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Trabajo de revisión: melanoma

 

CASARIEGO ZJ* BAUDO JE**

Casariego 2J, Baudo JE. Trabajo de revisión: melanoma. Av Periodon Implantol. 2004; 16,3: 157-177.

 

RESUMEN

El melanoma maligno es derivado de células dendríticas (névicas) proliferantes progenitoras de lesiones. Son importantes en la histogénesis y en el riesgo de desarrollo del melanoma maligno. Del 30% al 37% de los melanomas malignos del tracto aero-digestivo superior están asociados a una lesión premaligna melanótica. Los hallazgos histopatológicos con técnicas convencionales concuerdan en considerar de valor el tamaño del tumor, las células atípicas, la distribución de las células y los márgenes de la lesión. Avances mayores en inmunología de los tumores, llevan a identificar la interacción célula tumoral- célula T. Han sido identificados y caracterizados molecularmente un número de melanomas asociados a antígenos.

PALABRAS CLAVE

Melanoma. Nevos. Diagnóstico Precoz. Inmunología. Angiogénesis. Metástasis.

SUMMARY

Advance malignant melanoma is generated from proliferating dendritic (nevic) cell progenitors. They are important on the histogenesis and risk of tumor development. From 30% to 37% from high air-digestic track melanoms, there are associated with premalignant cell dendritic lesions. Histophatological approaches agree in consider size of tumor, atypical cells, distribution of this cells and borders of lesion as valued markers. Major advances in tumor irnmunology, have led to understand tumor cell-T cell interactions. A number of melanom associated antigens have been identified and molecularly characterized.

KEYWORDS

Melanoma - Nevus - Precocious Diagnosis - Inmunology - Angiogenesis - Metastasis.

Aceptado para publicación: Mayo 2004

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* Profesora Académica. Patología y Clínica Estomatológica de la Facultad de Odontología de la UNLP.
** Jefe de Trabajos Práctico. Patología y Clínica Estomatológica de la Facultad de Odontología de la UNLP.

 

INTRODUCCIÓN

La cavidad bucal es una localización poco frecuente para el desarrollo de un melanoma maligno primario, por el contrario, en la piel tiene alta prevalencia y aumenta su incidencia año a año. El odontólogo desarrolla su actividad clínica en un área que le permite la visualización directa de la piel de la cara y el cuello, de allí la importancia del conocimiento de las características clínicas de esta neoplasia. Puede sospecharse de un melanoma, con un simple examen clínico de una lesión pigmentaria, posibilitando la extirpación de la lesión en un estadio precoz con un pronóstico muy bueno, sin embargo, cuando el melanoma se reconoce en un estadio avanzado el pronóstico es mucho más sombrío.

EPIDEMIOLOGÍA

El melanoma es un tumor maligno derivado de los melanocitos y las células névicas. Se puede presentar en piel, mucosa, en toda región anatómica que presente melanocitos: cavidad bucal, ojo,ano, o genitales. Puede originarse de nevus previos en el 50% de los casos, o en forma espontánea. Su incidencia es creciente en las últimas décadas, representa el 1,5% 7% de las neoplasias cutáneas, pero causa el 60% 70% de las muertes por cáncer de piel; y el 1% - 2% de las muertes por cáncer^(l).

El melanoma de la cavidad bucal es una entidad poco frecuente, variando su incidencia entre el 0,1 Yel 8% de todos los melanomas, correspondiendo al 0,073% de todos los tumores malignos^{(2.3.4.5.6.7)}. Son más comunes en Uganda ^{(8, 9)} y Japón (7,5% de los melanomas del organismo, o el 34,4% de todos los melanomas mucosos según Takagi et al.(10); - 12,4%, según Tanaka et al.^(ll).

LOS FACTORES DE RIESGO DEL MELANOMA CUTÁNEO

- Radiación solar
- Fenotipo cutáneo
- Situación geográfica
- Presencia de nevos
- Herencia
- Hormonas y embarazo
- Inmunosupresión
- Edad
- Sexo

RADIACIÓN SOLAR

Nuestro planeta es bombardeado constantemente por radiación electromagnética emanada principalmente del sol. Aunque la atmósfera terrestre actúa como un filtro de esta radiación, una cantidad importante llega a su superficie y por consiguiente a nosotros. Desde el punto de vista biológico, los fotones asociados con longitudes de onda más cortas que las visibles son de gran importancia. Esta radiación de una longitud de onda más corta que la de color violeta recibe el nombre de ultravioleta (UV),cubre un rango entre 200 y 400 nanómetros, es invisible y sólo puede ser detectada con instrumentos adecuados o por sus efectos biológicos.

La radiación de onda más corta (entre 200 y 290 nm) es llamada UVC y es la más activa biológicamente: es altamente cancerígena y bactericida pero es filtrada por completo por la capa de ozono en la atmósfera superior. La radiación UVB (entre 290 y 320 nm) es también cancerígena y produce quemadura solar aguda. Este típo de radiación es parcialmente filtrada por la capa de ozono y puede ser totalmente absorbída por los protectores solares convencionales. La radiación UVB nos llega en cantidades importantes y puede penetrar hasta la capa basal de la epídermis. Allí puede inducir alteraciones cancerígenas en las células y es por lo tanto responsable del carcinoma basocelular.

Los rayos UVA comprenden la radiación de longitud de onda más larga (320 a 400 nm) y son los principa les responsables del bronceado solar.Aunque se sabe que pueden producir envejecimiento prematuro de la piel, hasta no hace mucho tiempo se pensaba que no eran cancerígenos. Sín embargo, estudios recientes en animales han demostrado su potencial cancerígeno y sus efectos sobre el sistema inmunológico de la piel. Es importante notar que esta radiación no es filtrada por la capa de ozono, sus efectos son más insidíosos ya que no producen reacciones agudas como los UVB y penetran más profundamente en la piel. En la dermis pueden despolimerízar el colágeno, afectar la actividad de los fibroblastos e inducir elastosis y cambios que percibimos como "arrugas". Se ha demostrado que estos rayos pueden afectar células específicas de la piel relacionadas con nuestro sistema inmunológico (las células de Langerhans) a quienes la literatura actual involucra en la iniciación del melanoma maligno.

Aunque la actividad biológica de la radiación UVA es mucho más débil que la del UVB, la radiación solar contiene aproximadamente mil veces más UVA que UVB. Es interesante también notar que la luz fluorescente emite una cantidad pequeña pero tal vez biológicamente significativa de UVA.

Los protectores solares convencionales son muy efectivos en la protección contra los rayos UVB y bien formulados pueden proveer factores de protección solar de 20 o más. Estos productos permiten al usuario permanecer al sol prácticamente el día entero sin sufrir el daño agudo por quemadura solar. Sin embargo, para obtener un factor de protección solar 20 sólo hay que absorber el 95% del UVB y muy poco del UVA.
Por lo tanto, mientras el usuario de estos productos está expuesto al sol todo el día sin quemarse, su piel continúa siendo bombardeada por los UVA presentes en gran proporción en la radiación solar y, además, por la pequeña cantidad de UVB que el producto deja pasar.

Es evidente que cuanto más oscuro el color de la piel, tanto más baja es la incidencia de cáncer de piel. La melanina, el pigmento que provee el color a nuestra piel, nos protege contra la radiación solar; por lo tanto, la síntesis de melanina puede ser considerada un mecanismo para la supervivencia. La enzima clave para la producción de la melanina, a partir del aminoácido tirosina, es la tirosinasa.

La melanina es producida genéticamente como reacción a la exposición al sol en células especializadas: los melanocitos.

