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INTRODUCCIÓN
La supervivencia de las pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (RE+) ha mejorado drásticamente a lo largo de los años debido a la incorporación de la terapia hormonal adyuvante, especialmente los inhibidores de la aromatasa (IA). Letrozol, anastrozol y exemestano son IA de tercera generación que reducen masivamente los estrógenos circulantes en las mujeres postmenopáusicas, y, si bien este efecto es determinante para la supervivencia y la disminución de la recaída tumoral, también conlleva eventos adversos y problemas de calidad de vida, más prominentemente asociados al sistema musculoesquelético1. Su uso en mujeres como tratamiento adyuvante durante 2-5 años se ha correlacionado con un mayor riesgo de pérdida ósea y fracturas2,3. Además, la administración de IA se asocia con la aparición y/o el aumento de artralgias –descritas como dolor articular– con una incidencia estimada del 55% en un estudio previo de nuestro grupo4. La elevada tasa de artralgias es especialmente preocupante, ya que se ha reportado que es el motivo más frecuente de interrupción del tratamiento5,6. Aunque se han elaborado directrices prácticas para prevenir y manejar la pérdida ósea relacionada con el IA7, todavía no se ha abordado el tratamiento eficaz de la artralgia8.
Estudios anteriores en la cohorte B-ABLE, un estudio clínico, prospectivo, de cohorte de mujeres diagnosticadas de cáncer de mama precoz RE+, y candidatas al tratamiento con inhibidores de la aromatasa, mostraron que niveles bajos de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) se asociaron a una mayor pérdida de masa ósea y al empeoramiento del dolor articular9-11. Asimismo, la artralgia relacionada con el IA en la cohorte B-ABLE se atenuó significativamente en aquellas pacientes que alcanzaron concentraciones séricas de 25(OH)D ≥40 ng/ml11. En consecuencia, se recomienda encarecidamente el mantenimiento de niveles óptimos de 25(OH)D en la población general para prevenir no sólo la pérdida ósea sino también otros trastornos no esqueléticos12. Por lo tanto, la evaluación de los niveles séricos de 25(OH)D en las pacientes con cáncer de mama tratadas con IA podría ser importante para prevenir los trastornos musculoesqueléticos, así como otras cuestiones que afectan a la calidad de vida.
Para explorar más a fondo la asociación del estatus de vitamina D con la pérdida ósea y la artralgia, se evaluó la cohorte B-ABLE ampliada, compuesta por 927 mujeres postmenopáusicas diagnosticadas de cáncer de mama RE+ y tratadas con IA. Se pretendió establecer los niveles umbrales de 25(OH)D objetivo para prevenir la aparición de artralgias asociadas a los IA.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño del estudio y participantes
Desde enero de 2006 hasta enero de 2019, se recogieron datos de 927 mujeres postmenopáusicas caucásicas a las que se les había diagnosticado cáncer de mama precoz RE+ y que eran candidatas al tratamiento con IA (letrozol, exemestano o anastrozol). Estas mujeres se reclutaron en la cohorte B-ABLE –un estudio de cohorte clínico, prospectivo y no seleccionado– en el Hospital del Mar (Barcelona, España) (ClinicalTrials.gov 2019 Identifier: NCT03811509).
Las participantes fueron reclutadas 6 semanas después de la cirugía ó 1 mes después del último ciclo de quimioterapia o, alternativamente, una vez iniciada la menopausia después de tomar tamoxifeno (TAM) durante 2 a 3 años. El estado postmenopáusico se definió como pacientes de edad >55 años con amenorrea de >12 meses,
o aquellas de ≤55 años con niveles de hormona luteinizante >30 mIU/ml y/o niveles de hormona folículo-estimulante >40 mIU/ml. Los criterios de exclusión fueron: historia previa de cualquier trastorno óseo metabólico, alcoholismo, artritis reumatoide, y tratamiento concurrente o previo con corticosteroides orales. También se excluyeron las pacientes con niveles de vitamina D ≥30 ng/ml, ya que no recibieron suplementos de vitamina D.
Al inicio del estudio, se evaluó la densidad mineral ósea (DMO) de todas las pacientes en la columna lumbar (L1-L4), el cuello del fémur (CF) y la cadera total (CT). Aquellas con una T-score <-2,5 en cualquier sitio, o con una T-score ≤-2,0 en cualquier sitio más un factor de riesgo mayor13, y/o fracturas previas por fragilidad, fueron tratadas con fármacos antirresortivos, incluyendo risedronato o alendronato oral semanal, o denosumab cada 6 meses.
Todas las participantes con niveles séricos iniciales de 25(OH)D <30 ng/ml recibieron una dosis de 16.000 UI de calcifediol oral (Hidroferol® Faes Farma) cada 2 semanas desde el inicio del estudio, además de comprimidos de calcio y 25(OH)vitamina D3 (1.000 mg y 800 UI diarias, respectivamente) si su ingesta de calcio en la dieta era inferior a 1.200 mg/día.
