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Sanidad Militar

versão impressa ISSN 1887-8571

Sanid. Mil. vol.74 no.3 Madrid Jul./Set. 2018

http://dx.doi.org/10.4321/s1887-85712018000300005 

NOTA TÉCNICA

Evaluación positiva de medicamentos: marzo y abril 2018

Possitive assesment of drugs: March and April 2018

R Aparicio Hernández1  , A García Luque2  , MªJ Pérez Morán3  , MªA Cabanes Mariscal4 

1Médico civil. Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Servicio de Farmacología Clínica. Madrid. España.

2Tcol. Médico. Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Servicio de Farmacología Clínica. Madrid. España.

3Cte. Farmacéutico. Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Servicio de Farmacia Hospitalaria. Madrid. España.

4Tcol. Farmacéutico. Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Servicio de Farmacia Hospitalaria. Madrid. España.

RESUMEN

Se reseñan los medicamentos evaluados y con dictamen positivo por comisión de expertos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o de la Agencia Europea del Medicamento publicados en marzo y abril de 2018, considerados de mayor interés para el profesional sanitario. Se trata de opiniones técnicas positivas que son previas a la autorización y puesta en el mercado del medicamento.

PALABRAS CLAVE: Bictegravir/Emtricitabina/Tenofovir alafenamida, Biktarvy®; Dolutegravir/Rilpivirina, Juluca®; Infliximab, Zessly®; Rucaparib, Rubraca®; Sufentanilo, Dzuveo®; Trastuzumab, Kanjinti®

SUMMARY

The drugs assessed by the Spanish Agency for Medicines and Health Products or European Medicines Agency made public in March, April and May of 2018, and considered of interest to the healthcare profesional, are reviewed. These are positive technical reports prior to the authorization and placing on the market of the product.

KEY WORDS: Bictegravir/Emtricitabina/Tenofovir alafenamida, Biktarvy®; Dolutegravir/Rilpivirina, Juluca®; Infliximab, Zessly®; Rucaparib, Rubraca®; Sufentanilo, Dzuveo®; Trastuzumab, Kanjinti®.

1. BICTEGRAVIR/EMTRICITABINA/ TENOFOVIR ALAFENAMIDA (BIKTARVY ®)1-3

Biktarvy® es una combinación a dosis fija de tres sustancias activas: bictegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida.

Bictegravir actúa inhibiendo la integrasa del VIH, uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la transferencia de la cadena durante la integración del ADN que es esencial para la replicación del VIH. Emtricitabina y tenofovir alafenamida son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH. Después de la fosforilación, se incorporan en la cadena del ADN vírico, provocando la terminación de la cadena.

La indicación aprobada es tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) sin evidencia presente o pasada de resistencia viral a los inhibidores de la integrasa, emtricitabina o tenofovir.

En los ensayos clínicos ha mostrado una respuesta antirretroviral potente con un régimen de sólo un comprimido una vez al día, existiendo dos ensayos clínicos aleatorizados, dobles ciegos, multicéntricos, fases III, de no inferioridad durante 48 semanas frente a la combinación de dolutegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida y frente a la combinación de dolutegravir, abacavir y lamivudina.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, dolor de cabeza, nausea, fatiga, mareo y sueños anormales.

El tratamiento con Biktarvy® debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Estará disponible como comprimidos recubiertos con película de 50 mg/200 mg/25 mg.

2. DOLUTEGRAVIR / RILPIVIRINA (JULUCA ®)4-12

Juluca® es una combinación a dosis fija de dolutegravir y rilpivirina. Dolutegravir inhibe la integrasa del VIH, uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la integración del ADN retroviral, que es esencial para la replicación del VIH. La actividad de la rilpivirina está mediada por la inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa del VIH-1.

La indicación aprobada es el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH 1) en adultos con supresión virológica (niveles de ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) en tratamiento antirretroviral estable durante al menos 6 meses sin historia de fallo virológico y sin sospecha ni conocimiento de resistencia a ningún inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido o inhibidor de integrasa.

Existen guías de práctica clínica que recomiendan regímenes de 2 medicamentos antirretrovirales como una alternativa a la triple terapia antirretroviral en pacientes seleccionados con el objetivo de reducir toxicidad a largo plazo y costes. Se ha valorado en ensayos clínicos la eficacia, seguridad y tolerabilidad de estos regímenes con dos medicamentos versus tres medicamentos, tanto en pacientes naïve como en pacientes con supresión virológica, mostrando la terapia dual mejoría en la función renal y ósea al compararla con regímenes de 3 medicamentos (estas combinaciones estaban compuestas por tenofovir disoproxil fumarato), no siendo inferiores desde el punto de vista de eficacia.

