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INTRODUCCIÓN
La Organización mundial de la salud reconoce que la salud bucodental es esencial para garantizar una buena calidad de vida. Actualmente las afecciones bucodentales representan la segunda causa de morbilidad dentro de los problemas de salud bucal, afectando un área limitada del cuerpo humano que impacta en el organismo de manera general1. Dentro de estas se encuentran las enfermedades periodontales, o sea, aquellas alteraciones patológicas que afectan a los tejidos de protección y de inserción del diente. Estudios epidemiológicos en el mundo han demostrado que son padecidas desde tiempos prehistóricos2.
Hoy en día la medicina natural y tradicional ha dirigido sus conocimientos al tratamiento de estas patologías, demostrándose un uso práctico y cotidiano en relación a la gingivitis, aftas bucales, estomatitis subprótesis, cirugía bucal, bolsas periodontales, entre otras, mostrando resultados clínicos favorables1)(3).
Una de tantas especies vegetales con grandes perspectivas desde el punto de vista terapéutico, utilizadas en estas afecciones es la Calendula officinalis L., planta que actualmente se cultiva en todo el mundo, siendo muy utilizada en la preparación de productos terminados en la industria farmacéutica4.
Estudios realizados a la planta han demostrado su actividad biológica a través de sus propiedades analgésica, antiinflamatoria, cicatrizante, astringente, fungicida, antibacteriana5)(6)(7, antiemética, antiviral, antipirética, flebotónica y antihemorrágica8)(9.
Considerando las propiedades referidas para la especie y las bondades que presenta la planta en el tratamiento de enfermedades infecciosas de las mucosas humanas, en particular de la mucosa bucal, se reporta el empleo del extracto fluido o tintura de Calendula officinalis L. como colutorio disuelto en agua10. Este procedimiento resulta inconveniente por los grados de dilución al que se somete el medicamento y a la rápida eliminación del mismo en las zonas afectadas, al ser una solución que carece de la viscosidad suficiente para que se adhiera a la mucosa bucal y ejerza adecuadamente la acción farmacológica, caso contrario de otras formas farmacéuticas con adecuadas propiedades reológicas para ejercer su acción, como el caso de las jaleas. Otra desventaja radica en el uso del etanol como vehículo, ya que puede provocar atrofia epitelial de la cavidad bucal, lo que trae consigo un incremento de la susceptibilidad del tejido, siendo contraindicado en pacientes con mucosas lesionadas11)(12.
El empleo de medicamentos de origen natural en la práctica médica ha cobrado un auge vertiginoso, apoyado por las ventajas que ofrece frente a los medicamentos sintéticos y a la disminución de reacciones adversas.
Siendo necesario formular y evaluar la calidad de una nueva forma farmacéutica, que garantice mayor adhesión al tratamiento por parte de los pacientes, lo que garantizará obtener resultados satisfactorios, por la comodidad de aplicación así como la posibilidad de ampliar las ofertas de productos de la Industria Farmacéutica Nacional13.
Dados estos antecedentes, el objetivo de la presente investigación es establecer los parámetros de calidad de la jalea de Calendula officinalis L. al 1%, de forma preliminar, para uso estomatológico.
MÉTODOS
Se realizó un estudio experimental en el Laboratorio de Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Oriente en el periodo marzo-junio 2017.
Diseño y formulación de jalea de Calendula officinalis L.
Para la elaboración de jalea de Calendula officinalis L. al 1% de extracto blando (EB), se tomaron en cuenta criterios posológicos reportados en la literatura para uso estomatológico14, así como las características de las sustancias auxiliares (excipientes o coadyuvantes) destinadas a ser utilizadas en su elaboración.
Estudios de preformulación
Se realizó un estudio de preformulación para seleccionar los excipientes adecuados en la elaboración de la formulación, evitando posibles incompatibilidades entre ellas y con el principio activo, que pudieran generar inestabilidad del producto terminado. Para ello se revisaron las fichas técnicas de las materias primas y se realizaron mezclas del EB con los excipientes.