Variables
Escala visual analógica
Se utilizó una escala visual analógica (EVA) para registrar la intensidad del dolor articular autodeclarado al inicio (antes de comenzar el tratamiento con IA) y a los 3 meses de tratamiento con IA. La puntuación iba de 0 (sin dolor) a 10 (dolor máximo). La pregunta asociada a la EVA era la siguiente ''por favor, señale la intensidad del dolor que siente en sus articulaciones periféricas (rodilla, muñeca, dedos de las manos/dedos de los pies, codo, hombro, etc.), excluyendo el dolor de columna/espalda y el dolor en la zona operada''11.
La administración de analgésicos y antiinflamatorios fue registrada y se tuvo en cuenta para la evaluación del dolor.
Niveles de vitamina D
Los niveles de vitamina D (25(OH)D) se evaluaron al inicio y a los 3 meses de seguimiento en cada participante del estudio. Los niveles séricos de 25(OH)D se obtuvieron de la sangre periférica mediante un ensayo inmunoluminométrico directo competitivo con micropartículas magnéticas de recubrimiento directo (coeficiente de variación: <10%) (Elecsys Vitamin D total II, modelo 07028148190; sistema Cobas e801, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania).
Densidad mineral ósea (DMO)
Se realizaron mediciones de la DMO en la columna lumbar (CL), el cuello del fémur (CF) y la cadera total (CT) al inicio y a los 12 meses de tratamiento con IA. La DMO se midió con un densitómetro DXA QDR 4500 SL® (Hologic, Waltham, Massachusetts, EE.UU.), según las recomendaciones del fabricante. En nuestro servicio, el coeficiente de variación in vivo de esta técnica es del 1,0% en CL, del 1,60% en CT y del 1,65% en CF.
Otras Variables
En el momento del reclutamiento se registraron los datos de variables clínicas, como: la edad, el índice de masa corporal (IMC), la edad de la menarquia y de la menopausia, el número de hijos, el total de meses de lactancia materna, radiografía de columna y quimioterapia reciente (mujeres expuestas a quimioterapia un mes antes del reclutamiento), entre otras.
Análisis estadísticos
Los datos descriptivos se presentaron utilizando la media
o la mediana según la naturaleza de las variables. Las diferencias entre los valores al inicio y a los tres o doce meses se analizaron mediante la prueba de Wilcoxon de muestras emparejadas y la prueba t emparejada. Basándonos en hallazgos anteriores11, se definieron cuatro umbrales de vitamina D según las concentraciones de vitamina D de los pacientes a los tres meses de seguimiento: ≥20 ng/ml, ≥30 ng/ml, ≥40 ng/ml y ≥50 ng/ml. La asociación entre los cambios absolutos de EVA desde el inicio hasta los 3 meses y los umbrales de vitamina D se analizó mediante un modelo de regresión lineal multivariante. Además, la asociación del dolor incidente, definido como los pacientes sin dolor articular inicial, pero con una EVA >0 a los 3 meses, y los umbrales de vitamina D, se evaluó mediante regresión logística. Los análisis de regresión se ajustaron según la edad, el IMC, la quimioterapia reciente, el uso previo de tamoxifeno y el uso actual de antirresortivos óseos. Se comprobó la linealidad, la interacción y la ausencia de multicolinealidad de las variables independientes.
Por último, se seleccionó un subconjunto de participantes no expuestas a tratamientos antirresortivos para evaluar la asociación entre los cambios relativos en la DMO a los 12 meses y los umbrales de vitamina D, o los niveles de vitamina D a los 3 meses, mediante regresión lineal ajustando por edad, IMC, años desde la menopausia, quimioterapia reciente y uso previo de tamoxifeno. Además, se comprobó la linealidad de las variables independientes.
Los análisis estadísticos se realizaron mediante R para Windows versión 3.3.3, utilizando foreign, compareGroups, car, QuantPsyc y gam. Todas las pruebas estadísticas con p<0,05 se consideraron significativas.
Aprobación ética
El protocolo del estudio siguió las normas de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética del Parc de Salut Mar (2016/6803/I). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada participante una vez que leyó la hoja informativa del estudio y se aclararon todas sus posibles dudas. Siempre se respetaron los derechos de privacidad de los sujetos humanos.
RESULTADOS
Participantes
Un total de 741 de las 927 pacientes reclutadas en la cohorte B-ABLE fueron visitadas a los 3 meses de seguimiento, tenían datos disponibles y presentaban niveles basales de 25(OH)D en suero inferiores a 30 ng/ml (Figura 1), y, por lo tanto, eran elegibles para el presente estudio. Las características basales de las pacientes seleccionadas se indican en la tabla 1.
