INTRODUCCIÓN

La inmunoterapia se ha convertido rápidamente en uno de los campos más prometedores dentro de la oncología. Entre los métodos más estudiados de la inmunoterapia mediada por células T se incluyen el uso de inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs), la transferencia adoptiva de células T anticancerígenas (“CART cells”) y la vacunación con antígenos asociados a tumores. Aunque la inmunoterapia óptima probablemente implique una combinación de estos métodos, el más prometedor hasta el momento es el uso de ICIs¹. No obstante, existe cierto desconocimiento sobre la seguridad y la efectividad de estos fármacos en algunos tipos de pacientes, que por presentar un sistema immunológico más peculiar o menos predecible, suelen ser excluidos de algunos ensayos clínicos. Se trata de pacientes con enfermedades autoinmunes, con infecciones virales crónicas o trasplantados. El objetivo de esta revisión es conocer, en términos de práctica clínica la experiencia del uso de ICIs en este tipo de pacientes y resumir la información obtenida con el fin de sugerir nuevas líneas de investigación.

INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIO (ICIs)

Los ICIs y la inmunoterapia en general podrían considerarse como un tipo de inmunoterapia pasiva, que facilita y mejora la respuesta inmunitaria existente del cuerpo. Actualmente disponemos de dos tipos de fármacos con diferente mecanismo y lugar de acción: los anti CTLA-4 y los anti PD/PD-L 1/2.

CTLA-4 es una molécula especializada expresada en las células T durante las primeras etapas de su activación en los órganos linfoides, lo que se conoce como etapa de cebado o de priming. CTLA-4 interacciona con la molécula B7 expresada en la célula presentadora de antígeno con el fin de evitar una respuesta inmunitaria excesiva (autoinmunidad no deseada). De manera que los inhibidores de CTLA-4 (ipilimumab) al bloquear la interacción CTLA-4/B7, desactivan la señal de inhibición aumentando la respuesta inmunitaria de las células T contra el tumor².

Por otro lado, el linfocito T estimulado frente a un antígeno expresa en su superficie una molécula PD (receptor de muerte programada) que evita una sobreactivación del sistema inmunológico. La señal de desactivación se produce tras la unión del receptor a su ligando PDL1 ó PDL2 expresados habitualmente por células dentríticas o macrófagos. Sin embargo, este mecanismo es empleado por múltiples tumores que expresan en su superficie grandes cantidades de PD-L1 ó PD-L2, escapando del sistema inmunológico y continuando su proliferación. Los inhibidores de PD-1/2 (nivolumab y pembrolizumab) o inhibidores de PD-L1/2 (atezolizumab, avelumab y durvalumab) actúan sobre las células T, siendo capaces de estimular la respuesta inmune frente a las células tumorales³.

En cuanto al perfil de toxicidad, los ICIs pueden inducir cambios inmunomediados que se manifiestan como efectos adversos autoinmunitarios, que son muy diferentes a los efectos secundarios asociados con la quimioterapia y, por tanto, requieren estrategias de manejo distintas. Mientras que los síntomas gastrointestinales parecen ser más habituales con los inhibidores de CTLA-4, los síntomas pulmonares o tiroideos pueden aparecer con más frecuencia con los inhibidores de PD-1. Los efectos secundarios hepáticos son menos comunes y se presentan con frecuencias casi similares en ambos tipos de fármacos. En general, los efectos secundarios más destacados para ambos son los síntomas cutáneos, entre los que destacan el prurito o el vitíligo. El principio general para el manejo de los efectos secundarios derivados del tratamiento con ICIs es, en primer lugar, identificar de manera temprana los síntomas y resolverlos rápidamente con un tratamiento específico y, posiblemente continuar con esteroides orales².

