justificado el empleo de los aminoglucósidos en una dosis al día, que produce una eficacia similar a la del esquema clásico de dosificación, pero con un coste más bajo y con menor toxidicad. En el segundo grupo se incluirían los betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas, ...), macrólidos (eritromicina, claritromicina) y clindamicina, siendo lo fundamental en este grupo mantener concentraciones ligeramente superiores a la CMI durante el mayor tiempo posible. En este grupo de antibióticos, concentraciones mayores de 4-5 veces la CMI generalmente no se traducen en un mayor efecto bactericida (13). Por esta razón, cuando se administran penicilinas, clindamicina, eritromicina, etc es importante la prescripción de una posología (tanto en dosis como en número de tomas) acorde a las característica farmacocinéticas del antibiótico, con el fin de mantener durante el mayor tiempo posible concentraciones adecuadas. 

En función del tipo de antibiótico, hay una serie de parámetros farmacodinámicos que se correlacionan con la eficacia bacteriológica y clínica, y que pueden utilizarse para seleccionar antibióticos y pautas posológicas con la máxima capacidad de erradicación y el mínimo potencial para desarrollar resistencias (15,16, 17). Los parámetros farmacodinámicos que más se correlacionan con la eficacia clínica y bacteriológica en los antibióticos concentración-dependientes son por un lado el cociente resultante al dividir el área bajo la curva de concentración sérica de 24 horas del antibiótico por la CMI del microorganismo (ABC_24h/CMI) que predice eficacia bacteriológica y clínica de aminoglucósidos, fluoroquinolonas, azitromicina, telitromicina, vancomicina, tetraciclinas y quinupristina/dalfopristina y por otro el cociente inhibitorio, que no es más que el resultado de dividir la concentración sérica máxima del antibiótico por la CMI del microorganismo (C_max/ CMI) y que predice eficacia de fluoroquinolonas y aminoglucósidos (13, 18). En ambos casos, únicamente debe considerarse la proporción de antibiótico no unido a proteínas o antibiótico libre (14). Diferentes estudios realizados tanto en animales corno en humanos con fluoroquinolonas han mostrado que mientras que en infecciones por bacilos gramnegativos son necesarios valores de ABC_24h/CMI superiores a 100-125 para predecir eficacia terapéutica (19), en infecciones por grampositivos (sobre todo en neumococo) serían suficientes índices por encima de 25-30 (17, 20, 21). 

Con respecto a los antibióticos tiempo-dependientes, el parámetro que mejor se correlaciona con eficacia terapéutica es el tiempo que la concentración del antibiótico permanece por encima de la CMI del microorganismo entre dos dosis (T>CMI). Datos procedentes de estudios realizados tanto en animales corno en humanos confirman que el tiempo durante el cual la concentración sérica libre de antibiótico debe estar por encima de la CMI del microorganismo (T>CMI) es de un 40% para penicilinas y de un 40-50% para cefalosporinas y macrólidos (13, 22).

Los parámetros farmacodinámicos también son de utilidad a la hora de seleccionar pautas posológicas. Tan importante es la selección del antibiótico correcto corno la de su posología, la cual debería adecuarse al nivel local de resistencias.

ANTIBIÓTICOS E INFECCIONES ODONTÓGENAS 

A grandes rasgos, el tratamiento de la enfermedad periodontal podríamos dividirlo por un lado en tratamiento mecánico y por otro en tratamiento con antimicrobianos sistémicos o tópicos (6). Debido a las características de esta revisión, nos ocuparemos exclusivamente del tratamiento con antibióticos sistémicos. 

El antibiótico ideal para tratar una infección debe reunir una serie de características, corno son: a) activo frente a los microorganismos involucrados en el proceso infeccioso; b) evitar la aparición de resistencias; c) adecuados parámetros farmacocinéticos; d) buena penetración y difusión en el lugar de la infección y e) buena tolerancia y pocos efectos adversos. 