Artralgia relacionada con los IA y estado de la vitamina D a los 3 meses
A los 3 meses, la mediana [Q1;Q3] de la EVA aumentó de 2,00 [0,00;4,00] a 3,00 [0,00;5,00] (p<0,001), y la vitamina D aumentó de 15,10 [10,8;21,00] a 40,20 [30,90;52,50] (p<0,001). El cambio de la EVA desde el inicio hasta los 3 meses se asoció significativamente con un umbral de vitamina D ≥40 ng/ml (p<0,05) a los 3 meses de seguimiento (Tabla 2), es decir, el incremento de EVA disminuyó 0,40 unidades en los pacientes que alcanzaron un umbral de vitamina D superior a 40 ng/ml con la suplementación (Figura 2).
Figura 2. Los cambios de la EVA se estratifican por el umbral de vitamina D de 40 ng/ml a los 3 meses, en todas los pacientes con niveles de vitamina D a nivel basal ≤30 ng/ml. Los valores de EVA se informan como mediana [IC del 95%]
Tabla 2. Regresión lineal entre el cambio en la EVA desde el inicio hasta los 3 meses y el umbral de vitamina D a los 3 meses (en todos los pacientes n=741)
β: β-coeficiente ajustado per edad, IMC, quimioterapia reciente, fármacos antirresortivos y tamoxifeno previo; IC: intervalo de confianza. En negrita: resultados significativos (p<0,05).
El dolor incidente se evaluó en un subconjunto de 301 pacientes sin dolor inicial. De ellas, 117 (38,87%) desarrollaron dolor articular a los 3 meses con una mediana de la EVA [Q1;Q3] de 3,50 [2,20;5,00]. La regresión logística entre los umbrales de vitamina D y la aparición de dolor articular a los 3 meses mostró que aquellos pacientes que alcanzaron niveles de vitamina D ≥40 ng/ml tenían menos probabilidad de experimentar dolor incidente (p<0,05) (Tabla 3 y Figura 3).
Figura 3. Cambios en la EVA en mujeres con dolor incidente (n=117) y según umbral de vitamina D de 40 ng/mL. Los valores de EVA se informan como mediana [IC del 95%]
Tabla 3. Regresión logística entre el dolor incidente y el umbral de vitamina D a los 3 meses (pacientes sin dolor inicial n=301; de ellos, n=117 desarrollaron dolor incidente)
IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio, ajustado por: edad, IMC, quimioterapia reciente, fármacos antirresortivos y tamoxifeno previo. En negrita: resultados significativos (p<0,05).
DMO y estado de la vitamina D
Se analizaron los datos de 473 pacientes que no estaban expuestas a ningún tratamiento antirresortivo y que disponían de datos de DMO a los 12 meses de seguimiento. En estas pacientes, la DMO de la CL, CF y CT disminuyó significativamente tras 12 meses de tratamiento con IA (p<0,001) (Tabla 4).
Tabla 4. Valores medios de DMO y su cambio porcentual desde el inicio hasta los 12 meses de tratamiento con IA
DMO: densidad mineral ósea; IC: intervalo de confianza. En la prueba t, las diferencias significativas entre los valores de DMO al inicio y a los 12 meses se indican en *(p<0,001).
No se detectó ninguna asociación entre ninguno de los umbrales de vitamina D analizados (≥20 ng/ml, ≥30 ng/ml, ≥40 ng/ml ó ≥50 ng/ml) a los 3 meses y los cambios relativos en la DMO de CL, CF y CT a los 12 meses. Sin embargo, cada incremento de 10 ng/ml en la vitamina D sérica a los tres meses se asoció con una menor pérdida de DMO en CL (β no ajustada = +0,194% [IC 95%: 0,028 a 0,359] y β ajustada = +0,177% [IC 95%: 0,014 a 0,340]; p<0,05). No se observaron asociaciones significativas entre los niveles de vitamina D y la DMO de CF y CT.
DISCUSIÓN
Se ha realizado un estudio observacional, prospectivo y basado en la vida real de mujeres postmenopáusicas tratadas con inhibidores de la aromatasa incluidas en la cohorte B-ABLE. El tratamiento con IA en pacientes con cáncer de mama precoz RE+ está fuertemente asociado a efectos secundarios musculoesqueléticos. Sin embargo, la administración de suplementos de vitamina D al inicio del IA parece atenuar uno de los principales factores de riesgo de interrupción del tratamiento: la artralgia relacionada con los IA. Nuestros resultados sugieren que el dolor articular inducido por los IA es dependiente de la vitamina D, y que 40 ng/ml es el umbral objetivo efectivo de los niveles de 25(OH)D en suero para reducir el riesgo tanto de dolor articular incidente como de empeoramiento. Sin embargo, este umbral no se encuentra significativamente relacionado con los cambios en la DMO al año de seguimiento. No obstante, la administración de suplementos de vitamina D se correlacionó de forma inversa con la pérdida ósea de CL, ya que cada aumento de 10 ng/ml en suero de 25(OH)D a los 3 meses se tradujo en una reducción de la pérdida ósea del 0,177%.