Mientras que los protectores solares convencionales sólo actúan absorbiendo radiación solar de una longitud de onda especificada, la melanina exhibe una multiplicidad de acción fotoprotectora. No sólo absor be radiación ultravioleta y la visible del espectro solar actuando como un filtro neutro, sino que puede también dispersar la radiación incidente a través de los fotones ultravioleta y, hacerles perder su energía intrínseca. En la epidermis de un individuo de raza negra, los melanosomas forman partículas discretas que contribuyen a aumentar la eficacia protectora para el UV ya que no sólo absorben la radiación sino también la dispersan eficientemente dado que tienen el tamaño óptimo para interferir con la penetración de los rayos UVA.

Es sabido que la melanina puede actuar como una trampa para electrones inestables, ya que tiene la propiedad de formar radicales libres sumamente estables. De esta manera, la melanina previene la formación de radicales libres inestables que pueden dañar los componentes celulares y que constituyen uno de los mecanismos principales de iniciación de cáncer ^{(12, 13,14,16,16,17,18)}

FOTOTIPO

El fototipo (IT), considerado como reacción o respuesta de la piel al sol, también ha sido evaluado como factor de riesgo en el melanoma. Se ha observado que los pacientes con melanoma presentan una dosis mínima de eritema inferior a los individuos sanos, y una tendencia a que este eritema sea más prolongado tras la exposición a la radiación UV. En diversos estudios de casos y controles se ha comprobado que los sujetos que se queman fácilmente y se broncean con dificultad están expuestos a un riesgo mayor de melanoma ^{(19,20,21,22,23,24)}.

Cuando se considera la sensibilidad al sol o IT es necesario controlar la exposición solar, debido que ambos factores se correlacionan negativamente (los individuos con IT bajos tienden a exponerse menos al sol, y viceversa). Por ello, es posible que el riesgo real debido a la sensibilidad al sol sea mayor que los obtenidos en la mayoría de los estudios⁽²⁵⁾.

SITUACIÓN GEOGRÁFICA

La observación epidemiológica de la incidencia del cáncer de piel en distintas poblaciones provee una información sumamente interesante. Cerca de las costas de Panamá en las islas de San BIas,viven los indios de la tribu Cuna. Los nativos de una de estas islas son genéticamente albinos y se observa que todos ellos desarrollan neoplasias cutáneas malignas antes de llegar a los 30 años. Por otro lado, en Australia se ha establecido que más del 80% de la población anglo sajona desarrolla algunas de las formas de cáncer de piel antes de llegar a los 50 años y en los Estados Unidos, se calcula que el 50% de la población de más de 50 años desarrollará neoplasias cancerizables. Sin embargo, en la India donde la exposición al sol es mucho más intensa, no más del 1% de la población eventualmente presenta algunos de estos cuadros. Finalmente, en el Africa, una de las zonas del planeta más intensamente expuesta a la radiación ultravioleta, los nativos raramente presentan alguna alteración relacionada excepto en las áreas no pigmentadas del cuerpo como la palma de las manos o las plantas de los pies o, si sufren de vitiligo, en las zonas ausentes de pigmento^{(26, 27)}.

PRESENCIA DE NEVOS

La presencia de eférides (pecas) o la tendencia a su desarrollo, se ha asociado con un aumento del riesgo al melanoma, apareciendo en algunos estudios como el segundo factor de riesgo más importante para desarrollo de melanoma en mujeres y el tercero en varones ^{(28, 29)}.

El melanoma es precedido por algunas lesiones melanocíticas proliferativas o lesiones pigmentarias elevadas. De esta manera, la forma de la lesión precursora del melanoma es importante en la histiogénesis del melanoma maligno, e importante en la determinación del riesgo para desarrollar melanoma maligno en algunos pacientes.

Las lesiones precursora puede clasificarse en dos grandes grupos: las que tienen una tendencia regresiva y las que tienen una tendencia progresiva. Dentro de las primeras encontramos al nevo común. 30 31 32 33 34 35

HERENCIA

Existe un síndrome familiar en el que el riesgo de desarrollar melanomas está muy aumentado. Este síndrome de melanoma familiar explicaría el 10% del total de melanomas diagnosticados. Se trata de un síndrome hereditario, con un modo de transmisión dominante y una penetrancia incompleta. Los melanomas que se presentan en estas personas aparecen en edades más precoces.

El estudio citogenético de los melanomas, principalmente metastásicos, ha detectado alteraciones en los cromosomas ^{(1,6,7,9,10 y 11)}, tanto en la forma esporádica como la familiar ⁽¹⁾.

HORMONAS Y EMBARAZO

Los factores hormonales no parecen influir en la incidencia del melanoma, similar para ambos sexos, aunque algunos datos sugieren que pueden desempeñar un papel en la etiopatogenia. En ocasiones se ha observado que los melanomas desarrollados durante el embarazo pueden regresar al término de la gestación

Diversos trabajos han detectado mayor supervivencia en mujeres que en varones, independientemente del estado evolutivo. También se ha señalado que esta supervivencia más prolongada no es aplicable a mujeres post - menopáusicas o mayores de 50 años. En algunos estudios epidemiológicos se ha observado un aumento del riesgo de melanoma asociado al uso de anticonceptivos orales ^{(30, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43)}.

INMUNOSUPRESIÓN

La existencia de una respuesta inmune del huésped frente al tumor se pone de manifiesto por diversos hechos clínicos, histológicos, inmunológicos y terapéuticos. Se ha asociado un estado inmunitario deficiente a un incremento en la incidencia de varios tipos de neoplasias, incluidos el carcinoma a células escamosas, el linfoma y el melanoma, observándose una incidencia mayor de la esperada de melanoma en pacientes sometidos a trasplante renal. También se ha comunicado una incidencia de melanoma 8 veces superior a lo esperado en pacientes tratados por enfermedad de Hodgkin y de más del doble en enfermos con linfoma no Hodgkin ⁽³⁰⁾.

SEXO Y EDAD

La incidencia es similar en ambos sexos, aunque el pronóstico es mejor en las mujeres. Laedad media de los pacientes en el momento del diagnóstico es de 45 años. La incidencia de la enfermedad aumenta con la edad ⁽¹⁾.

TRANSFORMACIÓN

La transición de un organismo sano a un estado de cáncer puede suceder de una o dos maneras: 1- La transmisión hereditaria en estado de cigoto o, 2- La alteración del organismo o una alteración de un tejido o un órgano dentro del organismo en la vida postcigota, durante la vida embrionaria o en la vida extrauterina. Estos dos mecanismos, hereditario y adquirido, que condicionan un estado para el cáncer, no pueden ser separados completamente, el cáncer resulta de la interacción de ambos en distintas proporciones. El estado de precursor es un estado de susceptibili- dad al desarrollo de una lesión precursora que puede transformarse en cáncer ^{(44, 45, 46)}.

MELANOMA IN SITU

En 1987, Elder y Clark, escribieron en "Patobiología del melanoma maligno": El melanoma in situ es una lesión confinada en la epidermis, pero se considera la misma neoplasia maligna en base a que la citología y el cuadro histológico es similar a la del melanoma totalmente desarrollado.

La identificación del melanoma cuando aún está in situ, permite la eliminación completa de la lesión, por tanto la prevención de posteriores metástasis y la muerte por melanoma. Estos pacientes deben ser seguidos cuidadosamente debido a que tienen mayor riesgo de desarrollar un melanoma secundario. El rango de hallazgos de melanoma in situ por microscopía convencional es extraordinario, desde un número aumentado de melanocitos aparentemente típicos como unidades solitarias dispuestos a lo largo de la unión dermo - epidermal, hasta melanocitos notablemente atípicos dispuestos como unidades solitarias o en nidos que se esparcen a lo largo de la epidermis y la estructura epitelial continua. Las células presentan un citoplasma abundante con algunos gránulos finos de melanina. El núcleo puede no presentarse hipercromático. El nucleolo es visible a veces prominente. El estroma subyacente puede mostrar focos de fibroplasia ^{(47,48,49,50,51,52)}.

