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INTRODUCCIÓN
El hiperparatiroidismo primario (HPT) es una enfermedad del metabolismo mineral óseo muy frecuente consistente en la sobreproducción autónoma de la hormona paratiroidea (PTH), que conlleva a un aumento del calcio sérico1, siendo la causa más frecuente de hipercalcemia.
Una variante clínica menos conocida del HPT lo constituye el denominado “hiperparatiroidismo primario normocalcémico” (HPTN), que cursa con cifras normales de calcio en sangre y valores elevados de la hormona paratiroidea (PTH), desconociéndose el mecanismo por el que se produce este hecho diferencial2-4. Estos pacientes no tienen causas claras que justifiquen elevaciones secundarias de la PTH tales como daño renal crónico5, deficiencia de vitamina D (menor 30 ng/ml)6, hipercalciuria renal o fármacos7. Aunque el hiperparatiroidismo primario normocalcémico fue primero reconocido formalmente en el Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism en 20088, aún no se conocen todas características clínicas, en particular en lo referente a su epidemiología, historia natural, manejo y pronóstico9,10, y se trata, por lo tanto, de una variedad clínica menos estudiada de la enfermedad11, sobre la que se dispone de menos bibliografía, todo lo cual nos ha motivado para la realización de este estudio.
Material y métodos:
Se trata de un estudio de casos y controles, en el que se consideran casos a los pacientes afectos de hiperparatiroidismo primario normocalcémico (HPTN), y controles a aquellos pacientes con un hiperparatiroidismo primario que ha cursado con hipercalcemia y al que denominaremos hiperparatiroidismo primario clásico (HPTC). El diagnóstico de uno u otro cuadro clínico se efectuó siguiendo los criterios establecidos por consenso12. A todos los pacientes les realizamos un cuestionario para la recogida de los datos clínicos, diseñado al efecto.
Recogida de muestras y técnicas de laboratorio
Las muestras de sangre y de orina se recogieron por la mañana, entre las 8:00 y las 9:00 horas, después de una noche en ayunas. La sangre se recogió en los oportunos tubos específicos para cada determinación, con la menor compresión venosa posible, y fue centrifugada a 1.500 g durante 10 minutos; el suero fue separado en alícuotas y almacenado antes de una hora desde la extracción a -20º C hasta que los análisis bioquímicos fueran realizados, aunque la mayor parte de los mismos se efectuaron el mismo día de la extracción.
La glucosa, la urea, la creatinina, el calcio, el fósforo inorgánico, las proteínas totales, el colesterol total y sus fracciones y los triglicéridos fueron medidos utilizando técnicas colorimétricas estandarizadas y automatizadas en un autoanalizador (Kodak Ektachem Clinical Chemistry Slides). El calcio sérico fue corregido de acuerdo a las proteínas totales por medio de la siguiente fórmula:
La fosfatasa ácida tartratoresistente (FATR) se determinó por espectrofotometría. La filtración glomerular (FG) se calculó a partir de la fórmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)13 y se consideró la existencia de insuficiencia renal con valores de FG inferiores a 60 ml/m/m214.
Los niveles séricos de 25(OH) vitamina D (25HCC) se midieron por inmunoquimioluminiscencia, según el método de Nichols (Nichols Institute Diagnostics, San Clemente, California, EE.UU.). Este método tiene un coeficiente de variación intraensayo del 3,0-4,5% e interensayo del 7,1-10,0%. Los valores dados por el laboratorio como normales oscilan entre 10 y 68 ng/ml. Las concentraciones de parathormona (PTH) sérica para la molécula intacta se determinaron por inmunoquimioluminiscencia, según el método de Nichols Advantage. El rango de normalidad en los adultos oscila entre los 6 y los 40 pg/ml, con un coeficiente de variación interensayo del 7,0-9,2%. Los propéptidos de la fracción amino-terminal del colágeno tipo I (P1NP) y los beta-crosslaps en sangre fueron medidos por técnicas previamente descritas15-18. Los restantes parámetros bioquímicos fueron determinados por técnicas colorimétricas. La orina se recogió de 24 horas y el calcio, el fósforo y la creatinina se midieron por métodos colorimétricos automatizados.
