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Avances en Periodoncia e Implantología Oral

versión impresa ISSN 1699-6585

Avances en Periodoncia v.17 n.1 Madrid abr. 2005

 


El neutrófilo y su importancia en la enfermedad periodontal

 

BARBIERI PETRELLI G*
FLORES GUILLÉN J*
VIGNOLETTI F*

Barbieri Petrelli G, Flores Guillén J, Vignoletti F. El neutrófilo y su importancia en la enfermedad periodontal. Av Periodon Implantol. 2005; 17, 1: 11-16.

 

RESUMEN

El presente artículo es una revisión bibliográfica del papel que cumple el neutrófilo dentro del sistema inmunológico y de la relación que existe entre esta célula y la enfermedad periodontal.

Las defensas del organismo están representadas por el sistema inmunológico, encargado de evitar el ingreso de cualquier agente extraño o de destruirle en caso de haber traspasado previamente las barreras biológicas.

El neutrófilo es una de las células más importantes de este sistema, siendo la primera defensa contra infecciones bacterianas y fúngicas.

Deficiencias en su número y/o función pueden provocar el desarrollo de enfermedad periodontal a consecuencia de una disminuida respuesta inmune del huésped. Por otro lado, una mayor actividad por parte de esta célula o, más concretamente, una excesiva liberación de su contenido al espacio extracelular, puede producir daño tisular, una de las consecuencias de la evolución de la Enfermedad Periodontal.

PALABRAS CLAVE

Neutrófilo, sistema inmune, enfermedad periodontal.

SUMMARY

This paper reviews the role of the neutrophil in the immune system and the relationship between this cell and periodontal disease.

The immune system represents the individual´s defences avoiding the entry of foreign agents into the organism, or otherwise trying to destroy them if the biological barriers are trespassed.

Neutrophil is one of the most important cells of the immune system, and represents the first defence line against bacterial and fungal infections. Deficiency in its number and/or function can elicit the development of periodontal disease due to a decreased immune response. On the other hand, a hyperactivity or an excessive release of the cell's content into the extracellular compartment, can produce tissue damage, which is the main consequence of periodontal disease.

KEY WORDS

Neutrophil, immune system, periodontal disease.

         Aceptado para publicación: Noviembre 2004.


* Máster de Periodoncia. Facultad de Odontología UCM.

 

INTRODUCCIÓN

El cuerpo humano tiene la capacidad de ser resistente a una enorme variedad de microorganismos y tóxicos capaces de lesionar los tejidos. Esta capacidad se denomina inmunidad.

El Sistema Inmune es un complejo entramado de células, y diferentes moléculas y receptores encargados de evitar el ingreso de agentes extraños al organismo o, en su defecto, de evitar el daño que pueden producir estos antígenos en caso de traspasar las primeras barreras e introducirse en el organismo.

Una gran parte de la inmunidad en el ser humano es adquirida después de que el cuerpo sea atacado por un microorganismo o toxina, y necesita a menudo semanas o meses para desarrollarse. Otra parte de la inmunidad se desarrolla de forma innata, y es el resultado de procesos generales inespecíficos, en lugar de procesos dirigidos contra agentes epecíficos. Por tanto, de forma general, el Sistema Inmune se puede dividir en dos grandes grupos: Inmunidad Natural o Congénita e Inmunidad Específica o Adquirida.

Dentro de la Inmunidad Congénita podríamos hablar de una primera línea de defensa formada por barreras mecánicas (ej.: piel y mucosas), barreras físicas (ej.: tos, estornudos), barreras químicas (ej.: secreciones sebáceas, acidez gástrica) y barreras biológicas (ej.: microorganismos comensales). Si estas barreras no fueron suficientemente eficaces para evitar el ingreso del agente extraño en el organismo, será la segunda línea de defensa (perteneciente también a la inmunidad congénita) la encargada de producir su destrucción. A este grupo pertenecen los neutrófilos, monocitos, macrófagos, células natural killer, sistema del complemento, sustancias humorales inespecíficas, etc.

Por último, la Inmunidad Específica o Adquirida se corresponde con la última línea de defensa y se divide a su vez en dos tipos: Inmunidad Humoral (mediada por anticuerpos) e Inmunidad Celular (mediada por linfocitos).

FUNCIÓN DEL NEUTRÓFILO

Los neutrófilos son leucocitos polimorfonucleares (PMN), componentes esenciales del Sistema Inmune Natural. Son las principales células fagocíticas encontradas en sangre periférica; correspondiéndose con un 50-70% del total de células de la serie blanca (1). Se les considera la primera línea de defensa contra infecciones bacterianas y fúngicas (además de las barreras naturales anteriormente citadas).

Son producidos en la médula ósea a partir de células madre mieloides, por medio del proceso denominado "fagocitopoyesis". Posteriormente, los neutrófilos circulan en sangre durante períodos relativamente cortos ya que su vida media es de sólo 8-20 horas en circulación, aumentando varias veces esta vida media al entrar en tejidos infectados o inflamados (2).