Formulación de la jalea
Para la elaboración de la jalea se realizó un diseño multifactorial 32, utilizando como factores los agentes gelificantes carboximetilcelulosa (CMC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y un agente humectante (glicerina). Se utilizaron tres concentraciones diferentes en todos los casos. De CMC fueron requeridos 3, 6 y 9 gramos, para HPMC 1,3 y 6 gramos y para la glicerina 5, 10 y 15 gramos. El método de elaboración utilizado es el de incorporación descrito por Ugarte R. en 197515.
Controles de la formulación
La determinación de los parámetros de calidad de las formulaciones se realizó bajo las condiciones establecidas por el Centro Estatal para el Control de los Medicamentos (CECMED) en la Regulación No. 16-2012 «Directrices sobre buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos»16.
Para evaluar la calidad de la formulación, de forma preliminar, se tuvo en cuenta fundamentalmente el uso de dos agentes gelificantes para la formación de hidrogeles y además, el lugar de acción al que va dirigida, priorizándose la evaluación de las características organolépticas, el pH y la consistencia. El control de calidad de las formulaciones se llevó a cabo en el momento de su elaboración.
Determinación de pH
Se determinó empleando un pH-metro digital marca Everich, modelo PHSJ-3F (España), con un electrodo combinado de vidrio y calomel con control de temperatura, tal y como se describe en la norma cubana NC.90-13-1317.
Determinación de la consistencia
Se determinó a través de una cantidad pesada de muestra de estudio sometida a un peso específico, utilizando placas de vidrio de 20 cm2, por un periodo de tiempo determinado. El área de extensibilidad se calculó según la siguiente expresión15)(18:
AE= π (rp)2
donde:
AE: área de extensibilidad
π: constante matemática (π = 3.1415)
rp: radio promedio de las mediciones (cm2).
Determinación del grado de aceptación sensorial
Se realizó un estudio de aceptación sensorial, a aquellas formulaciones que obtuvieron parámetros de calidad adecuados para el uso en la mucosa bucal, utilizando un comité de expertos constituido por 10 estomatólogos y 9 farmacéuticos con conocimientos en medicina natural y tradicional. Las pruebas se llevaron a cabo, en una sala separada del área de elaboración de las muestras, sin ruido, con una temperatura entre 18 y 20ºC, con buena iluminación y libre de olores extraños. Las muestras se evaluaron individualmente, por lo que los expertos, luego de degustar una muestra, se enjuagaron la boca y esperaron un minuto para evaluar la otra muestra. Se tuvieron en cuenta los atributos sabor, olor, textura y adhesión, utilizando para ello las pruebas de comparación de pares y de preferencia pareada19.
Procesamiento de la información
Los resultados de los controles de calidad fueron procesados a partir de la prueba de Rangos Múltiples de Scheffé y para el análisis sensorial se realizó una prueba de independencia Chi-Cuadrado, ambas para un nivel de confianza del 95%, empleando para ello el software estadístico Statgraphics Centurion.
RESULTADOS
Se elaboraron un total de 18 formulaciones. Las mismas fueron resultado de la combinación de diferentes concentraciones de carboximetilcelulosa (CMC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y glicerina.
Las características organolépticas de las formulaciones con CMC mostraron en su totalidad sabor amargo y olor típico correspondiente al principio activo empleado, así como una coloración beige, opaca, sin brillo, con grumos y arenosidad.
Por su parte las formulaciones con HPMC, evidenciaron igualmente un olor típico a la materia prima empleada, un color ámbar homogéneo y con brillo que va de tenue casi transparente a oscuro, reportando en todas las formulaciones la ausencia de grumos y arenosidad.
Los resultados de pH obtenidos (Figura 1) muestran valores por debajo de 5.5 para ambas formulaciones. Comprobándose mediante el análisis estadísticos (Tabla 1), que no existen diferencias estadísticamente significativas entre aquellas formulaciones que comparten una misma letra.
Figura 1: Valores de pH de 9 formulaciones con CMC y glicerina (línea azul) y 9 formulaciones con HPMC y glicerina (línea marrón) de jalea de Calendula officinalis L. al 1%.