El melanoma in situ es una fase de la progresión tumoral del melanoma, con células con características citológicas de malignidad pero confinadas en el epitelio. El melanoma in situ, junto con el melanoma microinvasivo, constituye la fase de crecimiento radial en la tumorogenisis del melanoma. La fase de crecimiento radial del melanoma es importante biológicamente ya que representa la falta de metástasis precursora de la fase de crecimiento vertical (tumorogénesis) enfermedad que se desarrolla inexorablemente en un alto porcentaje de las lesiones no tratadas. El melanoma in situ puede persistir por un largo período de tiempo antes de desarrollar un crecimiento vertical, esto representa un importante objetivo para un reconocimiento clínico e histopatológico para el éxito terapéutico y la cura del paciente.

El melanoma in situ está generalmente compuesto por una extensa proliferación intraepidérmica de melanocitos atípicos acompañado a menudo por una hiperplasia epitelial asimétrica o a veces atrofia. En el examen del melanoma se aprecia un aumento de células epiteloides claras, fusiformes y poliédricas. Estas células definen el tejido enfermo, se presentan a lo largo o como nidos coalescentes; simple crecimiento de células pagetoides a nivel de la epidermis; y proliferativas en la serie lentiginosa; resultando en un reemplazo continuo de las células de la capa basal. Las células pagetoides de algunos nevos envuelven el estrato granuloso y el estrato córneo pero son de aspecto más típico que las del melanoma in situ. Citológicamente la atipía del melanoma in situ tiende a ser uniforme. Consiste en agrandamiento nuclear, membrana nuclear irregular y engrosada, heterocromatina agrupada groseramente que resulta ocasionalmente en una hipercromasia, y a veces nucléolos prominentes. El citoplasma presenta gránulos de melaninao. Es frecuente observar actividad mitótica y necrosis.

El melanoma in situ es una lesión de historia natural incierta, pero puede ser tratado efectivamente con cirugía convencional. Una vez que la lesión ha sido totalmente removida, el melanoma in situ no debe provocar un impacto en la longevidad del paciente.

El diagnóstico de melanoma in situ (displasia melanocítica severa, lesión melanocítica atípica), debe dejar 2 mensajes importantes al clínico: 1- se cura luego de una excisión completa con margen de seguridad, y 2aumenta el riesgo de desarrollar un melanoma secundario, por lo cual es necesario realizar un estudio completo de la piel anualmente ^{(53,54,55,56,57,58,59)}.

MELANOMA MALIGNO

CLASIFICACIÓN:

- Melanoma de extensión superficial
- Melanoma nodular
- Melanoma lentigo maligno
- Melanoma lentiginoso acral

El melanoma de extensión superficial es el tipo más frecuente de melanoma maligno, 70% de los casos. Afecta a personas entre la cuarta y quinta décadas de vida, se localiza preferentemente en extremidades inferiores y en el tronco de las mujeres, y en el tronco de los varones, áreas de exposición solar intermitente pero intensa. Se origina como una lesión pequeña de color marrón negruzco a veces con decoloración focal azulada, aumenta de tamaño centrífugamente (crecimiento radial), presentando un espectro de colores del rojo, al blanco o azul negruzco. La fase de crecimiento vertical, invasiva, se traduce clínicamente por la aparición de un nódulo, y ocurre generalmente al alcanzar un diámetro de 2,5 cm, después de meses o años de evolución.

El melanoma nodular reúne alrededor del 15% de los casos. Se presenta entre la quinta y sexta década de vida, con preferencia en extremidades inferiores y tronco. En principio es una lesión azul negruzco que puede confundirse con un hematoma o un hemoangioma. Posteriormente crece de forma rápida (fase de crecimiento vertical) hasta formar una lesión nodular de color homogéneo azul negruzco, violáceo o rojo amarronado, que puede ulcerarse, esta úlcera es sangrante, blanda y con bordes cortados a pico. Invade los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos, por los cuales se disemina a distancia, pudiendo metastatizar en cualquier órgano de la economía. Dentro de este tipo de melanoma existe la variedad amelanótica que representa un importante problema diagnóstico debido a la ausencia de pigmento. Se observa como un nódulo eritematoso, rosado o del color de la piel. El melanoma lentigo maligno representa un 5% y suele originarse sobre una lesión precursora, ellentigo maligno, de 5 a 50 años de evolución. Afecta a pacientes de edad avanzada, se localiza en áreas expuestas que muestran daño actínico como la cara, el cuello, extensión de los antebrazos y las manos, localización de exposición solar acumulada.

Se observa como una mácula con distintos tonos de marrón oscuro, negro o azul. El crecimiento radial finalmente se convierte en crecimiento vertical con la aparición de un nódulo sobreelevado.

El 10% de los melanomas malignos corresponden al lentiginoso acral. En razas negra y orientales se encuentra con una incidencia muy superior a la de la raza caucásica. Se presenta como una mácula hiperpigmentada de bordes irregulares y variación de color, habitualmente negro o azul. Eventualmente puede desarrollar un componente nodular, ulcerarse y sangrar cuando existe invasión de los planos profundos. Se localiza en planta y palmas, en el lecho ungueal y en las mucosas. Los melanomas subungueale s pueden presentarse en forma de una estriación pigmentada irregular con desbordamiento del pigmento en el pliegue proximal de la uña (signo de Hutchinson) ^{(60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67)} .

Melanoma bucal: para considerar un melanoma como primario de la cavidad bucal deben tenerse en cuenta tres criterios:

- Demostración tanto clínica como histológica del melanoma maligno.
- Presencia de actividad intraepidérmica.
- Imposibilidad de demostrar otro lugar primario.

Aparece entre la 6ª y 7ª década de la vida, a una edad algo superior a la común en los melanomas cutáneos. La edad media ronda los 68 años ⁽⁶⁸⁾, apareciendo el 82% de ellos por encima de los 40 años⁽⁶⁹⁾. Pese a no observarse por lo común ninguna predilección sexual ⁽⁸⁾,no faltan referencias reconocedoras de un mayor predominio en los varones (58%,para Rapini ⁽⁶⁹⁾; y 1,7: 1para Bucci ⁽⁷⁰⁾.

Los melanomas del tracto aerodigestivo superior se asocian en un 30 - 37% de las ocasiones a melanosis preexistentes ^(9,69).

El melanoma bucal tiene una presentación variable, pudiendo hacerlo de forma repentina y con un crecimiento rápido provocando ulceración, hemorragia y dolor; si bien estos síntomas son raros en los estadios iniciales de la enfermedad y con frecuencia únicamente se aprecia un paulatino aumento de tamaño, con pérdida de dientes por la destrucción ósea o desajustes en la prótesis removible ^(8,69). También cabe la posibilidad de que se trate de una lesión metastásica, en cuyo caso suele expresarse como un nódulo liso blanco o azulado cubierto por una mucosa intacta, siendo menos frecuente el sangrado ⁽⁷¹⁾.

Por su localización, el diagnóstico debería ser precoz, pero lo cierto es que es tardío y el porcentaje de supervivencia muy escaso, posiblemente por la indefinición en los síntomas, al menos en los estadios iniciales y en segundo lugar por la dificultad en el tratamiento quirúrgico debido a la anatomía del área afectada, así como por la edad de los pacientes.