Dentro de las células defensivas, los neutrófilos son los primeros en llegar al tejido afectado, seguidos por los macrófagos y linfocitos. La lesión periodontal inicial aparece a los 4 días de acumulación de placa. No se evidencia clínicamente pero se caracteriza por un aumento del líquido gingival crevicular (LGC) y migración de neutrófilos desde el plexo vascular hacia el epitelio de inserción y surco gingival (3).

Este desplazamiento del neutrófilo desde los capilares sanguíneos hasta la lesión consta de varias etapas: (Fig. 1)


1. Marginación: contacto de los PMN con las paredes endoteliales a causa del éstasis vascular.

2. Adherencia al endotelio: interacción entre glucoproteínas superficiales de los neutrófilos y su correspondiente receptor en células endoteliales (selectina E). También se produce interacción entre integrina ß2 (presente también en otros leucocitos, no sólo en PMN) e ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1) presente en células endoteliales.

3. Diapédesis: es la migración transendotelial. Se activan proteínas contráctiles (actina y miosina) y la célula fagocítica emite pseudópodos que se introducen entre las uniones de las células endoteliales. Posteriormente irán atravesando el endotelio y la membrana basal hasta llegar al espacio extravascular. Para que esto suceda es necesario que la célula sea atraída hacia el foco de infección. Este fenómeno se denomina "quimio-taxis" y es llevado a cabo por medio de diferentes moléculas como: interleucina 8 (IL-8), factor C5a del complemento (C5a), leucotrieno B4 (LTB4), péptidos de Nformil y factores de activación plaquetaria.

4. Fagocitosis y muerte celular: al llegar los PMN al lugar de la lesión, éstos reconocen moléculas específicas en la superficie del invasor para, posteriormente, invaginarlo y destruirlo. Este proceso es facilitado por medio de proteínas opsónicas, como por ejemplo inmunoglobulinas o fragmento C3b del complemento.

La destrucción del microorganismo en el interior del neutrófilo se produce a través de dos mecanismos diferentes:

1. Mecanismo óxido-dependiente: La oxidasa NADPH de la membrana de los fagolisosomas reduce el oxígeno (O2) a superóxido (O2-). A continuación, se formará peróxido de hidrógeno que, en combinación con mieloperoxidasa, dará lugar a la formación de ácido hipocloroso, potente micro-bicida. Todos estos compuestos dependientes del O2 tienen gran potencial tóxico.

2. Mecanismo óxido-independiente: Agentes antimicrobianos, no dependientes del O2, ejercen su acción en el fagolisosoma durante la fagocitosis. Entre los diferentes agentes antimicrobianos, destacan la elastasa y metaloproteinasas que, además de su actividad antibacteriana, tienen potencial para destruir tejidos extracelulares.

Una vez el neutrófilo ha cumplido su función, muere por apoptosis (muerte celular programada) y es eliminado por macrófagos para evitar la posible liberación de su contenido citotóxico al medio extracelular, hecho que podría ocurrir en caso de muerte por necrosis.

ALTERACIÓN EN NEUTRÓFILOS

La literatura referente al papel del neutrófilo en la Enfermedad Periodontal contempla diferentes condiciones que determinan la relación que existe entre esta célula y la Enfermedad Periodontal. Por un lado, algunos autores hablan de "hipofunción" del neutrófilo, otros de "hiperfunción" y, por último, otros prefieren utilizar un término más general; "disfunción". Nosotros nos decantamos por esta última terminología ya que engloba todas las posibilidades.

La "hipofunción" neutrofílica se refiere a aquellos casos en los que existe una disminución de la función de los neutrófilos, ya sea por disminución de su número total (Sdr. Deficiencia de Adhesión Leucocitaria, Sdr.Wiskott Aldrich), o por ausencia o disminución de la destrucción intracelular tras la fagocitosis (enfermedad granulomatosa crónica, deficiencia de mieloperoxidasa). Además, numerosos autores sugieren que algunos periodontopatógenos poseen factores de virulencia que pueden destruir los neutrófilos o disminuir su función (4). La leucotoxina producida por Actinobacillus actinomiycetemco-mitans (A.a) (5, 6, 7) y proteasas producidas por Porphyromonas gingivalis (P.g) (8, 9) son algunos ejemplos.

El término "hiperfunción" hace referencia al exceso de actividad y liberación de productos tóxicos por parte del neutrófilo; responsable, en parte, de la destrucción tisular en la Enfermedad Periodontal (10).

Se han observado alteraciones en la quimiotaxis en algunas formas de enfermedad periodontal, fundamentalmente en Periodontitis Agresivas Localizadas (PAL). Existen diferentes causas, entre las que encontramos: disminución de IL-8 (11); disminución de C5a (11, 12); disminución de fMLP (péptidos de N-formilmetionil) (12, 13, 14); y disminución de la glicoproteina superficial GP110 (15), aunque todavía existen dudas sobre su influencia.