Tabla 1: Análisis estadístico del pH de jalea de Calendula officinalis L. al 1%.
| Agentes Gelificantes | Formulaciones | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CMC | 1ab | 2a | 3ab | 4ab | 5ab | 6ab | 7ab | 8ab | 9b |
| HPMC | 1a | 2a | 3a | 4a | 5a | 6a | 7a | 8a | 9a |
Como puede apreciarse, la evaluación de la consistencia mostró mejores resultados en las formulaciones constituidas por HPMC (Figura 2).
Figura 2: Áreas de extensibilidad (cm2) de 9 formulaciones con CMC y glicerina (línea azul) y 9 formulaciones con HPMC y glicerina (línea marrón) de las jalea de Calendula officinalis L. al 1%.
Las áreas de extensibilidad (cm2) calculadas para ambas formulaciones, mostraron que las formulaciones con CMC, presentaron valores mayores de 100 cm2, clasificándose como muy extensibles. Por el contrario las jaleas con HPMC mostraron una mayor consistencia.
La Tabla 2 recoge los resultados del análisis estadístico de la consistencia de las jaleas, comprobándose que no existen diferencias estadísticamente significativas entre aquellas formulaciones que comparten una misma letra.
Tabla 2: Análisis estadístico de la extensibilidad de jalea de Calendula officinalis L. al 1%.
| Agentes Gelificantes | Formulaciones | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CMC | 1a | 2bc | 3de | 4f | 5cde | 6e | 7bcd | 8ab | 9bcd |
| HPMC | 1e | 2d | 3c | 4b | 5b | 6b | 7a | 8a | 9a |
En la Figura 3 se pueden observar los resultados obtenidos en la prueba de comparación de pares, lo que permitió corroborar que las formulaciones con HPMC presentaron una mayor aceptabilidad sensorial.
DISCUSIÓN
Tomando en consideración las características del principio activo utilizado (extracto blando de Calendula officinalis L.) y de la mucosa en la que se aplicará la jalea, la cual puede ser desplazada del sitio o zona de aplicación dada la miscibilidad con las secreciones de la mucosa, se propone su utilización a una concentración del 1%.
La combinación del agente gelificante y el vehículo acuoso conformaran el sistema disperso de tipo hidrogel que a su vez serán los excipientes que constituyen la base o soporte del preparado.
Características organolépticas
Las características organolépticas de las formulaciones con CMC fueron valoradas de forma negativa tomándose la decisión de no utilizarlas al no cumplir con los requisitos de calidad. No siendo así con las formaciones con HPMC que mostraron resultados óptimos para este tipo de forma farmacéutica.
No es posible comparar las propiedades organolépticas de esta formulación, puesto que no existe una norma, de ahí que sean considerados como punto de partida para estudios posteriores, y se tomen como valores preliminares.
pH
El control de pH en las jaleas es un índice fijo y muy importante debido a que estos preparados contienen siempre una cantidad importante de agua u otro líquido de polaridad suficiente que permite determinar fácilmente el mismo, el cual en ciertos casos es necesario ajustar convenientemente por su aplicación en la mucosa20.
En el caso de la cavidad bucal el pH óptimo oscila, en condiciones normales, entre 6.7 y 7.5, y entre 5.0 y 7.0 cuando existe estimulación de las secreciones salivales. Al ser detectadas disminuciones de pH por debajo de 5.5, se activa el mecanismo amortiguador específico de la saliva; a través de sustancias segregadas como bicarbonato, fosfato y algunas proteínas, que intervienen para restablecer el equilibrio perdido, siendo posible el uso de medicamentos con este rango de pH21.
Los resultados de pH obtenidos muestran valores por debajo de 5.5 para ambas formulaciones, coincidiendo con el pH de la materia prima empleada para la elaboración de las jaleas que va de 4.5 a 5.5, en todos los casos este valor de pH ligeramente ácido es debido a la presencia de saponinas triterpénicas, flavonoides, ácidos fenólicos, taninos y otros que por sus características estructurales aportan acidez a la formulación.