Aunque puede asentar en la encía mandibular, mucosa yugal, lengua y labio, la localización más frecuente es en el complejo paladar - mucosa alveolar ⁽¹⁰⁾; como explicación se han implicado traumatismos repetidos por las prótesis, factores químicos (tabaco y alcohol) y la pobre higiene bucal, pero son factores muy controvertidos. En cambio, es más aceptada la importancia de la existencia previa de máculas pigmentadas asintomáticas que pueden existir desde la infancia o la pubertad.

No se puede realizar una clasificación del melanoma bucal como la que se da en el melanoma cutáneo, ya que son biológicamente diferentes. Los criterios de Clark son inaplicables por la peculiar histología de la mucosa bucal. La clasificación histológica parece ser la más correcta: in situ, con un patrón de crecimiento radial, e invasivo, con un patrón de crecimiento vertical. El diagnóstico diferencial debe realizarse con: mácula melanótica, melanosis asociada al tabaco, nevus, tatuaje por amalgama y sarcoma de Kaposi.

Una lesión pigmentada bucal que no sea clínicamente diagnosticada en forma evidente, debe ser biopsiada rápidamente⁽²⁾.

El melanoma ocular se origina en la coroides y el cuerpo ciliar. Se ha observado que la extirpación quirúrgica del globo ocular afectado puede facilitar la diseminación de la enfermedad, en forma de micrometástasis clínicamente indetectables, que pueden permanecer en silencio durante años hasta que progresan y son diagnosticadas. Las metástasis hepáticas son una forma frecuente de recidiva de melanoma ocular, dando lugar al síndrome de hepatomegalia, ictericia y ojo de cristal.

En las mujeres el melanoma vulvar representa e15% al 10% de las neoplasias malignas de la vulva ⁽⁷²⁾.

ABC DEL MELANOMA CUTÁNEO (TABLA 1)

Toda lesión cutánea preexistente o de novo es susceptible de biopsia si presenta alguna de las siguientes características, que se consideran el ABC clínico de sospecha de melanoma ⁽⁷³⁾:

A. Asimetría
B. Borde irregular
C. Variaciones en color
D. Diámetro de al menos 6 mm
E. Elevación sobre la superficie cutánea

 

HISTOPATOLOGÍA

Loscriterios histopatológicos con técnicas convencionales consideran en la valoración del melanoma los aspectos de tamaño tumoral, atipía, distribución celular y márgenes de la lesión. (Tabla 2).

En los cuatro tipos de melanoma maligno, el tumor casi siempre se origina en la unión de la epidermis con la dermis. Las células tumorales poseen núcleos anaplásicos y es común que asciendan hacia la epidermis superficial, esto sucede en el lentigo maligno y ellentiginoso acral. Las células del melanoma varían de tamaño y forma pero se parecen a las epiteloides o las basales o fusiformes. Las epiteloides son las' más comunes y se disponen rodeando cavidades tipo alvéolos, en cambio las fusiformes dan ramificaciones irregulares.

La cantidad de melanina es muy variable. En algunas lesiones no sólo se ubica en las células tumorales sino también en el estroma. La magnitud del infiltrado también es disímil. En general en el melanoma maligno invasor reciente se observa un infiltrado inflamatorio en bandas, a menudo entremezclado con melanófagos situados debajo del tumor. En los tumores que invaden la dermis el infiltrado se extiende hasta la epidermis.

El espesor del tumor es el factor aislado más importante para realizar un pronóstico de sobrevida del paciente ⁽⁷²⁾.

NIVELES DE RIESGO

La profundidad de la invasión se determina por 5 niveles propuestos por Clark y son:

- Nivel I:células tumorales confinadas a la epidermis y sus anexos .
- Nivel II: extensión a la dermis papilar, con muy pocas células de melanoma en la interfase entre la dermis papilar y reticular.
- Nivel III:extensión a la dermis papilar ocupándola y dirigiéndose a la reticular pero sin invadirla.
- Nivel IV: invasión de la dermis reticular.
- Nivel V: invasión del tejido celular subcutáneo.

Otra clasificación para recordar es la de Breslow:
- Bajo riesgo: melanomas de menos de 0,76 mm de espesor y nivel 11o III.
- Riesgo moderado: a) melanomas de menos de 0,76 mm y nivel IV;b) melanomas entre 0,76 y 1,5 mm; y c) melanomas de más de 1,5mm y nivel III.
- Alto riesgo: melanomas de más de 1,5mm de espesor y nivel IV o V.

La incidencia de compromiso de los ganglio s linfáticos regionales aumenta con el espesor del tumor. La cantidad de ganglio s linfáticos involucrados y la profundidad del tumor son factores pronóstico. La diseminación por vía sanguínea ocurre más tarde y las metástasis suelen ser múltiples, en orden de frecuencia en piel, pulmón, hígado, cerebro, hueso e intestino^{( 72)}.

CLASIFICACIÓN TNM

La extensión del tumor (T) se clasifica después de su excisión y se relaciona con los niveles de Clark:

Tis = Nivel I
T1 = Nivel II
T2 = Nivel III
T3 = Nivel IV
T4 = Nivel V

Ganglios linfáticos regionales (N)
Nx: No se pueden evaluar
N0: No se demuestran metástasis ganglionares regionales
N1: Metástasis de diámetro máximo menor a 3 cm en cualquier ganglio regional (Fig. 1).
N2: Metástasis de diámetro mayor a 3 cm en cualquier ganglio regional y/o metástasis en tránsito (son las que afectan a la piel o al tejido celular subcutáneo a una distancia superior a 2 cm desde ei tumor primario, pero no más allá de los ganglio s regionales) (Fig. 2).
N2a: Metástasis de diámetro máximo mayor de 3 cm en cualquier ganglio regional.
N2b: Metástasis en tránsito.
N2c: Ambas.

Metástasis a distancia (M)
Mx: No se puede evaluar las metástasis a distancia.
M0: No existen metástasis a distancia.
M1a: Metástasis en la piel o tejido celular subcutáneo o en ganglios linfáticos más allá de los regionales.
M1b: Metástasis visceral.

Etapas clínicas:
IA:T1 N0 M0
lB: T2 N0 M0
llA: T3 N0 M0
IIB:T4 N0 M0
III:cualquier T N1 M0
IV: cualquier T, cualquier N, M1.72

LESIONES SIMULADO RAS DE MELANOMA

SIMULADORES CLÍNICOS SEGÚN LA MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN

Lentigo simple: Mácula pigmentada marrón oscuro o negra, bien delimitada. Se presenta preferentemente en la infancia sin predisposición por zonas expuestas. Mide menos de 1 cm, eventualmente puede evolucionar a un nevo de unión ⁽⁷⁴⁾.

Lentigos solares: Se observan en áreas expuestas, en personas de edad avanzada. Son máculas irregulares, marrón oscuras y de pigmentación homogénea, hasta 1 cm de diámetro ⁽⁷⁵⁾.

Nevo melanocítico adquirido: La presencia de nevos melanocíticos comunes adquiridos en la población se estima en el 100%, pudiendo afirmarse que todos los individuos poseen algún nevo de este tipo, con un promedio de 15 a 30 al final de la segunda década de la vida. Poseer un gran número de nevos se considera un factor de riesgo elevado, y algunos autores lo consideran el factor de riesgo personal más importante para el desarrollar un melanoma, aún en la edad infantil.

La exposición solar desempeña un papel importante en la formación de los nevos, ya que el número máximo de nevos en áreas anatómicas fotoexpuestas se alcanza antes y es mayor que en las zonas cubiertas. La cantidad total de nevos mantiene relación con el fototipo y con la exposición solar en la infancia y en la adolescencia, influyendo notablemente el número de quemaduras solares en la infancia.

