Introducción

Los pacientes con artritis reumatoide (AR), pueden presentar anemia asociada a la enfermedad crónica, la cual suele ser normocítica, normocrómica o, menos frecuentemente, microcítica, arregenerativa con niveles séricos de transferrina normales ¹. En ausencia de tratamiento efectivo la anemia es muy prevalente oscilando entre el 30 y el 70% según las diferentes series ².

Entre los mecanismos involucrados en el desarrollo de anemia se encuentra el acortamiento de la vida útil de los eritrocitos, la eritropoyesis inadecuada, anomalías en el metabolismo de hierro, así como el efecto de citocinas inflamatorias, con la interleucina-6 ejerciendo efectos sobre la hepcidina, la cual es una hormona que desempeña un papel importante en el desarrollo de anemia en pacientes con AR, ya que al disminuir los valores de hierro, regula el transporte de hierro a través de las membranas e inhibe su absorción intestinal y la liberación de los macrófagos y hepatocitos ¹.

Los pacientes con AR suelen presentar mayor riesgo de desarrollar osteoporosis que la población en general, aumentando el riesgo de fracturas y la morbilidad. La incidencia suele ser de alrededor del 12-20% en la cadera y columna vertebral ³.

La osteoporosis en los pacientes con AR puede deberse a la inflamación crónica, a la activación e inhibición de la función celular ósea, la modificación de la composición corporal, el empleo de glucocorticoides, la dieta, bajos niveles de actividad física y a la presencia de anemia ^{4) (5}.

Se ha observado que existe una relación entre la presencia de anemia y la osteoporosis. El exceso del esfuerzo del sistema hematopoyético secundario a la constante producción de células sanguíneas en los pacientes con anemia juega un papel importante en el desarrollo de osteoporosis. A favor de esta idea se encuentra que las enfermedades hematológicas que presentan anemia crónica (como es el caso de la beta talasemia mayor, la anemia de células falciformes, la anemia hemolítica crónica, la anemia perniciosa y la hemofilia) muestran de manera concomitante osteoporosis ⁵.

Un estudio en modelos murinos reportó que la pérdida crónica de sangre producía un aumento del microambiente hematopoyético reduciendo de manera relativa la cantidad ósea generada y activando su proceso de resorción ⁶.

Realizamos el siguiente estudio con el objetivo de determinar los factores asociados con la osteoporosis de fémur (OF) y particularmente, si los bajos niveles de Hb (Hb <12 g/dL) es un factor asociado con la OF en una población de mujeres con AR.

Material y métodos

Se realizó un estudio de tipo descriptivo, observacional, retrospectivo, en el cual se incluyeron pacientes mayores de 18 años con el diagnóstico de AR según los criterios ACR/EULAR 2010 que acudieron a la consulta externa del servicio de Reumatología durante el periodo de enero a junio de 2016. Se revisaron los expedientes clínicos y se registraron como variables la edad, género, antecedente de diabetes mellitus, hipertensión arterial sistémica y tabaquismo; así como factores asociados a la AR como la duración de la enfermedad y el empleo de glucocorticoides o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), como son metotrexate, leflunomida, azatioprina; ningún paciente empleó tratamiento con biológicos. Se realizó medición de variables antropométricas. La participación en el estudio fue autorizada por cada paciente firmando un consentimiento informado.

Análisis estadístico

Se realizó un análisis estadístico por medio del paquete SPSS 22.0. Se consideró como resultado significativo un valor de p≤0,05.

Se empleó la prueba de Kolmogórov-Smirnov para determinar la distribución normal de las variables; las continuas se presentaron como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartil, según tuviesen o no una distribución normal, y se compararon con la t de Student o la prueba no paramétrica de Mann-Whitney, respectivamente. Las variables categóricas se presentaron como frecuencias y porcentajes, y fueron comparadas con la prueba de Chi cuadrada.

Finalmente se utilizó un modelo de regresión logística multivariante, utilizando el método de regresión Stepwise Forward para determinar la asociación de las variables estudiadas y la presencia de osteoporosis.

Resultados

Se estudiaron 122 mujeres con el diagnóstico de AR; la edad media de la población estudiada fue 56,3±10,4 años, con un tiempo de evolución promedio de la enfermedad de 7,4±3,5 años. En la tabla 1 se observan las características de la población estudiada distribuidas según la presencia o no de osteoporosis. El 29,5% presentó osteoporosis de cabeza de fémur o lumbar. En lo que respecta a las comorbilidades, el 35,2% presentó diabetes mellitus y el 18,8% hipertensión arterial sistémica. El 8,2% de la población estudiada era fumadora.