La eficacia de la combinación dolutegravir y rilpivirina ha sido valorada en estudios observacionales y en ensayos clínicos. Dos ensayos clínicos aleatorizados de no inferioridad (SWORD -1 y SWORD -2) han mostrado que mantiene la supresión de la carga viral de cepas del VIH no resistente a los inhibidores de la integrasa (documentada o con sospecha clínica).

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia durante el desarrollo clínico fueron insomnio, cefalea, mareos, náuseas y diarrea.

El tratamiento con Juluca® debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Estará disponible como comprimidos recubiertos con película de 50 mg/25 mg.

3. INFLIXIMAB (ZESSLY ®)4,13

Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la de transmembrana del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), produciendo la inhibición de sus acciones. Zessly® es un medicamento biosimilar con un alto grado de similitud con el producto de referencia Remicade® que fue autorizado en la Unión Europea el 13 de agosto de 1999. Los estudios han demostrado que Zessly® es comparable a Remicade® en términos de calidad, seguridad y eficacia.

El programa de ensayos clínicos para mostrar la biosimilitud entre Zessly® y Remicade® se basa en dos ensayos: Estudio GP11-101, estudio de Fase I en voluntarios sanos y Estudio GP11-301, estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico realizado en adultos con artritis reumatoide grave en tratamiento previo con metotrexato y con respuesta inadecuada al mismo. El esquema de tratamiento fue cruzado de tal manera que los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a recibir Zessly® (n=324) o Remicade® (n=326), ambos 3mg/kg IV y en co-tratamiento con metrotexato. Tras un periodo de lavado, a la inversa. La variable principal de eficacia fue respuesta según la “asociación estadounidense de reumatología” (ACR20) a las 14 semanas.

Zessly® ha sido aprobado en todas las indicaciones de Remicade®:

Artritis reumatoide: Zessly® en combinación con metotrexato, está indicado en la reducción de los signos y síntomas, así como en la mejoría de la función física en:

  • Adultos con enfermedad activa, cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluido el metotrexato, ha sido inadecuada.

  • Adultos con enfermedad grave, activa y progresiva no tratados previamente con metotrexato u otros fármacos modificadores de la enfermedad (FAME).

En estas poblaciones de pacientes, se ha demostrado una reducción en la tasa de progresión del daño articular, medida por rayos X.

Enfermedad de Crohn en adultos: Zessly® está indicado en:

  • Adultos con enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o un inmunosupresor; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichas terapias.

  • Adultos con enfermedad de Crohn activa, fistulizante, que no han respondido a pesar de un curso de tratamiento completo y adecuado con tratamiento convencional (incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).

Enfermedad de Crohn en pediatría: Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa grave, en niños y adolescentes entre 6 y 17 años, que no han respondido a la terapia convencional incluidos un corticosteroide, un inmunomodulador y terapia nutricional primaria; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones a dichas terapias. Infliximab solamente se ha estudiado en combinación con terapia inmunosupresora convencional.

Colitis ulcerosa: Tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que presenten intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias. Tratamiento de la colitis ulcerosa activa grave, en niños y adolescentes entre 6 y 17 años, que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional incluyendo corticosteroides y 6-MP o AZA, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas a dichas terapias.

Espondilitis anquilosante: Tratamiento de la espondilitis anquilosante activa, grave, en pacientes adultos que han respondido de forma inadecuada a la terapia convencional.

Artritis psoriásica: Tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta a la terapia previa con FAME no ha sido adecuada. Zessly® se debe administrar:

  • En combinación con metotrexato o en monoterapia en pacientes que presenten intolerancia a metotrexato o en los que esté contraindicado metotrexato. Infliximab ha mostrado mejorar la función física en pacientes con artritis psoriásica y reducir la tasa de progresión del daño articular periférico, medida por rayos X en pacientes con subtipos simétricos poliarticulares de la enfermedad.

Psoriasis: Tratamiento de la psoriasis en placas, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido, o que tienen contraindicación, o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica, entre ellos ciclosporina, metotrexato o psoraleno-ultravioleta A (PUVA).