Nevos y melanomas se desarrollan en individuos con melanocitos genéticamente susceptibles sobre los que actúan estímulos ambientales, y de los que la radiación UV es el más importante. El nevo de unión se observa en los niños y adultos jóvenes como una mácula pigmentada marrón claro u oscuro, simétrica y circunscrita, menor a 1 cm de diámetro. Los nevos compuestos son lesiones palpables, circunscritas, hiperpigmentadas y de bordes bien definidos. Los nevos intradérmicos son pápulas del mismo color de la piel por la profundidad del pigmento ⁽⁷⁶⁾.

Nevo melanocítico congénito: Los nevos congénitos presentan un riesgo elevado para el desarrollo de melanoma cutáneo y extracutáneo. El riesgo parece ser mayor en los nevos de localización axial que en los de las extremidades.

Las melanocitosis dérmicas son formaciones névicas marrón o azul presentes al nacimiento o manifestadas algún tiempo más tarde. Bajo esta denominación se agrupan las siguientes entidades: mancha mogólica, nevo azul, nevo de Ito y nevo de Ota. La mancha mogólica es una mácula azul grisácea de ubicación lumbo sacra o en otro lugar del tronco que desaparece en los primeros años de vida. Se presentan desde el nacimiento, según su tamaño pueden ser gigantes o no gigantes. De tamaño generalmente mayor a los adquiridos, son simétricos, bien delimitados y de coloración uniforme. El nevo azul es de pigmentación cutánea negro azulada, de bordes irregulares o discontinuos, con localización frecuente en las extremidades, las nalgas y la cara. El nevo de !to es de pigmentación azulada acromio - clavículo - deltoidea. El nevo de ata es una lesión facial unilateral integrada por máculas azules y pardas que confluyen, afectando la región periorbitaria, la sien, la frente, la zona malar y/o la nariz. Se acompaña generalmente de una pigmentación mucosa: ocular, palatina, nasofaríngea y timpánica. El 50% aparece en menores de un año. De etiología incierta, el área facial comprometida y su naturaleza congénita, sugiere una anomalía en el desarrollo de la cresta neural. Histológicamente revela en la dermis melanocitos dendríticos y alargados dispersos entre los haces colágenos. Aunque la mayoría se localiza en el tercio superior de la dermis reticular, en algunas lesiones también se identifican en la zona papilar y en otras alcanzan el tejido subcutáneo. Como la concentración de melanocitos en el nevo de ata es mayor que en la mancha mogólica, es indudable que no representa a células névicas residuales como en ésta, sino a un hamartoma o lesión nevoide, como sucede en el nevo azul. La mancha mogólica nunca se maligniza, mientras que se han descripto casos de melanoma en pacientes con nevo de ata. Suelen ser lesiones múltiples y de diámetro superior al del nevo adquirido, más de 5 mm ^{(77,78,79,80,81,82,83,84)}.

El nevo azul maligno es un tumor excepcional que puede originarse de un nevo azul o ser maligno desde un principio. Difiere del melanoma maligno porque histológicamente hay ausencia de actividad en la unión. Además de los signos habituales de malignidad, como el desarrollo invasor, la atipía y el pleomorfismo de los núcleos y la existencia de mitosis anormales, el nevo azul maligno muestra zonas de necrosis ^{(85, 86, 87)}.

Nevo displásico: Dentro de las lesiones precursoras con tendencia a progresar encontramos al nevo displásico (ND) que clínicamente se presenta como un nevo atípico con un tamaño mayor a 5 mm. Algunas lesiones tienen un aspecto plano totalmente o sólo con algunos componentes planos. Por lo menos deben observarse dos de las siguientes 3 características: pigmentación variable, contorno asimétrico irregular, y bordes difusos.

No suelen estar presentes al nacer, se inician en la adolescencia y continúan apareciendo en la edad adulta.

El significado del ND en términos de riesgo de transformación maligna varía según el contexto en que aparece. Por ello, se ha propuesto su clasificación en varios grupos:

1. Tipo A: individuos con múltiples ND, sin historia personal de melanoma, ni familiar de ND ni de melanoma.
2. Tipo B: individuos con ND y antecedentes familiares de ND, pero no de melanoma personal ni familiar.
3. Tipo C: individuos con ND y melanoma, sin historia familiar de ND ni de melanoma.
4. Tipo D: individuos con ND y melanoma, y antecedentes familiares de melanoma en uno o varios miembros de la familia.

Se halló que los sujetos con el síndrome del ND familiar presentan un riesgo elevado de melanoma, del 10,7% a los 10 años. Se ha registrado una asociación entre ND y melanoma en el 5 - 40% de casos de melanoma esporádico. El aumento del riesgo ha sido observado en estudios de Swerdlow AJy colaboradores( 30)en los que se ha documentado las características morfológicas de estos nevos, atribuyéndoseles un aumento de riesgo 70 veces superior a los nevos con bordes irregulares y de 30 a los nevos con variaciones en el color ^{(88, 89, 90)}.

Halo - nevo: Se caracteriza por poseer una zona bien demarcada de despigmentación alrededor del nevo pigmentado. Las lesiones pueden ser múltiples, y se suelen localizar en el tronco de personas jóvenes. Se supone que la pérdida de pigmento es debida a una respuesta inflamatoria mediada inmunológicamente, dirigida contra la melanina o melanoma, dentro de la lesión o a distancia de ésta. A pesar de que el fenómeno del halo - nevo es un proceso benigno es imperativo, especialmente en adultos, el descartar la existencia de un posible melanoma ⁽⁷⁴⁾.

Nevo de Spitz: Denominado también melanoma benigno juvenil, se presenta preferentemente en la cara y extremidades de niños o adultos jóvenes. Es una pápula solitaria e hiperpigmentada o sonrosada, que mide menos de 1 cm de diámetro. Puede confundirse con un melanoma amelanótico, pero la edad del paciente ayuda a su correcto diagnóstico ^{(91,92, 93,94)}.

Lesiones vasculares: Dentro de éstas encontramos al angioma trombosado debido a la coloración azul negruzco que toma y a sus bordes irregulares. También el hematoma subungueal puede confundirse, aunque el antecedente de traumatismo, un sangrado profuso cuando se interviene en ellos y vitropresión positiva, son signos que no dejan lugar a dudas de su origen vascular. El granuloma piógeno es una lesión solitaria, pequeña, en forma de pápula o nódulo de color rojo oscuro, friable al tacto. El sarcoma de Kaposi relacionado con el sida se presenta en forma de mácula en principio y posteriormente pápulas y nódulos eritematovioláceos, suelen ser múltiples ⁽⁶⁰⁾.

Lesiones fibrohistiocitarias: El dermatofibroma pigmentado se presenta en extremidades inferiores en adultos como pápula o nódulo firme, solitario, eritematoso, marronáceo, entre 4 mm y 1,5 cm. Se hunde cuando se ejerce una presión bilateral de sus bordes ⁽⁶⁰⁾.

SIMULADORES SEGÚN LA TOPOGRAFÍA

En palmas y plantas: En estas localizaciones, diferenciar clínicamente entre melanoma incipiente y nevo melanocítico resulta en ocasiones muy difícil, por lo que no está de más recomendar la extirpación preventiva de toda lesión pigmentada mayor de 5 mm en estas localizaciones ⁽⁷³⁾.

Lesiones ungueales o periungueales: Los melanomas y los nevos de la matriz ungueal se manifiestan por una banda ungueal pigmentada. No hay que esperar la alteración periungueal (panadizo melánico) para sospechar el melanoma. Cuando las líneas pigmentadas son múltiples, de ancho regular, de años de evolución y de color marrón homogéneo, generalmente son de origen racial o de origen tóxico ⁽⁷⁴⁾.

Lesiones en mucosas: El melanoma en esta localización es de aparición infrecuente pero muy grave, y aunque son habituales las melanosis o lesiones lentiginosas en mucosas, cuando exista duda, habrá que realizar una biopsia ⁽⁶⁰⁾.