El componente polimicrobiano de las enfermedades odontógenas en general, y de la enfermedad periodontal en particular hace recomendable en muchos casos la utilización de antibióticos con actividad frente a bacterias aerobias y frente a bacterias anaerobias, lo cual conlleva que muchos de los antibióticos disponibles no sean adecuados para el tratamiento de estas infecciones o que sea necesario la combinación de compuestos para obtener un espectro de actividad mayor y más adecuado al tipo de infección. Entre la gran variedad de antibióticos que se han utilizado en la periodontitis o en infecciones mixtas de la cavidad oral destacan: penicilina, amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulánico, cefalosporinas, doxiciclina, metronidazol, clindamicina y macrólidos (23).

La penicilina, la ampicilina y la amoxicilina han sido clásicamente los antibióticos más utilizados en el tratamiento de las infecciones odontógenas, debido a su buena actividad que muestran frente a las bacterias aerobias y anaerobias de la cavidad oral (24). Sin embargo, en los últimos años se están viendo relegadas a un segundo plano corno consecuencia del incremento del número de bacterias productoras de betalactamasas, enzimas capaces de hidrolizar las penicilinas y de ocasionar por lo tanto fracaso terapéutico (25, 26, 27). Entre las principales bacterias productoras de betalactamasas que podemos encontrar en la cavidad oral destacan Porphyromonas spp, Prevotella spp, A. actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens y Bacteroides spp. La ampicilina y la amoxicilina amplían el espectro de la penicilina, especialmente a bacilos gramnegativos entéricos. Desde un punto de vista farmacocinético, la amoxicilina tiene la ventaja sobre la ampicilina de que su absorción entérica es superior (60-80% frente a 30-55%) (28). 

La asociación de una penicilina con un inhibidor de betalactamasas reestablece la actividad de la primera frente a bacterias productoras de betalactamasas (29). 

El único disponible con formulación oral en España es la amoxicilina/ácido clavulánico. Por su espectro de actividad, tanto frente a bacterias aerobias corno anaerobias es un antibiótico de primera linea para el tratamiento de una gran variedad de infecciones, entre las que se incluyen las infecciones odontógenas (23). Sus características farmacocinéticas le permiten conseguir concentraciones en el fluido gingival similares a las alcanzadas en suero (30). En relación a la posología, en el tratamiento de infecciones odontógenas agudas en los que pueda existir sospecha de implicación por parte de estreptococos del grupo viridans, estaría recomendado administrar dosis altas (875/125 mg/8h) (31) debido a los cambios observados en los niveles de resistencia de estas bacterias en los últimos años (32, 33, 34). 

Las cefalosporinas tiene el inconveniente de presentar mínima actividad frente a bacterias anaerobias, y muy especialmente frente a anerobios gramnegativos. Las únicas que tienen actividad anaerobicida son las cefamicinas (cefoxitina, cefminox y cefotetán), pero tienen el inconveniente de carecer de formas orales de administración. Las cefalosporinas se clasifican en generaciones, atendiendo a su espectro antibacteriano, y sin guardar relación temporal con su síntesis. En líneas generales, a medida que avanzamos en generaciones, mejora la actividad frente a gramnegativos pero empeora frente a grampositivos (29). 

Doxiciclina es la tetraciclina más utilizada actualmente en odontología, siendo útil entre otros cuadros en la periodontitis juvenil localizada y en la periodontitis del adulto. Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que presentan actividad frente a bacterias aerobias y anaerobias. Sin embargo en los últimos años han experimentado un aumento en su prevalencia de resistencia a las bacterias periodontopatógenas (35), especialmente en países corno España donde el consumo de antibióticos está entre los más altos de Europa. Las tetraciclinas deben evitarse durante los primeros 8 años de vida por la posiblidad de coloración dental que conlleva su consumo a estas edades. 

Los nitroimidazoles (metronidazol, ornidazol y tinidazol) son antibióticos que presentan muy buena actividad frente a bacilos gramnegativos anaerobios y espiroquetas. Sin embargo tienen el inconveniente de carecer de actividad frente a bacterias aerobias y cocos anaerobios de la cavidad oral, motivo por el cual es recomendable que se asocie con otro antibiótico en el tratamiento de algunos procesos infecciosos de origen odontógeno, especialmente en aquéllos de carácter agudo, donde la etiología suele ser mixta. Tampoco posee actividad frente a Actinomyces spp. Se ha utilizado asociado entre otros a amoxicilina y espiramicina. 