En los pacientes del grupo de casos (HPTN) con valores de 25HCC inferiores a 30 ng/ml se prescribió 25.000 UI de colecalciferol cada 15 días y se repitió la analítica de PTH, calcio y 25HCC a los 3 meses, con el fin de realizar el diagnóstico diferencial con un hiperparatiroidismo secundario al déficit de vitamina D. Una vez descartado el mismo, se consideró para el estudio la analítica basal.
El diagnóstico de depresión se obtuvo tras la revisión minuciosa de la historia clínica de todos los pacientes, tanto la hospitalaria como la de Atención Primaria.
Determinación de los ultrasonidos en el calcáneo
Se estimaron los parámetros ultrasonográficos en el calcáneo del pie dominante, por medio de un ultrasonógrafo Sahara® Hologic® (Bedford, Massachussetts, EE.UU.). Este aparato mide tanto la atenuación ultrasónica de banda ancha, (Broadband Ultrasound Attenuation, BUA), como la velocidad del sonido (Speed Of Sound, SOS) en la región de interés del calcáneo. Los valores de BUA y SOS se combinan en un único parámetro denominado Índice Cuantitativo Ultrasónico (Quantitative Ultrasound Index, QUI), conocido también como índice de consistencia, que se obtiene por medio de la fórmula: QUI = 0,41(SOS) + 0,41 (BUA) – 571. Los valores T-score se calcularon a partir de los valores publicados como normales para la población española19.
Densidad mineral ósea (DMO)
La DMO fue medida por absorciometría radiológica dual (DXA), tanto en la columna lumbar (L2-L4) como en la extremidad proximal del fémur, con un densitómetro Hologic Discovery®, (Hologic Inc. Waltham, EE.UU.). Su precisión es del 0,75-0,16%. Las mediciones fueron realizadas por el mismo operador, por lo que no existió variación interobservador.
Los valores de T-score se calcularon a partir de los valores publicados como normales para la población canaria20.
Trabecular bone score (TBS)
Todas las mediciones de TBS se realizaron utilizando el programa TBS iNsight Software, versión 2.0.0.1 (Med-Imaps, Pessac, Francia). El programa informático utiliza la imagen obtenida previamente por DXA en la misma región de interés de la columna lumbar L2-L4. Los valores de T-score se calcularon a partir de los valores de referencia obtenidos para la población española21.
Ética
El estudio se realizó siguiendo las normas de la Declaración de Helsinki22 y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario Insular. A todos los pacientes se les informó de los objetivos del trabajo y se les solicitó su consentimiento informado.
Análisis estadístico
Para la realización del estudio estadístico, se utilizó el programa R. Inicialmente realizamos un análisis de las variables numéricas estudiando si las mismas seguían o no una distribución normal. Posteriormente efectuamos un estudio descriptivo. Las variables categóricas se resumieron mediante porcentajes, y las numéricas mediante medias y desviaciones típicas. Para estudiar las posibles asociaciones entre variables categóricas, se utilizó el test de independencia de la Ji-cuadrado, y como medida de asociación la odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC 95%). En aquellos casos en los que hubiese celdas con menos de 5 casos se aplicó la prueba exacta de Fischer.
Para evaluar la asociación entre una variable cuantitativa y una variable categórica, se usó el test t de Student o ANOVA (en caso de que hubiera más de 2 categorías) para variables de distribución normal, o la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney para las no normales. Para estudiar el grado de asociación o independencia de 2 variables cuantitativas, recurrimos a técnicas de correlación como forma de evaluar la fuerza de la asociación entre las variables.
En todos los casos se consideró el nivel de significación en el 5% (p<0,05).
Resultados:
En la tabla 1 se recogen las características basales de los pacientes incluidos en el estudio. Inicialmente se incluyeron 30 pacientes en cada grupo, pero completaron el estudio y finalmente dieron su consentimiento informado 25 pacientes con HPTN y 25 pacientes con HPT. En esta tabla se muestran las variables continuas (numéricas). No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las variables que agrupamos como “características basales” en la tabla 1, y que fueron: edad, talla, peso índice de masa corporal (IMC) y envergadura. Por ello, no fue preciso ajustar por ninguna de estas variables los restantes parámetros estudiados en nuestro trabajo.