Los defectos quimiotácticos en pacientes con Periodontitis Agresivas estan presentes tanto en células aisladas de sangre periférica como en el lugar de la lesión, y persisten incluso tras la eliminación de los patógenos y resolución de la lesión inflamatoria (11). Se considera que estos defectos se heredan de forma autosómica dominante (16).

En esta forma de EP deben además tenerse en consideración hallazgos como el de Wilson y Hamilton (27) que observaron una respuesta a A.a. mediada predominantemente por IgG2 en pacientes con PAL. Al ser una inmunoglobulina con débil capacidad opsonizante, estos autores propusieron esta elevada cantidad de IgG2 como un marcador de riesgo.

Otras causas que explican la disminución de la quimiotaxis en PAL son la disminución de calcio intracelular (10, 17, 18), disminución de la actividad de la protein-kinasa C (19), y disminución de la actividad de la diacylglycerol kinasa (20).

Otro tipo de alteraciones de los neutrófilos son las relativas a la fagocitosis de pacientes con PAL (21, 22, 23) y con Periodontitis Crónica (24, 25, 26), descritas en diversos trabajos.

El tabaco es otro factor que influye en la respuesta de los neutrófilos. Mariggió y cols. (28) observaron un aumento en la apoptosis de los neutrófilos obtenidos del FGC de pacientes fumadores con Periodontitis Crónica. Por tanto, el tabaco se consideraría causa de una deficiente respuesta del huésped. Otro estudio (29) encontró un aumento en la producción de H2O2 durante el estallido oxidativo de los neutrófilos expuestos a tabaco in vitro. A su vez, en otro trabajo (30) se observó una mayor fagocitosis por parte de PMN en saliva al estar expuestos a tabaco.

DAÑO TISULAR

En la inflamación aguda, el número de neutrófilos en el tejido puede ser extremadamente alto por la gran llegada desde el torrente sanguíneo y por la disminución en su apoptosis debido a la acción de mediadores inflamatorios locales (31). Así, la capacidad de daño tisular, por medio de la liberación de radicales de oxígeno y enzimas proteolíticas, será muy alta. Por tanto, la apoptosis juega un papel fundamental en el desarrollo de esta enfermedad.

Los radicales de oxígeno (superóxido, peróxido de hidrógeno y ácido hipocloroso) producidos por los PMN pueden dañar moléculas muy importantes,como proteínas, lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos. La producción de O2 es un paso crucial para el desarrollo de la actividad citotóxica ya que, a partir de éste, se forma el anión superóxido (O2-) por medio de la oxidasa NADPH.Posteriormente se formará el peróxido de hidrógeno que, gracias a la mieloperoxidasa, dará lugar al ácido hipocloroso, de gran actividad citotóxica, fundamentalmente debido a la producción de cloraminas oxidativas (32).

En la degranulación de los PMN también se liberan enzimas proteolíticas. La elastasa puede hidrolizar diferentes proteínas de la matriz extracelular como elastina, fibronectina y colágeno tipo III y IV. La colagenasa también es capaz de degradar el colágeno tisular.

Deguchi y cols. (33) fueron los primeros en demostrar el daño periodontal producido por los PMN. Observaron el aumento de la adherencia de PMN a fibroblastos del ligamento periodontal al ser estimulados por lipopolisacáridos (LPS).

Como ya se ha comentado, la apoptosis juega un papel fundamental en la producción de daño tisular. Existen diferentes moléculas inflamatorias que retrasan esta apoptosis, dando lugar a un aumento de PMN en el lugar de la lesión, aumentando las posibilidades de destrucción de los mismos y liberación de sus productos tóxicos al espacio extracelular con el consiguiente daño tisular. La apoptosis de neutrófilos es un importante mecanismo que mantiene un número apropiado de células bajo condiciones fisiológicas. La disminución de este mecanismo se ha asociado con la aparición de diferentes enfermedades inflamatorias, tanto agudas como crónicas y parece estar mediado en gran medida por la excesiva producción de factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) (34, 35). Otros estudios han demostrado la influencia de LPS (36), C5a (36), fMLP (36),ATP (37), LTB4 (38), IL-1ß (39), IL-2 (40), IL-6 (41), IL-15 (42), IFN-γ (43, 44) en el retraso de la apoptosis.

CONCLUSIÓN

Los neutrófilos pueden influir de dos formas diferentes en el desarrollo de la periodontitis. Por un lado pueden estar disminuidos en número y/o función por lo que se produciría una respuesta defensiva deficiente por parte del huésped. Esta posibilidad es más frecuente en aquellas periodontitis con algún trastorno sistémico. Por otro lado, el neutrófilo puede participar en el desarrollo de la Enfermedad Periodontal al producir daño tisular por medio de sus radicales de oxígeno y enzimas proteolíticas; hecho favorecido por un retraso en la apoptosis.

La Enfermedad Periodontal es un proceso multifactorial en el que resulta muy complicado describir con exactitud el papel que cumplen cada una de las células y moléculas que participan en el mismo. Se necesita un gran esfuerzo por parte de la comunidad científica para conocer con más detalle el complejo entramado inmunológico que se produce alrededor de esta enfermedad.

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