A pesar de que cada vez son más las indicaciones de la inmunoterapia, determinadas poblaciones de pacientes suelen ser excluidos de la mayoría de ensayos clínicos por presentar un sistema inmunológico comprometido o exacerbado: pacientes con enfermedades autoinmunes, pacientes con trasplante hematológico o de órgano sólido o pacientes con infecciones virales crónicas. Afortunadamente, existen casos publicados que permiten explorar la seguridad y efectividad de la inmunoterapia en este tipo de pacientes y que justifican el motivo de esta revisión⁴.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se trata de una revisión bibliográfica de artículos científicos localizados a través de la base de datos PubMed/MEDLINE con restricción de fecha desde los últimos 6 años hasta la actualidad, en los idiomas español e inglés y cruzando descriptores MeSH: “immunotherapy”, “transplant”, “autoimmune”, “CTLA-4”, “PD-1”. Siguiendo estos criterios de búsqueda, se localizaron 23 artículos, de los cuales se seleccionaron 15 para acotar la revisión o por no cumplir con los objetivos de la misma. En los artículos seleccionados se describen casos clínicos de pacientes que recibieron tratamiento con inmunoterapia y a su vez eran trasplantados de órgano sólido o presentaban alguna enfermedad autoinmune o infecciosa crónica. No se hicieron restricciones respecto al tipo de estudio. Además se consultaron guías de práctica clínica sobre inmunoterapia publicadas por la ESMO (European Society for Medical Oncology).

PACIENTES CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Según datos de la Organización Mundial de la Salud, existen más de 80 trastornos autoinmunes distintos, sistémicos o locales. El motivo por el que se excluye a estos pacientes de los ensayos clínicos es el riesgo de una exacerbación de su enfermedad autoinmune al administrar ICIs. El principal riesgo es que la estimulación del sistema inmunitario contra el tumor pueda desencadenar mayor autoinmunidad y provocar complicaciones potencialmente graves e incluso mortales. Además, conociendo los mecanismos de acción de estos fármacos, no es sorprendente que la presentación clínica de muchos irAEs sea muy similar a las manifestaciones clínicas que tienen lugar en los síndromes autoinmunes. Sin embargo, resulta imprescindible el estudio de la inmunoterapia en estos pacientes dado que existe una relación bidireccional entre padecer una enfermedad autoinmune y el desarrollo de un cáncer. El cáncer puede estar presente con cierta frecuencia en pacientes con determinadas enfermedades autoinmunes como la esclerodermia y la miositis y a su vez, la presencia de enfermedades autoinmunes puede incrementar el riesgo de aparición de algunos tipos de cáncer⁵.

En una revisión retrospectiva desarrollada por Johnson DB, et al.⁶ de 30 pacientes con melanoma avanzado y enfermedad autoinmune de base que reciben terapia con ipilimumab, se observó que el fármaco era seguro y eficaz. El 50% de pacientes no experimentaron brotes ni irAEs y el 20% desarrollaron respuesta parcial objetiva de su melanoma. Asimismo, Pedersen M, et al.⁷ publicaron el caso de dos pacientes con melanoma metastásico con enfermedad de Behcet y colitis ulcerosa que experimentaron, respectivamente, remisión completa y remisión parcial (con reducción significativa del tamaño de las metástasis hepáticas y pulmonares) tras el tratamiento con inmunoterapia. Además, no desarrollaron brotes de su enfermedad de base. Estos casos son un ejemplo de que la presencia de una enfermedad autoimmune no implica necesariamente la aparición de inmunotoxicidad relacionada con la inmunoterapia, aunque son necesarios estudios prospectivos para afianzar esta afirmación.

PACIENTES TRASPLANTADOS

Según datos epidemiológicos, en comparación con la población general, los pacientes trasplantados dada su condición de inmunosupresión crónica tienen entre 65-250 veces más probabilidades de desarrollar carcinoma de células escamosas y hasta 10 veces más probabilidades de desarrollar carcinoma de células basales¹. Aunque cada vez son más las indicaciones de los ICIs, los pacientes trasplantados de órganos con neoplasias malignas avanzadas, se han excluido en gran medida de los ensayos clínicos que prueban la seguridad y la eficacia de estas terapias dada su necesidad de inmunosupresión crónica y el riesgo de rechazo del aloinjerto. Es importante entender que los ICIs podrían estimular la activación de las células T no solo contra las células tumorales sino también contra los aloantígenos del órgano del donante. Sin embargo, dado el mayor riesgo de malignidad en estos pacientes asociado a la inmunosupresión crónica y los beneficios prometedores de la inmunoterapia, es crítico que analicemos sistemáticamente los datos disponibles que describen el bloqueo de los puntos de control inmunitario en la población trasplantada de órganos para maximizar la respuesta antitumoral y minimizar la alorreactividad mediada por las células T.