Tabla 1. Características basales de ambos grupos estudiados, pacientes afectos de HPT normocalcémico (HPTN) y de hiperparatiroidismo primario clásico (HPTC)
En la tabla 2 se muestran las características clínicas y la prevalencia de algunas enfermedades en ambos grupos de pacientes estudiados. La mayor parte de los pacientes fueron mujeres, recogiéndose tan solo 4 varones en los 25 pacientes afectos de HPT, lo que supone un 15,3%, y 2 varones en el grupo de pacientes con HPTN, que constituye un 8% de ese grupo. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0,667). Tampoco obtuvimos diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de insuficiencia renal crónica, artralgias, síndrome depresivo, ni en la prevalencia de HTA entre ambos grupos. El único dato clínico que mostró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos fue la urolitiasis, que fue más frecuente en los pacientes afectos de la forma clásica del HPT.
Tabla 2. Distribución de sexos y comparación de la prevalencia de algunos datos clínicos entre ambos grupos estudiados, pacientes afectos de HPT normocalcémico (HPTN) y de hiperparatiroidismo primario clásico (HPTC)
*se aplicó el test exacto de Fischer al haber celdas con menos de 5 casos;IRC: insuficiencia renal crónica; HTA: hipertensión arterial.
En la tabla 3 se recogen algunos parámetros bioquímicos relacionados con el metabolismo mineral óseo. No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en la función renal (urea, creatinina, ácido úrico) y tampoco en los marcadores bioquímicos de remodelado óseo, tanto los de formación como los de resorción ósea (procolágeno tipo I, osteocalcina, fosfatasa ácida tartrato-resistente y beta-crosslaps), y tampoco en los niveles séricos de PTH y 25(OH) vitamina D.
Tabla 3. Datos bioquímicos obtenidos en ambos grupos estudiados, pacientes afectos de HPT normocalcémico (HPTN) y de hiperparatiroidismo primario clásico (HPTC)
*procolágeno tipo I aminoterminal;
§fosfatasa ácida tartrato-resistente;
¥hormona paratiroidea intacta;
#25 hidroxicolecalciferol.
En la tabla 4 se muestran los valores obtenidos por medio de la densitometría ósea, tanto en la columna lumbar (L2-L4) como en la extremidad proximal del fémur en sus diferentes localizaciones anatómicas. En todos los casos se calculó también el T-score, obtenido a partir de los valores de normalidad de la población española. En esta misma tabla se recogen los valores de la técnica TBS, calculándose también el correspondiente T-score, a partir de los valores de normalidad de la población española.
Tabla 4. Valores densitométricos en columna lumbar y extremidad proximal del fémur, de TBS y de ultrasonidos en el calcáneo en ambos grupos estudiados, pacientes afectos de HPT normocalcémico (HPTN) y de hiperparatiroidismo primario clásico (HPTC)
TBS: trabecular bone score. Puntuación trabecular ósea; BUA: broadband ultrasound attenuation. Atenuación ultrasónica de banda ancha; SOS: speed of sound. Velocidad del sonido; QUI: quantitative ultrasound Index. Índice ultrasónico cuantitativo.
En la tabla 5 se recoge la prevalencia de osteoporosis, así como de fracturas por fragilidad. No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas ni en la prevalencia de osteoporosis densitométrica ni en la de fracturas por fragilidad, totales o de cadera, y tampoco en el número de caídas entre ambos grupos de pacientes con hiperparatiroidismo primario.
DISCUSIÓN
El HPTN es una entidad poco frecuente y por lo tanto menos estudiada, desconociéndose con exactitud cuales son las posibles diferencias con respecto a la otra forma clínica clásica del HPTC. De hecho, el primer reconocimiento como entidad diferenciada del HPT clásico se efectuó en el Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism en 20088.
Nuestro objetivo ha sido el de tratar de identificar posibles diferencias entre las dos formas de presentación clínica del HPT, especialmente en los aspectos relacionados con la afectación ósea: prevalencia de osteoporosis, afectación de la cantidad de masa ósea medida por densitometría ósea (DMO), de la calidad ósea, que estimaremos por el denominado trabecular bone score (TBS), que es una técnica relativamente reciente y que por medio de un software efectúa una valoración alternativa de la densitometría de columna lumbar, analizando la calidad de las conexiones trabeculares23-26, pretendiendo ser un método complementario a la densitometría ósea clásica, pues permite la evaluación de aspectos más relacionados con la arquitectura ósea, pudiendo ser un método indirecto de estimación de la calidad ósea23,24,27; y, por otro lado, también por los ultrasonidos, un método debatido, pero que para algunos autores es válido para estimar la calidad ósea28,29.
No hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas en las variables que hemos analizado entre ambos grupos de pacientes afectos de HPT, con la única excepción de los valores séricos de calcio que es la variable que marca la distinción entre uno y otro grupo. Es bien sabido que el HPT en su forma tradicional se presenta con más frecuencia en mujeres y este mismo hallazgo lo hemos constatado en nuestro estudio. Tampoco se observaron diferencias en la prevalencia de caídas, insuficiencia renal crónica, la presentación clínica de artralgias, de síndrome depresivo
o de hipertensión arterial (HTA). Por el contrario, los pacientes que tenían HPTC tenían una mayor prevalencia de urolitiasis. Disponemos de pocos estudios que analizan estos datos clínicos en la literatura que hemos podido consultar. Así, en una serie de casos publicada por Cusano et al. se incluyeron 9 pacientes que mostraron unos datos clínicos y bioquímicos muy similares a los obtenidos en nuestro trabajo3, mientras que en otra serie se obtuvo precisamente las conclusiones opuestas a las nuestras. En la serie de Amaral et al., publicada con 33 casos, obtuvieron una prevalencia de urolitiasis del 18%, la misma prevalencia que tuvo el grupo control formado por pacientes con HPTC30.
Todas estas manifestaciones clínicas (artralgias, depresión) o la asociación de otras patologías como la HTA o la insuficiencia renal crónica pueden observarse en el HPT1,31-36, aunque hoy en día, con el desarrollo de las técnicas de laboratorio y los programas de prevención de la salud que incluyen determinaciones analíticas, el HPT suele diagnosticarse en la mayor parte de las ocasiones como una hipercalcemia asintomática, sin ninguna otra sintomatología1,31,36. Dado que precisamente la hipercalcemia es el signo guía en el diagnóstico del HPT, en el caso del HPTN el diagnóstico es más complicado y al mismo se llega por exclusión, después de un estudio más detenido2-4.
Los resultados obtenidos sobre el metabolismo mineral óseo indican que el remodelado óseo no difiere en las dos formas de HPT. Resultados similares a los nuestros han sido descritos en otros estudios2-4,11,30.
Tampoco apreciamos diferencias estadísticamente significativas en la PTH o la vitamina D. Debe destacarse que los valores medios de vitamina D, medidos por su metabolito de reserva, el 25HCC37, fueron bajos, en el rango de insuficiencia de vitamina D, la cual se define como valores séricos de 25HCC inferiores a 30 ng/ml38,39. Este hallazgo ha sido corroborado en otros estudios que coinciden con nuestros resultados4,36,40,41.
Tampoco hemos observado un comportamiento diferente del hueso en ambos grupos de pacientes, pues los valores de DMO tanto en la columna lumbar (L2-L4) como en la extremidad proximal del fémur en todas sus localizaciones (cuello femoral, total de cadera, trocánter e intertrocánter) fueron similares en ambos grupos, pudiendo, pues, afirmar que en el HPT primario normocalcémico no existen diferencias en la densidad mineral ósea con respecto al HPTC. Hemos obtenido el mismo hallazgo al estudiar el TBS, que ha sido estudiado en pacientes afectos de HPT y ha mostrado valores inferiores a los controles24, pudiendo indicar una afectación de la estructura trabecular y por ende de la calidad ósea23,25,26,41. Con respecto a la existencia de osteoporosis por densitometría o a la aparición de fracturas por fragilidad, no obtuvimos diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de pacientes afectos de HPT. De hecho, la existencia de osteoporosis densitométrica se observó el mismo número de pacientes en cada grupo. No se observó ningún evento de fractura de cadera. No parece, por lo tanto, que existan diferencias clínicas en la afectación ósea en los pacientes con HPTN con respecto al HPTC.
La principal limitación del estudio es el pequeño tamaño muestral, debido a la dificultad habida para detectar los casos. Hay que decir que el HPTN es una entidad cuya incidencia y su prevalencia real es desconocida; sin embargo, al revisar la literatura, hemos comprobado que se trata de una entidad muy poco frecuente y que el número de casos en las distintas series es también bajo6,10-12,30,35.