Tabla 1 Relación entre las características generales y la presencia de osteoporosis en las mujeres con AR 

RIQ: rango intercuartil; IMC: índice de masa corporal; DE: desviación estándar; PCR-Us: proteína C reactiva ultrasensible; DAS-28 PCR: Disease Activity Score; APCC: anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinado.

^*Resultado significativo.

En cuanto a la actividad de la enfermedad, el 63,1% de las pacientes estaban en remisión, el 31,9% tenían actividad leve, el 3,3% presentaron actividad moderada y el 1,7% actividad grave.

El IMC que predominó fue el indicativo de obesidad (59,8%), seguido del de sobrepeso (23,7%) y finalmente del de peso normal (16,5%). La media del IMC fue 30,6±5,5 kg/m2.

Se encontró que el 54,1% de las pacientes empleaban glucocorticoides con un mínimo de tiempo de tres meses; el 78,7% usaban metotrexate y el 18,9% leflunomida.

Los resultados de los parámetros bioquímicos evaluados reportaron una media de Hb de 12,6±1,3 g/dL. El 32,8% de las pacientes presentó anemia, la media de la PCR-Us fue de 3,4±9,1 mg/dL y la de albúmina sérica de 4,05±2,5 g/dL. El 69,7% presentó FR y el 10,7% APCC positivo.

La media de T-score en columna lumbar fue -1,8±1,5 y la media de DMO en esta localización fue 0,88±0,19 g/cm2. Predominó la masa ósea baja (36,9%), seguido de la osteoporosis (32,8%) mientras que el 30,3% presentó una masa ósea normal. La media de T-score de fémur fue -0,6±1,4 y la media de DMO fue 0,83±0,23. En esta localización predominó el criterio de masa ósea normal (63,9%), seguido del de masa ósea baja (23,8%) y osteoporosis (12,3%). Las características de los resultados densitométricos y las concentraciones de Hb se resumen en la tabla 2.

Tabla 2 Relación entre las concentraciones de hemoglobina sérica y los valores de la densitometría ósea lumbar y de fémur 

Hb: hemoglobina; DMO: densidad mineral ósea.

^*Resultado significativo.

Se realizó una regresión logística multivariante teniendo como variables dependiente la presencia de osteoporosis, determinándose su relación con la actividad de la enfermedad mediante DAS-28 PCR ≥2,3, IMC <30 kg/m2, edad >55 años y Hb <12 g/dL. Los resultados se resumen en la tabla 3.

Tabla 3 Análisis multivariado entre los factores de riesgo y la presencia de osteoporosis en mujeres con AR 

OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; DAS-28 PCR: Disease Activity Score; IMC: índice de masa corporal; Hb: hemoglobina.

^*Resultado significativo.

Discusión

Encontramos que los pacientes con AR y anemia tenían mayor riesgo de presentar osteoporosis en comparación con los pacientes con valores de Hb normales, afectando principalmente la densidad ósea femoral.

La frecuencia de anemia encontrada en nuestra población coincide con lo reportado en la literatura ².

Se encontró que las mujeres que presentaban un IMC menor de 30 kg/m2 tenían mayor riesgo de presentar osteoporosis; esto ha sido observado en múltiples estudios, debiéndose principalmente a que un mayor peso corporal produce una mayor carga mecánica sobre el tejido óseo, lo cual trae como resultado un aumento en la masa ósea. También se ha observado el efecto de los adipocitos y las adipocitocinas, como la leptina, pretina y amilina, las cuales pueden actuar directa o indirectamente sobre la actividad osteclástica y osteoblástica dando como resultado la formación de masa ósea ⁹. Por otro lado el tejido adiposo protege de manera indirecta ante la pérdida ósea al proporcionar una fuente y un depósito de conversión periférica de androstenediona, que es el metabolito activo del estrógeno, cuya disminución se asocia con mayor pérdida ósea debido a sus efectos reguladores sobre el sistema inmunológico y sobre las etapas oxidativas y efectos directos sobre las células óseas ¹⁰.