Con respecto a la seguridad, ha seguido la línea conocida para el perfil de seguridad de infliximab, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia fueron las relacionadas con “infecciones e infestaciones” (26,6%) en brazo de tratamiento con Zessly® versus (22,1%) del brazo Remicade®.

Debe ser prescrito y supervisado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artitritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o psoriasis. Estará disponible en polvo para concentrado para solución para infusión (100 mg).

4. RUCAPARIB (RUBRACA ®)4,14-20

Se trata de un medicamento huérfano, designado por la Comisión Europea el 10 de octubre de 2012 y que ha recibido una autorización condicional de comercialización por parte del Comité Europeo de Evaluación de Medicamentos (CHMP) el 22 de marzo de 2018. Se toma esta decisión debido a que nos encontramos ante una necesidad médica no cubierta y se considera que el beneficio de su inmediata disponibilidad para la salud pública es superior al riesgo inherente de la evidencia científica limitada de la que se dispone. Es, por tanto, una obligación para el titular de la autorización de comercialización proporcionar más datos clínicos tras la comercialización, que confirmen estos resultados preliminares para su reevaluación.

El principio activo es rucaparib, un inhibidor de la enzima poli-ADP-ribosa-polimerasa (PARP), que bloquea la reparación del ADN dañado en células cancerosas, y como resultado, causa la muerte de las células tumorales.

Se ha aprobado en la indicación de tratamiento en monoterapia de mujeres adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio o peritoneal primario, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible a platino, recurrente o progresivo, que hayan sido tratadas previamente con dos o más pautas de quimioterapia basadas en platino, y que no toleren más quimioterapia basada en platino.

La eficacia y seguridad preliminar de rucaparib se ha estudiado a través de dos estudios abiertos de fase II (ARIEL-1 y ARIEL-2), ambos abiertos y realizados en n=106 pacientes con cáncer de ovario recurrente, con una mutación de BRCA deletérea que habían recibido 2 o más regímenes previos de quimioterapia. La respuesta antitumoral ha sido medida como la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta.

Existen otros 2 estudios post-aprobación: ARIEL-3 es un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en n=540 pacientes que evaluó la eficacia de rucaparib versus placebo, como tratamiento de mantenimiento tras mostrar respuesta a tratamiento con platino en pacientes con cáncer de ovario sensible al platino. La variable principal de este estudio fue la supervivencia libre de progresión.

Este estudio se considera de apoyo y potencialmente confirmatorio para demostrar el beneficio clínico de rucaparib, por su diseño, aleatorizado y controlado con placebo pudiéndose evaluar el beneficio así como la seguridad. Además el estudio incluyó pacientes con respuesta completa o respuesta parcial a la terapia basada en platino, en los pacientes con respuesta parcial puede evaluarse un control adicional de la enfermedad o reducción del tumor con rucaparib. En este estudio el tratamiento de mantenimiento puede proporcionar evidencia adicional de seguridad y eficacia en un contexto de enfermedad avanzada.

Actualmente en curso, ARIEL-4 es un estudio fase III, multicéntrico, abierto controlado con comparador: rucaparib versus quimioterapia para el tratamiento de tBRCA mut recidivante (alteración del tejido tumoral en BRCA1 / 2, incluidas las mutaciones gBRCA y sBRCA) cáncer de ovario). El comité de medicamentos de uso humano de la agencia europea del medicamento acordó a través de la evaluación de los datos intermedios obtenidos en febrero de 2016, que este estudio podría servir como el estudio confirmatorio para respaldar la aprobación. El estudio incluirá a pacientes con recaída, epitelio seroso de alto grado o Grado 2 o Grado 3 endometrioide, ovario, trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario que tienen una mutación deletérea BRCA1 / 2 en el tumor (tBRCAmut). Se requerirá que todos los pacientes hayan recibido al menos 2 regímenes de quimioterapia previos. Se prevé su finalización en el año 2020-2021.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia durante el desarrollo clínico fueron fatiga, náuseas, elevación de creatinina, elevación de enzimas hepáticas, vómitos, anemia, descenso del apetito, disgeusia, diarrea y trombocitopenia.

Debe ser prescrito por un médico con experiencia en el uso de tratamientos oncológicos. Estará disponible como comprimidos recubiertos de película de 200 mg, 250 mg y 300 mg.

5. SUFENTANILO (DZUVEO ®)1,21-23

Dzuveo® es un medicamento hibrido de Sufenta® (el producto de referencia) autorizado en la UE en 1978; contiene la misma sustancia activa: sufentanilo, un opioide que produce analgesia por activación de los receptores opioides μ principalmente en el sistema nervioso central.