Hay varios casos reportados en la literatura de pacientes trasplantados tratados con ICIs. De acuerdo con el artículo publicado por Kuo JC, et al.⁸ resulta destacable que en 7 de los 10 trasplantados de riñón que recibieron ICIs, la inmunosupresión se simplificó a únicamente prednisona antes de comenzar con la inmunoterapia para evitar una posible interacción entre los inmunosupresores y el efecto antitumoral del ICI, aunque aún no está claro si la inmunosupresión adicional podría afectar o no negativamente a la eficacia del fármaco antitumoral. En 6 de 13 casos hubo rechazo agudo de riñón y en todos ellos se comenzó con terapia de remplazamiento renal. Merece la pena mencionar el caso de un paciente que recibió nivolumab concomitantemente con sirolimus, en lugar de tacrolimus, experimentando respuesta parcial objetiva sin rechazo del injerto, que llevó a pensar en el efecto sinérgico antitumoral de ambos fármacos.

Morales RE, et al.⁹ publicaron el caso de un paciente trasplantado de hígado con melanoma metastásico avanzado que recibió ipilimumab y mostró respuesta parcial con tan solo una elevación transitoria y asintomática de las transaminasas. No se evidenció rechazo del injerto en la biopsia y el TAC a las 12 semanas de inicio con ipilimumab, reveló una regresión importante de las metástasis hepáticas y pulmonares. Es importante detallar que el trasplante del órgano tuvo lugar hace 8 años y fue posible reducir su dosis de inmunosupresión. A su vez, Lipson EJ, et al.¹⁰ publicaron dos casos en los que ipilimumab fue seguro y eficaz en dos pacientes con melanoma metastásico que recibieron trasplante de riñón hace 11 y 8 años. Antes de iniciar el tratamiento con ipilimumab, ambos redujeron su inmunosupresión y se mantuvieron con bajas dosis de prednisona (5 mg/día).

De acuerdo a los datos obtenidos en una revisión de diversos casos publicados se afirma que los inhibidores CTLA-4 están asociados a un menor riesgo de rechazo que los inhibidores de PD-1 (5 de los 8 casos en los que se administró un anti PD-1 en monoterapia terminaron en rechazo). No obstante, es importante detallar que estos 5 casos fueron de pacientes trasplantados de riñón, un órgano muy inmunogénico. Por otro lado, los casos en los que no se produjo rechazo corresponden tanto a trasplantados de riñón como de corazón o hígado¹. Por ello, los datos reflejan que el rechazo del órgano puede estar influenciado por múltiples factores como el tipo de órgano, el tipo de ICI y su posología así como el tratamiento inmunosupresor concomitante. En base a esto, podría afirmarse que el uso de anti PD1 en monoterapia o seguido de un CTLA-4 en pacientes trasplantados es poco recomendado hasta el momento, al menos en pacientes en los que su vida depende del órgano y no tienen posibilidad de terapia de reemplazo. No obstante, los riesgos y beneficios de la terapia anti PD-1 deben ser estudiados caso a caso, especialmente en el contexto de enfermedad metastásica avanzada en pacientes trasplantados de riñón, en los que existen alternativas en caso de rechazo, como la hemodiálisis.

Esfahani K, et al.¹¹ presentaron el caso de un paciente que comenzó a experimentar rechazo del injerto de riñón mientras estaba en tratamiento con anti PD-1, pero fue controlado al combinar el ICI con un inhibidor de mTOR, sirolimus. El rechazo del injerto vino acompañado de una activación y proliferación periférica de linfocitos CD4+ y CD8+, elevada eosinofilia y altos niveles séricos de citocinas proinflamatorias. Para determinar la activación de CD4 y CD8 durante el rechazo se determinó la expresión de HLA-DR (marcador de activación de células T) y de ki-67 (marcador de células en estado no-quiescente). La expresión de HLA-DR y ki-67 en CD4+ y CD8+ se incrementó durante el rechazo y disminuyó hasta niveles basales después de la administración de sirolimus, demostrando la capacidad de este fármaco para bloquear la activación de células T y prevenir la expansión de CD8. Con estos datos, y partiendo del hecho de que la vía mTOR puede estar activada en la mayoría de melanomas, se podría suponer que en caso de alto riesgo de rechazo de órgano debido al tratamiento con ICI, la inhibición de la vía mTOR ayudaría a mantener la inmunotolerancia al mismo tiempo que potenciaría la eficacia antitumoral del ICI.