INMUNOLOGÍA DEL MELANOMA

El desarrollo del melanoma maligno a partir de un precursor melanocítico benigno ha sido descripto a través de 5 fases:

1- Desarrollo a partir de un nevo con arquitectura alterada y citología atípica.
2- Proliferación irregular de melanocitos dentro de la epidermis (melanoma in situ).
3- Adquisición de la capacidad de invadir y proliferar en el tejido conectivo (melanoma invasor).
4- Desarrollo de la capacidad de dar metástasis (melanoma invasor).
5- Metástasis a distancia (melanoma metastásico)⁽⁹⁵⁾.

Los anticuerpos monoclonales han permitido definir antígenos que se expresan en distinto grado en estas fases de progresión tumoral y distinguir distintas clases de antígenos en las células de melanoma. El análisis de líneas celulares en cultivo de melanoma ha revelado que las células de melanoma van cambiando la expresión de las moléculas de HLA durante el proceso de transformación maligna. Este cambio incluye una disminución o pérdida de antígenos de clase 1y la aparición de antígenos de clase n. La pérdida de la expresión de antígenos de clase 1parece ocurrir en la lesión primaria. Cuanto más agresivo es el tumor, menos expresa HLAI. La pérdida de HLAI ofrece ventajas al tumor, ya que le permite escapar a la respuesta inmune celular. Por otra parte, los HLAII son expresados con más frecuencia en las metástasis que en las lesiones primarias.

La melanotrasferrina es un antígeno presente en las células del melanoma, es una sialoglicoproteína fosforilada capaz de ligar hierro. El hecho de ser un antígeno de superficie y de expresarse significativamente más en melanoma que en tejidos normales hace que esta proteína sea considerada uno de los blancos potenciales para la terapéutica con anticuerpos monoclonales.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico no es expresado en cantidades detectables en melanocitos normales o células névicas maduras, y es sólo débilmente expresado en nevos displásicos o melanomas en fase de crecimiento radial, pero es fuertemente expresado en melanomas primarios en fase de crecimiento vertical y en melanomas metastásicos.

Los melanocitos segregan una variedad de proteínas de la matriz extracelular, como fibronectina, colágeno tipo IV, laminina, vitronectina, tenascina. Estas proteínas no son encontradas alrededor de melanocitos o células névicas normales, pero pueden ser detectadas alrededor de nidos de melanoma invasivo primario o metastásico.

Las células de melanoma expresan también una variedad de proteínas de la matriz extracelular (integrinas) que participan en la adhesión y migración celular, factores que juegan un rol importante en la motilidad celular, y por lo tanto en la invasión y la metástasis.

Alguno de los mecanismos moleculares que ocurren durante la progresión del tumor melanocítico ha llevado a la identificación de varios marcadores de progresión tumoral del melanoma ^{(96, 97, 98, 99,100)}.

Muchos casos de nevo y melanoma muestran una expresión uniforme o un gradiente alterado de ARNm o expresión de proteína, algunos melanomas muestran un patrón de expresión muy heterogéneo. Este patrón heterogéneo de expresión antigénica, con focos de alta y baja expresión antigénica de las células tumorales, muestra la correlación con el potencial metastásico del tumor.

El melastatin es un gen melanocítico específico recientemente identificado como un marcador para el pronóstico de metástasis independientemente del espesor del tumor primario en pacientes con melanoma localizado. La expresión de ARNm melastatin se correlaciona inversamente con la progresión de tumores melanocíticos malignos. Niveles elevados de ARNm melastatin se observan en el nevo melanocítico, la pérdida de expresión se observa en los casos de melanoma invasivo con potencial metastásico pero no en los casos de melanomas invasivo primarios cutáneos que no dieron metástasis. Todo melanoma metastásico muestra una pérdida de expresión ^{(101, 102, 103, 104, 105)}

El índice de sobrevida a los cinco años, en melanoma en estadio precoz, disminuye a menos del 50% en enfermos con metástasis en los ganglios regionales (estadio III según el Comité Americano en Cáncer [AlCC]).La capacidad de identificar células de melanoma en estos ganglio s es importante desde el punto de vista de la estadificación así como también para determinar la terapia adyuvante y los procedimientos adecuados durante el seguimiento de los pacientes. La inmunohistoquímica con anticuerpos mejoró la detección de células de melanoma ocultas en comparación con la coloración con hematoxilina y eosina. Más recientemente, la reacción en cadena de polimerasa reversa (RT-PCR) mostró ser de utilidad para la identificación de células neoplásicas cuando las otras dos técnicas daban resultados negativos. La identificación de marcadores específicos de ARN mensajero, en el ganglio centinela, puede contribuir con el mejor diagnóstico ⁽¹⁰⁶⁾ .

Un marcador potencialmente útil es la actividad melanoma inhibitoria (MIA; también conocido como una cartílago derivado del ácido retinoico). MIA es una pequeña proteína soluble secretada por las células del melanoma y condrocitos malignos. Fue inicialmente aislada durante la caracterización del factor de inhibición del crecimiento in vitro. Distintos estudios mostraron que este MIA es codificado por un solo gen, localizado en el cromosoma 19, bajo el control de un promotor específico de melanoma. Más recientemente, niveles séricos de la proteína MIA fue encontrado en pacientes con melanoma con enfermedad extendida ^{(107, 108, 109, 1l0, 111, 112)}.

ANGIOGÉNESIS EN EL MELANOMA CUTÁNEO

En un intento de establecer en qué momento de la progresión tumoral del melanoma maligno se induce la proliferación de nuevos vasos sanguineos, diversos estudios han analizado melanomas incipientes, con un espesor tumoral inferior o igual a 1 mm. Los resultados obtenidos en dichos estudios indican que la capacidad de inducción de angiogénesis es adquirida por los melanomas al pasar de fase radial a fase vertical y, por tanto, que el desarrollo de dicha capacidad puede ser un paso decisivo en la adquisición del fenotipo metastásico en el melanoma maligno cutáneo ^{(113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125)}.

Según algunos autores la célula característica del melanoma pueden producir, gránulos acumulados en su citoplasma, y secretar varios factores angiogénicos y factores de crecimiento que faciliten la neovascularización, incluyendo histamina, heparina, y factor de necrosis tumoral alfa. Otros investigadores demostraron que además estas células pueden producir y secretar el factor de permeabilidad vascular / factor de crecimiento endotelial vascular, que parece ser uno de los factores angiogénicos más importante. Es sintetizado y secretado por varios tumores y por células normales. Tiene un efecto mitogénico específico sobre las células endoteliales vasculares ya que los receptores para el factor de crecimiento endotelial vascular son expresados selectivamente en estas células. Este factor actúa como una célula mitogénica y regula la neovascularización de varios tumores y otras patologías tisulares.

Se ha observado una directa correlación entre el número de la célula característica del melanoma y la densidad microvascular, lo que sugiere el compromiso de dichas células en la angiogénesis.

Existe una correlación entre la cantidad de células típicas de melanoma y la densidad microvascular en el patrón de unión del tumor. Las células del melanoma en algunas de estas áreas se acumulan mostrando una proliferación dominantemente capilar ^{(126, 127, 128, 129)}.

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO

El tema de la biopsia incisión en una lesión, que puede ser un melanoma maligno, fue motivo de innumerables controversias ya que podría causar siembra metastásica. La biopsia por afeitado y el curetaje están contraindicado s porque el material obtenido no determina la profundidad de penetración del tumor, dato fundamental para plantear la terapéutica indicada y el pronóstico.

La inmunohistología y las técnicas moleculares son hoy en día decisiones importantes ya que permiten arribar a un pronóstico más certero.