La clindamicina continua siendo el tratamiento de elección en pacientes alérgicos a betalactámicos (23). Presentan buena actividad frente a bacterias anaerobias, aunque en los últimos años se viene observando un aumento en las tasas de resistencia de algunas especies de Bacteroides spp. Además, más de un 25% de los estreptococos del grupo viridans presentan resistencia de alto nivel ( ), no superable con altas dosis de dicho antibiótico. Tampoco es activa frente contra algunos bacilos gramnegativos como A. actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens y Capnocytophaga spp (37, 38, 39). 

Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos cuya actividad frente a bacterias anaerobias es menor que la que presentan otros antibióticos como metronidazol o amoxicilina/ácido clavulánico, con tasas de resistencia muy importantes en Prevotella spp, Bacteroides spp, Porphyromonas spp, Fusobacterium spp etc (37). También presentan una menor actividad frente a bacterias aerobias, con aproximadamente un 50% de resistencia en estreptococos del grupo viridans (36), porcentaje que puede incrementarse a cifras por encima del 90% en determinadas áreas (40). Además, el fenotipo de resistencia más frecuente en nuestro medio de este grupo bacteriano es el constitutivo (36), que confiere resistencia de alto nivel a todos los macrólidos y clindamicina. El principal representante de esta familia es la eritromicina. A lo largo de la última década han aparecido nuevos representantes como azitromicina y claritromicina. Entre las ventajas que presentan estas nuevas moléculas, estarían una acción más prolongada, mayor estabilidad al medio ácido y mejor distribución en tejidos. En cuanto al espectro, claritromicina presenta una mayor actividad in vitro que el resto frente a anaerobios grampositivos, y azitromicina frente a anaerobios gramnegativos.

SENSIBILIDAD DE LAS BACTERIAS IMPLICADAS A LOS ANTIMICROBIANOS 

Como ha ocurrido en otros campos de la Microbiología, la presión selectiva ejercida por los antibióticos ha llevado a un aumento sostenido de las tasas de resistencia en algunas especies bacterianas (41,42). Aparte del consumo antibiótico, hay otros factores que favorecen la diseminación de las resistencias, como es la transferencia horizontal de material genético que codifica determinados mecanismos de resistencia entre diferentes especies y géneros bacterianos que ocupan el mismo nicho ecológico (43). 

En los últimos 10-15 años se ha duplicado el número de microorganismos resistentes de la cavidad oral (43).Como ejemplo hay estudios que han puesto de manifiesto la presencia de especies productoras de betalactamasas en el 74-88% de pacientes con peridontitis (42, 44). En la tabla 2 se muestra la actividad de varios antimicrobianos frente a los principales periodontopatógenos.

Actinobacillus actinomycetemcomitans 

Amoxiclina/ácido clavulánico y tetraciclinas muestran buena actividad frente a este bacilo gramnegativo aerobio, con tasas de resistencia prácticamente nulas para el primero y por debajo del 5% en el caso del segundo (45). En el caso de penicilina las tasas de resistencia se aproximan al 50% de las cepas. La actividad de los macrólidos es variable, con prevalencias de resistencia que oscilan entre el 18% de claritromicina y el 90% de espiramicina (45). Finalmente, tanto el metronidazol como la clindamicina carecen de actividad frente a este microorganismo (46). 

Peptostreptococcus spp 

La especie con mayor importancia en infecciones odontógenas es P.micros. En general se muestran sensibles a penicilina y otros betalactámicos como amoxicilina, metronidazol y clindamicina (47), si bien entre un 5-15% de las cepas pueden ser resistentes a clindamicina y hasta un 10-20% a metronidazol. La actividad de macrólidos y tetraciclinas suele ser algo menor, con tasas de resistencia en torno al 30-50% (37, 48). 