El análisis estadístico permitió observar que en las formulaciones con CMC, el pH va de 4.3 a 5.1, con una marcada diferencia significativa entre las medias de las muestras 2 y 9, según el porcentaje de Scheffé (Tabla 1). No es así en las muestran con HPMC, donde el pH se encontró entre 4.87 y 5.03, no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre cualquier par de medias, con un nivel de confianza del 95.0%.
Consistencia
Todo semisólido debe siempre presentar una consistencia untuosa que permita su aplicación y extensión sobre la zona dañada, esta consistencia debe ser de grado variable y depende de las características del tipo de semisólido.
Una jalea no debe ser ni poco extensible (muy viscoso), ni demasiado extensible (muy fluido) ya que sería muy desagradable a la hora de su aplicación e incómodo para el paciente, por lo que se requiere que esté en un término medio y que con el tiempo se mantenga estable. Las jaleas con una extensibilidad mayor de 100 cm2, no son recomendables pues a mayor extensibilidad, menor consistencia y por tanto menor adhesión a la mucosa bucal, por el contrario, con una mayor consistencia aumenta la facilidad de aplicación del producto.
Las formulaciones CMC 1, 2, 7, 8, 9 y HPMC 3, 4, 5, 6 muestran valores óptimos de extensibilidad según lo reportado en la bibliografía15),(18),(20.
El análisis estadístico (Tabla 2) permitió determinar cuáles medias eran significativamente diferentes con un nivel de confianza del 95.0%, demostrándose que no existen diferencias estadísticamente significativas entre las formulaciones con HPMC 4, 5, 6 y 7, 8, 9.
De forma integral se puede decir que las formulaciones con HPMC presentan mejores características organolépticas y un pH aceptable para su aplicación sobre la mucosa bucal, y dentro de estas 3, 4, 5 y 6 mostraron un área de extensibilidad óptimo, lo que permitió que fueran seleccionadas para ser expuestas a análisis sensorial por parte de un comité de expertos.
Evaluación sensorial
En cuanto al sabor, la mayor preferencia fue para la formulación HPMC 3, el cual estuvo asociado con las mayores concentraciones del agente humectante, que en este caso es glicerina, el cual presenta características como edulcorante calórico, con un aporte calórico menor que el que aporta la sacarosa, siendo muy utilizado como edulcorante15),(20.
Para el olor, los expertos coincidieron al evaluar las formulaciones HPMC 3 y 4, selección que atribuimos mayoritariamente a la percepción de los panelistas, ya que es el propio agente medicinal el que actúa como aromatizante y la concentración en las jaleas es igual al 1%.
En el caso particular de la textura, fueron preferidas las formulaciones HPMC 3 y 6 asociado con un adecuado proceso de humectación, presentando mejor textura aquella muestra que contiene HPMC y glicerina, en las proporciones de 3 y 15% respectivamente18.
La selección de la adhesión, estuvo encaminada a seleccionar aquella formulación que permaneciera por un mayor periodo de tiempo en la mucosa bucal, sin llegar a ocasionar molestia, siendo HPMC 5 y 6, las que mejor propiedades adherentes presentaron, hechos que concuerdan con las características que deben presentar las formulaciones de semisólidos acuosos22.
Para las pruebas afectivas, las más seleccionadas en primer lugar por los expertos fueron las formulaciones HPMC 3 y 6, para cualquiera de los atributos evaluados.
Los resultados mostraron con un 84.21% de preferencia la formulación HPMC 6, quedando explícito por el 100% de los expertos que presenta mejores características organolépticas, y una consistencia adecuada, lo que favorece una buena adhesión a la mucosa bucal, garantizando una mayor permanencia del medicamento en el lugar de acción.
CONCLUSIONES
Se establecieron preliminarmente los parámetros de calidad de la jalea Calendula officinalis L. al 1%, siendo seleccionada la formulación codificada como HPMC 6 por presentar olor característico al extracto blando, color ámbar tenue, homogéneo y con brillo, sabor agradable, no presentar grumos ni arenosidad, área de extensibilidad de 66.96±0.91cm2, pH de 4.9 y mayor aceptabilidad sensorial.
