Aspectos estadísticos

1. Identificación de supuestas diferencias o “tendencias” sin significación estadística: si no hay significación estadística, la diferencia aparente es más atribuible al azar de lo aceptable, y se debe evitar expresar que el efecto es “mayor”, “menor”, así como que exista “diferencia” o “tendencia”¹.

2. Uso de la reducción relativa del riesgo (RRR) para expresar el beneficio: induce sobreestimación. Es preferible usar la reducción absoluta del riesgo (RAR) o la diferencia de respuestas, y el NNT (número necesario de pacientes tratados para que uno se beneficie), éste especialmente en intervenciones preventivas².

3. Uso de RRR en el análisis de supervivencia (ej: HR 0,75 → RRR 25%): sobrevalora y confunde. El HR obtenido en un modelo de Cox es una razón instantánea de riesgos. Además de la sobreestimación ya comentada, cuando se refiere un análisis de supervivencia tiende a confundirse la relación instantánea (HR) con la acumulada, y puede hacer creer que una “reducción de mortalidad del 25%” supone recuperar un 25% del tiempo de vida perdido por la enfermedad, o evitar un 25% de las muertes. Es preferible expresar simplemente el HR y, cuando sea adecuado, medias/medianas y diferencia.

4. Valoración de subgrupos sin interacción, haciendo análisis intragrupal y no intergrupal³: la interpretación de los resultados por subgrupos requiere revisar la p de interacción o calcularla (p<0,05, significativa, o al menos 0,05<p<0,1, dudosa), para comprobar si los subgrupos se comportan de forma diferente entre sí. Sin interacción, los resultados de los subgrupos son consistentes con el global del estudio y no se pueden extraer más conclusiones. Aun cuando exista interacción, es necesario valorar preespecificación, plausibilidad biológica y consistencia con otros estudios, entre otros aspectos⁴.

5. Valoración del desequilibrio de ramas según presencia/ausencia de significación estadística: la significación valora la fiabilidad de un resultado entre otros estadísticamente posibles al tomar una muestra, para inferirlo a una población. Sin embargo, al comparar las características basales de las ramas, para valorar si un desequilibrio ha afectado a los resultados del propio estudio, no se hace inferencia alguna. Haya o no una p<0,05, es preciso valorar en qué medida la magnitud y relevancia de la diferencia pueden haber influido en el resultado⁵.

6. Reflejo del “ranking” como resultado de un meta-análisis en red para la selección del tratamiento: el resultado fundamental está constituido por las propias comparaciones entre los tratamientos incluidos, con sus intervalos de confianza/credibilidad al 95%, para valorar la superioridad de un tratamiento frente a otro con un error alfa del 5%. El ranking resulta estadísticamente poco sólido para establecer conclusiones de superioridad⁶.

Aspectos de criterio y redacción

A. Valoración categórica de resultados en comparaciones indirectas ajustadas: debemos evitar expresar los resultados de las comparaciones indirectas ajustadas con el mismo nivel de certeza que el empleado para un ensayo clínico, ya que están sujetas a mayor incertidumbre⁷.

B. Valoración arriesgada de similitud o superioridad en comparaciones indirectas naive (no ajustadas): la valoración de resultados en ensayos clínicos diferentes sin una comparación indirecta ajustada podría ser un recurso extremo, cuando no sea posible otra aproximación. Tal comparación no puede sustentar ninguna afirmación, ni fundamentar las conclusiones del informe⁸.

C. Valoración obsoleta del comparador: la evaluación no juzga la decisión del investigador al elegir, en su día, el comparador, sino que precisa valorar el beneficio diferencial para el paciente frente a los tratamientos actuales. Se debe valorar en qué medida el comparador utilizado permite extraer conclusiones para la terapia actual.

D. Dialéctica sesgada en seguridad: la exposición debe ser lo más ecuánime posible y evitar expresiones generalizadoras y ambiguas como, p.ej., “perfil de seguridad manejable/aceptable”. Es mejor reflejar los resultados. Con la excepción de ensayos con objetivo principal de seguridad, los estudios no se diseñan con potencia estadística suficiente para detectar diferencias significativas en toxicidad. Por tanto, se sigue el principio de precaución, considerando aquellos efectos adversos con un posible aumento de incidencia y que podrían ser atribuibles al fármaco. Ningún fármaco eficaz resulta “superponible al placebo” en seguridad.

E. Valorar diferencias como “clínicamente” relevantes con variables subclínicas: expresar que un resultado es clínicamente relevante exige disponer de una variable “clínica” u orientada al paciente⁹ (no una variable subclínica, como colesterolemia, tensión arterial, supervivencia libre de progresión (SLP), aumento de plaquetas…), y en la que se haya observado una diferencia que considere “relevante”. Cuando la variable subclínica resulta óptima para valorar el tratamiento en la práctica -por ejemplo, la supervivencia libre de enfermedad en adyuvancia en cáncer de mama precoz, o la carga viral indetectable en VIH-, se puede expresar mejor como: “la diferencia se considera relevante para la práctica clínica”.

F. Inhibición en el posicionamiento por falta de evidencia sobre un fármaco comercializado: el posicionamiento no es un ejercicio académico, sino una toma de decisiones basada en evidencia que a menudo puede ser precaria. Debe evitarse la inhibición, a menos que se piense que el comité que elabora el informe no es adecuado para decidir y que debería hacerlo otro estamento o el prescriptor individual (a un nivel u otro, se hará con la información disponible). Las diferentes conclusiones dependerán de la evidencia con las otras opciones, los resultados del fármaco y su fiabilidad, y de la utilidad de incorporar el nuevo fármaco al arsenal terapéutico.

G. Posicionamiento ambiguo y trasladado al clínico: todos los fármacos son prescritos tras una “valoración individual de las características del paciente”, por lo que señalar esto como posicionamiento de forma genérica sería una obviedad. Si hay características que, según la evidencia disponible, deban valorarse para la selección de uno u otro tratamiento, deben enunciarse y justificarse. Si no las hay, el prescriptor no va a disponer de más criterios que los que ya habitualmente se aplican en la práctica clínica, y eso no obsta para tomar una decisión de posicionamiento.

Finalmente, conviene aclarar un par de conceptos utilizados en posicionamiento:

“Preferente/s”: fármaco/s considerados como primera opción aconsejable para la situación evaluada. Es distinto de “primera línea”. Pueden existir fármacos preferentes en primera línea, en segunda línea, etc.

“Alternativas terapéuticas similares/equivalentes”: fármacos para los que, con la evidencia disponible, no es posible establecer preferencia de unos sobre otros en la mayoría de los pacientes en una determinada situación clínica y que, por tanto, resulta razonable seleccionarlos según costes, sin perjuicio de que existan pacientes en los que sí se pueda considerar una preferencia justificada para la selección del tratamiento¹⁰.

La síntesis de estos aspectos puede tener una utilidad docente y de apoyo específico a las labores de redacción/revisión de los informes de evaluación y posicionamiento de nuevos medicamentos. Muchos de ellos pueden ser útiles también para la redacción o revisión de otros trabajos científicos.

Agradecimientos: A Esther Márquez Saavedra, Jefa de Servicio de Farmacia Sevilla Sur, por su revisión final del manuscrito y sus valiosas aportaciones al mismo.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.