Prevotella spp y Porphyromonas spp 

Aproximadamente entre el 30 y el 85% de las cepas son productoras de betalactamasas, lo que conlleva resistencia a penicilina y a amoxicilina, pero no a amoxicilina/ácido clavulánico ni a otros betalactámicos estables a la acción de estas betalactamasas (39, 47,49). La prevalencia de resistencia a tetraciclinas y macrólidos se sitúa en torno al 30-50% y 80-95% respectivamente (47, 50, 51), siendo azitromicina en general el macrólido más activo frente a bacilos gramnegativos anaerobios. El 5-25% de las cepas son resistentes a clindamicina y menos del 5% a metronidazol (47, 51). En la tabla 3 se muestran los porcentajes de cepas resistentes en el Hospital de Bellvitge entre los años 1996-2000.

Fusobacterium spp 

Tradicionalmente se ha mostrado uniformemente sensible a penicilina. No obstante, se viene detectando un aumento en el porcentaje de cepas productoras de betalactamasas (5-30%) (39,47,51).Amoxicilinalácido clavulánico,clindamicinay metronidazolpresentan muy buena actividad, con tasas de resistencia inferiores al 5%. La mayoría de los macrólidos y las cefalosporinas son poco activos.

TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LA ENFERMEDAD PERIODONTAL

La antibioterapia sistémica puede ser esencial para la eliminación de bacterias patógenas que invaden los tejidos gingivales así como para reducir y controlar los periodontopatógenos que residen en diferentes localizaciones de la cavidad oral (52). El uso de antibióticos sistémicos se ha mostrado especialmente de utilidad para el tratamiento de periodontitis asociadas a A. actinomycetemcomitans en las que el tratamiento mecánico por si solo no consigue erradicar el microorganismo, y en periodontitis refractarias agresivas donde la asociación de antibióticos sistémicos mejora los resultados del tratamiento mecánico solo (53). 

Un gran número de estudios han evaluado la eficacia de diversos antimicrobianos en monoterapia o en combinación en el tratamiento de la enfermedad periodontal. Sin embargo, la gran mayoría de éstos no comparan la eficacia del tratamiento mecánico en combinación con antibióticos sistémicos frente al tratamiento mecánico solo. Otro de los problemas que se plantean a la hora de decantarse por un tratamiento antibiótico específico es la práctica ausencia de estudios comparando dos o más antibióticos que nos permitan comparar la eficacia de cada uno de ellos. 

Como premisa se puede decir que se deberían utilizar pautas antibióticas que ofrezcan cobertura frente a los principales microorganismos implicados en cada cuadro, ya sean aerobios o anaerobios. Se han obtenido buenas respuestas con amoxicilina/ácido clavulánico, metronidazol, clindamicina, doxiciclina y las combinaciones de metronidazol más amoxicilina y metronidazol más amoxicilina/ácido clavulánico (53, 54). 

Varios estudios han mostrado la eficacia de los antibióticos sistémicos en la reducción de los niveles de algunos patógenos. A modo de ejemplo, se ha visto que amoxicilina/ácido clavulánico y metronidazol reducen de forma significativa los niveles de P.gingivalis y B.Forsythus (55).

La utilización de antibióticos tópicos o antisépticos también ha dado resultados positivos en algunos estudios. Entre otros se han usado la clorhexidina tópica al 0,2%, povidona yodada al 10%, minociclina gel tópica e hipoclorito sódico al 0,1% (52). 

Acorde con lo recogido en la literatura, los antibióticos de primera linea para el tratamiento de la enfermedad periodontal serían el metronidazol, amoxicilina/ácido clavulánico, doxiciclina, clindamicina y la combinación de metronidazol con amoxicilina (23,53), eligiendo uno u otro en base a la forma clínica y las características del paciente. Así por ejemplo, en la periodontitis juvenil localizada estaría especialmente indicado la doxiciclina asociada a clorhexicina tópical al 0,2% mientras que en la enfermedad periodontal del adulto la mejor opción sería amoxicilina/ácido clavulánico o metronidazol, asociando en ambos casos clorhexidina tópica o minociclina gel tópica (23).

CORRESPONDENCIA

Dra. Josefina Liñares 
Servicio de Microbiologia. Hospital Universitario de Bellvitge. 
C/ Feixa Llarga, s/n 
08907 Hospitalet de Llobregat. Barcelona 
Tfno: 93-335 70 11 
Fax: 93-260 75 61 
e-mail: fina.linares@csub.scs.es

 

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