Técnicas moleculares como la hibridación genómica comparativa o la hibridación fluorescente in situ son promesas en el futuro para nuestro medio.

Las técnicas de anticuerpos moleculares han identificado antígenos diferentes por más de 20 años, tanto de las células tumorales como de las células normales. Los antígenos tumorales pueden asociarse a célula diseccionadas, a cortes de tejido y a líquidos del cuerpo, mediante la inmunocitología, inmunohistología y la inmunohistoquímica.

Líneas de antígenos melanocíticos específicos son útiles para el diagnóstico simple, diferencial y de las metástasis, mientras que los antígenos melanocíticos asociados a la progresión resultan interesantes para el pronóstico. Son utilizadas también técnicas inmunológicas como la adhesión de receptores y citoquinas en el suero de pacientes con melanoma⁽¹³⁰⁾.

Antígenos asociados al melanoma

Se clasifican de acuerdo a su naturaleza química, su función o la distribución celular. Son ellos: los gangliosidos primitivos, proteínas oncofetale, receptores de factores de crecimiento, antígenos HLA, antígenos pigmentarios asociados, proteínas de la matriz extracelular y moléculas distinguidas. En este contexto, es más sencillo distinguir antígenos de diferenciación y antígenos de progresión, y, desde el diagnóstico diferencial, entre tumores melanocíticos y no melanocíticos. El origen y la capacidad del antígeno de progresión es relevante para el pronóstico. Las pruebas de antigenos de diferenciación, ya sea por inmunocitología o inmunohistología, resultan de gran valor para el diagnóstico por su sensibilidad y especificidad ^{(131, 132, 133, 134)}

Proteína S100

La proteína SI00 se hace prácticamente en todas las lesiones de tipo melanocíticas, también en el melanoma amelanótico y metástasis encontradas. Es un ácido, proteína calcio-ligando que se aisló originalmente de un extracto de cerebro bovino. Esta proteína no sólo se encuentra fuertemente en el sistema nervioso y en especímenes melanocíticos, también en células de Langerhans, condrocitos y células mioepiteliales. Químicamente es una mezcla de 3 proteínas similares, S100a,S100ab y S100b,de las que existen subunidades alfa-alfa, alfa-beta y beta-beta. Un antisuero de conejo contra la proteína S100 se hace en los diagnósticos de rutina comenzando en los cortes en parafina. El patrón del color es citoplasmático y a veces intranuclear, mayormente la expresión es homogénea, rara vez heterogénea. La sensibilidad es alta, la especificidad baja, ya que los tumores neurales, los condromas, condrosarcomas, algunos carcino mas y tumores mioepiteliales también responden positivamente ^(135,136).

HMW-MAA

Es un antígeno de alto peso molecular asociado al melanoma (HMW-MAA) es un condrosulfatoproteinglicano, con dos cadenas de alto peso molecular de 420 y 250 kD, también conocido como melanoproteinglican. Reacciona con los queratinocitos basales, el epitelio del folículo piloso así como con las células musculares lisas (137).

Antigeno NKI/C3

Es una glicoproteína 25 - 110 NKI/C3, verificable con un anticuerpo monoclonal, en material parafinado. La sensibilidad en tumores melanocíticos es alta, la especificidad sin embargo es baja, ya que responde positivamente en los tumores neuroendocrinos, en sarcomas y a veces en carcinomas. La expresión del antígeno NKI/C3 en un melanoma no es homogénea ⁽¹³⁸⁾.

Antigeno HMB-45

La glicoproteína HMB-45 de peso molecular 100 (gp 100) se aplica proporcionalmente en la rutina de los cortes parafinados. La sensibilidad no es alta como para la proteína S100, sin embargo la especificidad es alta. La expresión en los melanomas no siempre es homogénea. De los nevos sólo los juncionales son positivo para HMB-45 ^{(139, 140)}.

Indicaciones para la aplicación de anticuerpos contra antígenos de diferenciación melanocítica:

Existen anticuerpos en parafina contra antígenos de diferenciación melanocítica, para el diagnóstico diferencial histológico de tumores malignos. Los anticuerpos reaccionan contra el filamento intermedio (citoqueratina, vimentina, y des mina) y CD45 (antígeno leucocitario común). Lomás indicado es la aplicación de la proteína anti S100 o HMB-45 para melanomas primarios y micrometástasis en ganglio s linfáticos. También en el material de biopsia por aspiración con agujas finas ⁽¹³⁵⁾.

Antígeno de progresión asociado al melanoma:

El antígeno de progresión asociado al melanoma (PAMAS) representa receptores para los factores de crecimiento (por ejemplo el receptor para el NGF, receptor para el EGF), factores de crecimiento y moléculas de adhesión.

El receptor transferrina en la citología es un indicador de tumores melanocíticos con displasia y con transformación maligna. Ya que se considera que las moléculas de adhesión tienen un rol crucial en la invasión y las metástasis así como con la interacción con los leucocitos. La coexpresión de varias moléculas de progresión en el nevus congénito parece ser un indicador del potencial maligno de estas lesiones ^(141,142).

Diagnóstico molecular en cambios genéticos en el melanoma:

La estructura de los cromosomas pueden ser no interpretables a través del análisis, de amplificaciones o de delecciones de ADN se localizaron cambios aunque recurrentes en los cromosomas 1, 6 y 7 ⁽¹⁴³⁾.

Diagnóstico inmunológico y molecular en sangre periférica:

Prueba de tirosinasa en sangre periférica: En las células melanocíticas circulantes, la enzima clave que rige la biosíntesis de la melanina es la tirosinasa. Debido a que los melanocitos no circulan en la sangre y que la tirosinasa en el ARNm libre es muy inestable, la detección del gen tirosina en sangre periférica demuestra la presencia de células melanocíticas circulantes. La reacción de la polimerasa en cadena es una técnica muy sensible para este hallazgo.

Desde la primer descripción del método a través del Smith y colaboradores, equipos diferentes han perfeccionado esta tecnología en un número importante de pacientes con melanoma en fases diferentes de la enfermedad. Se les realizaron exámenes de tirosinasa en la sangre periférica con este método ^(144,145).

S 100 medidas en la sangre periférica: En 1980 se descubrió la proteína S100. Fue la primera vez que se utilizó para células de melanoma humano. Se ha probado que es un marcador útil para el diagnóstico de melanoma mediante inmunohistoquímica. Ultimamente, se demostró que esta proteína presenta una sensibilidad interesante en el suero de pacientes con melanoma, en fases avanzadas. El método de la prueba está basado en un IRMA (=ensayo inmunorradiométrico). Aproximadamente en el 70% de los pacientes con señal de metástasis a distancia se reflejó en un aumento de la S100 en el suero, mientras apenas aumentó en pacientes en fases anteriores de la enfermedad. Además, la proteína S100 se correlaciona con la remisión, durante la terapia, así como con la progresión de la enfermedad.

Después de estos datos preliminares, la proteína S100 parece ser útil particularmente cuando se supervisan pacientes con melanoma metastásico bajo terapia sistémica ^{(146, 147)}.