Por otro lado, el desarrollo de fármacos contra la ruta de las MAPK, como inhibidores de BRAF y de MEK, ha revolucionado el tratamiento del melanoma avanzado y también se ha asociado con un descenso de la alorreactividad gracias a la inhibición de producción de citoquinas. Por ello, la combinación de ICIs con inhibidores de BRAF y MEK puede maximizar la respuesta antitumoral y disminuir el riesgo de rechazo del aloinjerto asociado a la terapia con ICIs¹,¹²,¹³.

PACIENTES CON INFECCIONES VIRALES CRÓNICAS

Las infecciones por el virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y virus de inmunodeficiencia humana (VIH) también han sido criterios de exclusión casi universales para los ensayos clínicos basados en el tratamiento con ICIs. Estos pacientes pueden tener una función suprimida de células T que podría comprometer la eficacia antitumoral del ICI, particularmente en el caso de pacientes infectados con VIH que tengan bajo recuento de linfocitos CD4. Los regímenes de quimioterapia tradicional se han asociado con casos de reactivación VHC, que conllevan modificaciones o interrupción del tratamiento. También se han reportado casos de reactivación del VHC de pacientes en tratamiento con inhibidores de tirosin kinasa, como imatinib. Sin embargo, en el caso de los ICIs, existen datos preclínicos que sugieren la influencia de estos fármacos en el aclaramiento del virus en sentido positivo. Por otro lado, en el caso de pacientes VIH+ con bajo recuento de CD4 es importante un seguimiento estrecho del paciente y una monitorización tanto de la actividad antitumoral del fármaco como del posible síndrome de reconstitución inmunológica que pudiera producirse¹⁴.

Respecto a las irAEs, son frecuentes los efectos adversos gastrointestinales como diarrea, colitis o hepatitis. La incidencia de hepatitis se sitúa en torno al 15-20% de pacientes en tratamiento concomitante con ICI y se suelen manifestar como una elevación asintomática de las transaminasas¹⁴,¹⁵.

CONCLUSIONES

En los últimos años, el empleo de ICIs está experimentando un crecimiento exponencial en el campo de la oncología, pero su efectividad y seguridad en determinados grupos de pacientes aún es algo incierta. Parece que en pacientes trasplantados el tratamiento con fármacos anti-CTLA-4 puede ser más seguro que con anti-PD-1. Esta diferencia de riesgo de rechazo agudo de aloinjertos entre los inhibidores de CTLA-4 y los inhibidores de PD-1 probablemente se deba al diferente mecanismo de acción durante las distintas fases de diferenciación y función de las células T. Asimismo, se está estudiando que la adición de inhibidores de la vía mTOR al tratamiento con anti-PD1 podría cambiar el contexto inmune en favor de una mayor tolerancia al aloinjerto en pacientes trasplantados sin comprometer la eficacia antitumoral de la inmunoterapia. Del mismo modo, la combinación de iBRAF, iMEK e ICIs puede ser una opción prometedora en pacientes diagnosticados de melanoma. No obstante, dada la inevitable existencia de cierto riesgo de rechazo es necesario individualizar el tratamiento para cada paciente y estudiar la relación beneficio-riesgo adoptando decisiones en un entorno multidisciplinar.

Por otro lado, en pacientes VIH+ con bajos recuento de células T CD4+ es importante realizar una monitorización estrecha tanto para llevar el seguimiento de su enfermedad como para detectar el fenómeno de reconstitución inmunológica que pudiera producirse, especialmente si están bajo terapia antirretroviral de manera concomitante.

En definitiva, el tratamiento con ICIs en este tipo de pacientes no tiene por qué ser una limitación, y existen diversos casos publicados que han demostrado ser seguros y efectivos en la práctica clínica; sin embargo, son necesarios estudios prospectivos de asignación aleatoria en muestras con mayor número de pacientes para poder validar y ampliar esta información de la series de casos.