Al realizar una comparación entre los pacientes con presencia o no de osteoporosis y la presencia de actividad de la enfermedad desde actividad leve a grave, teniendo como corte un DAS-28 PCR ≥2,3 puntos, encontramos que las mujeres con osteoporosis tenían mayor actividad de la enfermedad; esto puede deberse al impacto que produce la inflamación sobre la remodelación ósea. La inflamación de la sinovial articular aumenta la expresión de citocinas, como es el caso del factor de necrosis tumoral, la IL-1 y la IL-6, así como el factor estimulante de colonias de macrófagos y el ligando del receptor activador del factor nuclear Kappa-β (RANK), las cuales aumentan la osteoclastogénesis y destrucción ósea ¹¹. Basados en el principio de que la activación de las células T es fundamental para la etiología de la AR y a la presencia de actividad semejante a las citocinas en medios con células T activadas observadas en investigaciones previas, Rifas et al. ¹² realizaron un estudio para identificar los factores secretados por las células T que sean responsables de la inducción de IL-6 por parte de los osteoblastos, con lo cual se estimula la osteoclastogénesis y una producción de osteoclastos independientemente de RANK; encontrando una citocina a la cual denominaron por sus siglas en inglés SOFAT (factor de secreción osteoclastogénica activador de células T), la cual puede actuar para exacerbar la inflamación y el recambio óseo en condiciones inflamatorias, como es el caso de la AR.

Sin embargo, a pesar de que encontramos diferencias entre la actividad de la enfermedad y la presencia de osteoporosis, no se encontró significancia al realizar la regresión logística. Esto puede deberse a que más de la mitad de los pacientes estaba en remisión y a que la mayoría de los pacientes con actividad eran de tipo leve, siendo de actividad grave menos del 2%.

Encontramos una asociación entre la anemia y el desarrollo de OF, tal como se reportó en el estudio InCHIANTI ¹³, cuyo objetivo fue evaluar la relación entre la masa ósea y las medidas de densidad con la anemia, encontrando que la anemia y los bajos niveles de Hb se asocian negativa e independientemente con la masa ósea y la densidad, de manera limítrofe con la densidad ósea trabecular (T-score lumbar) y principalmente en el hueso cortical (T-score femoral).

Díaz et al. ¹⁴, realizaron un estudio en ratas Wistar, encontrando que la anemia por déficit de hierro tuvo un impacto significativo a nivel óseo, afectando a su mineralización, disminuyendo la formación de la matriz y aumentando su resorción, esto asociado al metabolismo del colágeno. Se ha observado que el hierro participa en los procesos enzimáticos implicados en la síntesis de colágeno, el cual es un componente importante del tejido óseo ya que alrededor del 90% está compuesto de colágeno tipo I ¹⁵. También se ha observado que el hierro es necesario para el metabolismo de la vitamina D, ya que los citocromos que se relacionan con la vitamina D usan hierro para llevar acabo sus acciones ¹⁶.

Otra explicación de la relación entre la anemia y osteoporosis en los pacientes con AR podría ser la observada en los pacientes con anemia de células falciformes, en donde la pérdida ósea se atribuye a la hiperplasia, a la inflamación secundaria a la anemia crónica, a la hipoxia y a la isquemia de la médula ósea ¹⁷.

De igual manera los pacientes con anemia, independientemente de la etiología, tienen mayor grado de hipoxia, la cual es un importante estimulador de la resorción ósea induciendo la osteoclastogénesis y posteriormente la osteoblastogenesis ¹⁸.

Un estudio realizado por Rutten et al. ¹⁹ en pacientes con EPOC, encontraron una asociación entre las bajas concentraciones de Hb y el desarrollo de osteoporosis asociándolo a la hipoxia y a la inflamación.

Entre las limitaciones de nuestro estudio se encuentra el no clasificar morfológicamente la anemia, lo cual nos podría ayudar a determinar la etiología; ejemplo de ello es la anemia microcítica la cual pude deberse a gastritis atrófica, con lo que se disminuye la secreción ácida y conlleva a una mala absorción de ion calcio, lo cual puede contribuir al desarrollo de osteoporosis. Además al tratarse de un estudio transversal no se puede asegurar si la osteoporosis ocurrió antes del desarrollo de la anemia. Otra limitación es la falta de determinaciones de los niveles de vitamina D y parathormona. Una última limitación es el no haber recogido la prevalencia de fracturas por fragilidad, que es la principal complicación clínica de la osteoporosis.

Conclusiones

Podemos concluir una asociación entre la anemia y la baja densidad mineral ósea en pacientes con AR principalmente en la región femoral, aunque no podemos inferir una relación causal. La anemia crónica puede predisponer a la pérdida ósea, el desarrollo de osteoporosis y aumentar el riesgo de fracturas, siendo importante determinar los parámetros hematológicos y óseos en nuestros pacientes con AR, para poder corregir los valores de Hb y disminuir el riesgo de fractura.