TRATAMIENTO

La lesión precursora del melanoma y el melanoma maligno de grado 1 son preferentemente removidos por excisión quirúrgica. Estudios recientes apoyan el concepto que las excisiones sean más conservadoras reduciendo el margen de seguridad a un máximo de 3 cm, lo que nos permite cubrir los defectos de la técnica en las zonas flexibles de la piel. El melanoma suele seguir un proceso de progresión ordenado: tras la invasión de las estructuras epiteliales locales, se disemina por via linfática, alcanzando los ganglios linfáticos regionales, sin omitir estaciones intermedias. Posteriormente sucede la diseminación hematógena. Es por esto que la linfadenectortúa regional puede tener un papel importante en el manejo de esta enfermedad^{( 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154)}. En los últimos años se ha desarrollado la técnica llamada "del ganglio centinela". Consiste en la identificación, mediante técnicas de medicina nuclear, o con la utilización de colorantes vitales, del primer ganglio (ganglio centinela) o del grupo regional afectado en primer lugar por el melanoma, el que, como ya fue comentado, sigue un proceso secuencial en su progresión. Si el ganglio centinela es negativo, la probabilidad que el resto de los ganglio s estén afectados parece ser lo suficientemente baja (1%) como para desestimar una linfadenectomíaa electiva; por el contrario, si existe afectación metastásica, se debe realizar la linfadenectomía selectiva; pues hasta en un 37% de estos casos existen más ganglios metastásicos. La linfogammagrafía prequirúrgica permite visualizar los canales linfáticos eferentes del MM (estudio dinámico) y posteriormente el o los ganglios centinelas. Asimismo, nos permite objetivar los territorios linfáticos "en riesgo" de presentar micrometástasis, puesto que nos proporciona un mapa linfático y permite observar si existe más de una área de drenaje, lo cual no es infrecuente en los melanomas localizados en tronco, abdomen y región cervical, evidenciándose hasta en un 49%. Por otra parte, la linfogammagrafía demuestra con frecuencia discordancias con los patrones de drenaje pronosticados clínicamente y puede alterar el tratamiento quirúrgico hasta en un tercio de los pacientes.

La linfogammagrafía nos ayuda en la localización del ganglio centinela, permitiendo realizar un marcaje externo cutáneo de la región donde se encuentra el ganglio centinela para, posteriormente, realizar la incisión quirúrgica y la localización intraoperatoria del ganglio centinela dirigida con la sonda de detección. La localización del ganglio centinela puede realizarse el mismo día o al día siguiente de la linfogammagrafía, lo que permite una gran flexibilidad en la programación y manejo de los pacientes^{(155,156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169,110,111,172,173,174,175)}

Un desafío especial es poder reconocer oportunamente las lesiones pigmentarias sospechosas con sus correspondientes grupos de riesgo y la posibilidad de prevenir las lesiones precursoras y la eliminación prematura del melanoma primario, preferentemente en la fase de crecimiento inicial ⁽¹⁷⁶⁾.

La radioterapia no es útil en el tratamiento del tumor primario, y está discutida su utilidad como tratamiento adyuvante. Se ha sugerido que la radioterapia postoperatoria mejora el control local, y quizás la supervivencia, de pacientes con melanomas del área de cabeza y cuello.

Con la quimioterapia combinada se consiguen índices de respuesta objetiva mayores que con la monoterapia, entre el 25% y el 45%, pero no se ha demostrado que incrementen la supervivencia. La probabilidad de respuesta a la quimioterapia de las lesiones cutáneas y ganglionares es de un 20%, mientras que para las metástasis viscerales es de menos del 5%.

La quimioterapia regional puede ser útil para la recidiva del melanoma en forma de satelitosis o metástasis en tránsito cuando sucede en una extremidad, o bien para el tratamiento de las metástasis hepáticas.

La combinación de quimioterapia con citoquinas y/o interferones (quimioinmunoterapia) ha ofrecido resultados esperanzadores en estudios fase I y II pero los datos procedentes de ensayos fase III no han demostrado un aumento de la supervivencia de los pacientes.

El melanoma es uno de los tumores en los que más se ha investigado la utilidad de los agentes moduladores de la respuesta biológica, como los interferones y las interleuquinas. Los agentes más utilizados en el melanoma metastásico han sido el 1FN alfa y la 1L-2. Ambos agentes consiguen respuestas objetivas en el 15% a 20% en pacientes con melanoma metastásico, pero por lo general, sólo responden en pacientes con buen estado funcional y mínima carga de enfermedad metastásica, limitada a piel, a ganglio s y a pulmones.

Los interferones han demostrado un beneficio terapéutico como tratamiento adyuvante en melanoma maligno cutáneo resecado con alto riesgo de recidiva ^{(177, 178, 179)}.

Otra posibilidad terapéutica es la utilización de vacunas tumorales. Actualmente se trabaja con antígenos tumorales purificados específicos de melanoma, capaces de provocar una respuesta' inmune en el huésped. La vacunación de enfermos con melanoma de estado IV con sus propias células dendríticas preincubadas con antígeno tumoral presente en el melanoma, supuso una reactivación selectiva de sus defensas frente al melanoma. En concreto se incubaron células dendríticas maduras generadas in vitro, a partir de monocitos, con el péptido de melanoma Mage-3Al. La administración de las células dendríticas de manera subcutánea e intradérmica permitió la expansión de linfocitos T CD8+ anti - tumorales específicos de melanoma. Como resultado se obtuvieron regresiones de metástasis en 6/11 pacientes ⁽¹⁸⁰⁾.

Sin embargo, la elaboración de las vacunas es difícil técnicamente, al precisarse gran cantidad de tejido tumoral. Además, el paciente debe tener un haplotipo HLA capaz de reconocer al antígeno específíco de melanoma que incluye la vacuna ^{(1: 181,182, 183)}.

PAUTAS PARA EL SEGUIMIENTO DEL MELANOMA CUTÁNEO ESTADIO I-II

La periodicidad del seguimiento se debe establecer en relación con el espesor del melanoma resecado:

- Lesiones menores a 0,76 rnm: control semestral para los primeros dos años y anual hasta el quinto año .
- Lesiones entre 0,76 rnm y 1,5 mm: seguimiento trimestral durante dos años y semestral hasta el quinto año .
- Lesiones mayores a 1,5 rnm: control trimestral durante tres años y semestral hasta los cinco años.

El seguimiento de los pacientes que han presentado un melanoma maligno debe continuarse durante toda la vida, debido a la posibilidad de presentar una recurrencia tardía de la enfermedad o un segundo melanoma. El melanoma puede permanecer clinicamente inaparente y los pacientes pueden presentar enfermedad recurrente o metastásica, incluso décadas después del diagnóstico inicial. El compromiso pulmonar cuando existe invasión canalicular puede manifestarse con tos seca, con o sin hemóptisis o como disnea secundaria a invasión parenquimatosa. La invasión del SNC se expresa en forma variable según su topografía: cefaleas, crisis epilépticas, trastornos de conducta o parálisis de pares craneanos. Si la afectación es medular se aprecian trastornos motores, sensitivos o vegetativos agudos. Las manifestaciones clínicas de las metástasis óseas son tardías e inespecíficas; dolor óseo y fracturas patológicas. La aparición de anemia microcítica sin causa aparente puede deberse a pérdidas microscópicas en la luz intestinal como consecuencia de metástasis en la mucosa gástrica. La invaginación de un asa intestinal con metástasis de melanoma puede determinar dolor abdominal agudo con o sin masa palpable.

A los pacientes se les recomienda: - evitar exposiciones solares intensas y utilizar protección mediante ropa, sombreros y pantallas solares con factor de protección mayor de 15; - autoexamen periódico de la piel; - alertar sobre eventuales riesgos de embarazos o tratamientos hormonales; - control de lesiones pigmentadas en familiares de primer grado; - insistir sobre el concepto de control durante toda la vida.

Los exámenes complementarios que deben solicitarse para el seguimiento de un paciente sin evidencia clínica de metástasis viscerales de melanoma maligno son la radiografía de tórax y el hepatograma con LDH.El patrón anormal que sugiere la presencia de metástasis hepáticas es la elevación de los niveles de LDH. ^{(184,185,186, 187,188,189,190).}

CORRESPONDENCIA

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