La indicación aprobada es el tratamiento del dolor agudo de moderado a intenso en pacientes adultos.

En los ensayos clínicos (dolor post operatorio tras cirugía abdominal y dolor tras artroplastia de rodilla o cadera) ha mostrado que alivia el dolor, siendo las reacciones adversas más frecuentes náuseas, vómitos y pirexia.

La prescripción de este medicamento debe realizarse por médicos con experiencia en el tratamiento con opioides.

La forma de administración de Dzuveo® será de comprimidos sublinguales de 30 microgramos, una nueva forma farmacéutica para el principio activo sufentanilo, siendo una alternativa al control del dolor post operatorio a la clásica vía intravenosa. Los comprimidos se liberan al espacio sublingual a través de un aplicador de un solo uso.

6. TRASTUZUMAB (KANJINTI ®)4,24

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad y especificidad a HER2 produciendo la inhibición de la proliferación de las células tumorales que sobreexpresan HER2. Este anticuerpo ya se encuentra en el mercado, no obstante, Kanjinti® ha seguido el proceso de medicamentos biosimilares, más largo que para los genéricos, ya que no se considera la misma molécula que su referencia Herceptin®.

Kanjinti® es un medicamento biosimilar con un alto grado de similitud con el producto de referencia, autorizado en la Unión Europea el 28 de agosto de 2000. Según publica la Agencia Española de medicamentos (AEMPS) los estudios han mostrado que es comparable a Herceptin® en términos de calidad, seguridad y eficacia, sin embargo hay una opinión divergente a la concesión de autorización de comercialización firmada por 3 miembros del Comité de Medicamentos de uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que publican en el anexo del informe lo siguiente: “De acuerdo con la eficacia clínica, el estudio 20120283 no pudo demostrar la equivalencia en las tasas de PCR de acuerdo con los márgenes de equivalencia pre-especificados. Las exploraciones de la relación entre la actividad de ADCC y los lotes de ensayos clínicos, que se han hipotetizado para la eficacia del impacto, y la PCR no son concluyentes. Los análisis post hoc que, de diversas maneras, excluyen a los pacientes y alteran las covariables incluidas en el modelo de análisis primario, introducen riesgo de sesgo importante y no son aceptados. Por lo tanto, no se ha demostrado la biosimilitud entre ABP980 (Kanjinti®) y el producto de referencia Herceptin®”.

Finalmente, se ha concedido la autorización de comercialización con el apoyo del resto de vocales del CHMP, en las indicaciones siguientes: Debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de mama precoz, cuyos tumores sobreexpresen HER2 o tengan amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado. También se ha aprobado en cáncer de mama y en cáncer gástrico, en concreto en las siguientes indicaciones:

Cáncer de mama

  1. Cáncer de mama metastásico: tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico HER2 positivo en las siguientes situaciones:

    • En monoterapia, para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que éste no esté indicado.

    • En combinación con paclitaxel, para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.

    • En combinación con docetaxel, para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica.

    • En combinación con un inhibidor de la aromatasa, para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con CMM y receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamente tratadas con trastuzumab.

  2. Cáncer de mama precoz: Tratamiento de cáncer de mama precoz en pacientes adultos con HER2 positivo, en las siguientes situaciones:

    • Después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si procede), según se describe en ficha técnica.

    • Después de quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel.

    • En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino.

    • En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de tratamiento en adyuvancia con Kanjinti® para enfermedad localmente avanzada (incluyendo enfermedad inflamatoria) o tumores > 2 cm de diámetro.

Cáncer gástrico metastásico

  • En combinación con capecitabina o 5-fluoracilo y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o unión gastroesofágica metastásico, HER2-positivo, que no hayan recibido un tratamiento previo para metástasis.

  • Debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer gástrico metastásico, cuyos tumores sobreexpresen HER2, definida por IHQ2+ y confirmada por un resultado SISH o FISH o por un resultado IHQ3+. Se deben emplear métodos de valoración exactos y validados.

Debe ser prescrito por un médico con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica y debería ser administrado únicamente por un profesional sanitario. Estará disponible como dosis de 150 mg y de 420 mg de polvo para concentrado para solución para perfusión.

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Recibido: 09 de Julio de 2018; Aprobado: 10 de Julio de 2018

Dirección para correspondencia: ruthaphe@gmail.com