Se sabe que la vitamina D desempeña un papel importante en los tejidos musculoesqueléticos además del hueso14, incluyendo el músculo15, el cartílago16 y la membrana sinovial17. Estudios previos realizados en mujeres con cáncer de mama precoz RE+ que reciben tratamiento con IA, que además con frecuencia presentan deficiencia de vitamina D18, aportan pruebas de los posibles efectos del estado de la vitamina D en la salud musculoesquelética9,19. En nuestro estudio de cohorte, el principal efecto musculoesquelético de la suplementación con vitamina D se encontró en la artralgia relacionada con el IA, en consonancia con un estudio anterior realizado por Prieto-Alhambra y cols. 201111. Del mismo modo, otro estudio observacional demostró que una dosis elevada de vitamina D (50.000 UI semanales de vitamina D3 por vía oral) mejoraba los valores de artralgia en las pacientes que alcanzaban concentraciones medias de 25(OH)D superiores a la media de 66 ng/ml20. En nuestro caso, el umbral se definió en ≥40 ng/ml, que se alcanzó después de 3 meses de administración de suplementos de vitamina D en aproximadamente el 50% de los pacientes. Clínicamente, el hecho de contener el incremento de dolor relacionado con los IA a los 3 meses ayuda a mejorar la calidad de vida de las pacientes, así como evitar la discontinuidad del tratamiento21.
A diferencia del dolor, los cambios en la DMO suelen tardar más en apreciarse. El remodelado óseo es un proceso progresivo que resulta en cambios en la DMO a largo plazo. Intervenciones terapéuticas sobre la DMO se evalúan anualmente en la práctica clínica habitual. Por ese motivo, en nuestro estudio la DMO se evaluó tras 1 año de seguimiento. Las asociaciones con la ingesta de vitamina D solamente se detectaron en la columna lumbar, lo cual no es sorprendente dado que el remodelado óseo es más activo en esta zona y los efectos farmacológicos son más visibles en el hueso trabecular frente a otras localizaciones esqueléticas con mayor contenido cortical. Observamos que los incrementos de 25(OH)D en suero a los 3 meses estaban inversamente correlacionados con la pérdida ósea relacionada con la IA a 1 año, por lo tanto, este incremento de 25(OH)D podría predecir el comportamiento óseo a 1 año, pero solo visible en columna. Esto coincide con un estudio previo de Prieto-Alhambra y cols.22, aunque ellos encontraron mayores reducciones de pérdida ósea del 1,70%, en los pacientes que alcanzaron niveles séricos de vitamina D ≥40 ng/ml.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, no se trata de un ensayo controlado aleatorio, por lo que no se pudo evaluar la eficacia de la suplementación con vitamina D en dosis altas en comparación con un grupo placebo. Además, no se controló estrictamente el cumplimiento de la administración de suplementos de vitamina D, lo que podría explicar la variabilidad de los niveles de 25(OH)D entre los pacientes después de 3 meses de tratamiento. Por último, la suposición actual de que las concentraciones de 25(OH)D circulantes son una medida del estado funcional de la vitamina D puede ser incorrecta. Sin embargo, la medición de los niveles de 25(OH)D es la evaluación más fácil y fiable del estado de la vitamina D disponible en la actualidad.
La suplementación de vitamina D administrada a las pacientes en las dosis especificadas consigue aumentar los niveles de 15,10 [10,8;21,00] a 40,20 [30,90;52,50], así alcanzando niveles adecuados de vitamina D a los 3 meses en gran parte de las pacientes. El objetivo de la terapia es tratar la insuficiencia/deficiencia de vitamina D en lugar de aumentar a concentraciones supranormales, con lo que creemos que el riesgo de daño de las dosis administradas es muy bajo.
Nuestros resultados sugieren que niveles óptimos de vitamina D se asocian a una reducción del riesgo a sufrir dolor articular relacionado con el tratamiento con IA. Se estableció un umbral objetivo de los niveles séricos de 25OHD en 40 ng/ml para reducir significativamente el incremento del dolor articular. Cabe destacar que este umbral está muy por encima del objetivo de 20 ng/ml recomendado por el informe del Instituto de Medicina (IOM) de 201023. Por lo tanto, suplementos de vitamina D a las dosis especificadas podrían ser protectoras de la artralgia y la pérdida ósea en columna inducidas por los IA. Como observación final, los suplementos de vitamina D son baratos, seguros y fácilmente accesibles, lo que facilita el uso generalizado de estos medicamentos. Investigación FEIOMM 2019.
