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Ars Pharmaceutica (Internet)

versión On-line ISSN 2340-9894

Ars Pharm vol.60 no.3 Granada jul./sep. 2019  Epub 09-Mar-2020

http://dx.doi.org/10.30827/ars.v60i3.8775 

Artículos de Revisión

Insuficiencia hepática aguda por sobredosis accidental de paracetamol. Causas

Acute hepatic failure due to accidental overdose of paracetamol. Causes

María Asunción Urbón Puigbarraca1  1* 

1Farmaceutica comunitaria

RESUMEN

Objetivo:

Determinar la prevalencia de sobredosis accidental con paracetamol que ocasionaron insuficiencia hepática aguda en el paciente y las causas de las sobredosis.

Método:

Búsqueda bibliográfica de estudios de investigación originales, publicados desde enero del año 2010 hasta noviembre del 2018.

Resultados:

Los pacientes ADULTOS que desarrollaron insuficiencia hepática aguda por sobredosis accidental con paracetamol, la gran mayoría eran polimedicados con opiáceos, pacientes que buscaban calmar el dolor, con una deficiente supervisión del tratamiento por parte de los médicos prescriptores y de los farmacéuticos, lo que dio lugar a la automedicación, la duplicidad, y como consecuencia “la sobredosis”.

En los NIÑOS, menores de 18 años, la principal causa fue ocasionada por errores de los cuidadores: confusión en la pauta de alternancia con ibuprofeno, por confundir la dosis y por pauta incorrecta a la edad y peso.

Conclusión:

Existen casos de insuficiencia hepática aguda por sobredosis accidental con paracetamol, siendo las causas principales las ocasionadas por el sistema sanitario: deficiente gestión y supervisión del tratamiento por centros médicos y farmacias. El grado de conocimiento de la medicación por el paciente es alarmante la percepción de “inocuo”, independiente de la dosis, entendida como la ausencia de toxicidad.

Palabras clave: paracetamol; acetaminofeno; fallo hepático agudo; causas; sobredosis

ABSTRACT

Objective:

To determine the scientific evidences of accidental overdose with acetaminophen that caused acute liver failure in patients and the causes of the overdose.

Method:

Bibliographic search of original research studies, published from January of 2010 to November of 2018.

Results:

Of the patients that developed acute liver failure due to accidental overdose with acetaminophen, the great majority were polymedicated with opiates; patients that seeked to calm the pain, thus a poor supervision of the treatment by the prescribing doctors and the pharmacists, gave place to self-medication, duplicity, and overdose.

In children, younger than 18 years of age, the principal cause was produced by mistakes of the caregivers: confusion in the alternating pattern with ibuprofen, due to confusion of the dose and correct guideline of age and weight.

Conclusion:

Cases of hepatotoxicity and acute liver failure exist due to accidental overdose with acetaminophen, being the main causes those produced by the health system: poor management and supervision of treatment by medical centers and pharmacies. Patient medication knowledge: on the part of the patients, the perception of “innocuous” is alarming, regardless of the dose, understood as the absence of toxicity.

Keywords: Paracetamol; Acetaminophen; Acute Liver Failure; Causes; Drug Overdose

INTRODUCCIÓN

El paracetamol o acetaminofeno es un analgésico y antipirético ampliamente utilizado alrededor del mundo desde el año 1955. Existen diversas formas farmacéuticas con diferentes dosis y concentraciones: cápsulas/comprimidos, suspensiones, polvo, supositorios y en inyectables. Por ser un medicamento seguro es utilizado en todos los grupos de edad, desde el neonato hasta el anciano, incluyendo a las embarazadas1.

En la década de los años 80 se puso en evidencia su hepatotoxicidad por sobredosis y por consumo de alcohol. A pesar de ello, el paracetamol es seguro, siempre que la dosis se ajuste a la idiosincrasia particular de cada paciente: peso, edad, estado nutricional, consumo de alcohol, administración de otros medicamento hepatotóxicos, y si hay alteraciones previas de la función hepática y renal2

El problema es el intervalo pequeño entre la dosis terapéutica máxima y la dosis tóxica. Pues cualquier error o duplicidad, una vez pasado el límite de la dosis máxima, puede ocasionar daño hepático grave que puede derivar en trasplante, o el fallecimiento del paciente, o bien, la remisión espontánea. El estudio multicéntrico SALT3 realizado en Europa, en pacientes con insuficiencia hepática aguda, expuestos a medicamentos hepatotóxicos, pone en evidencia la alta presencia de paracetamol con respecto de otros medicamentos.

La dificultad es detectar la sobredosis porque los síntomas iniciales no son precisos y se pueden confundir con un cuadro viral intestinal4. El problema puede agravarse por automedicación, tanto por medicamentos OTC (Over-the-counter), como por consumo de plantas medicinales5. Interesa conocer la presencia e importancia de: los casos de sobredosis accidentales por paracetamol con resultado de daño hepático y sus causas.

Objetivo

Determinar la prevalencia de sobredosis accidental con paracetamol que ocasionaron insuficiencia hepática aguda en el paciente y las causas de las sobredosis.

MÉTODO

Búsqueda bibliográfica de estudios de investigación originales, publicados desde el año 2010 hasta noviembre del 2018. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos Medline, Embase, Lilacs, Scielo. En los idiomas: inglés, español y francés.

Los criterios de inclusión son los estudios originales que aportan información sobre la sobredosis accidental de paracetamol para poder analizar los datos e información de sus resultados.

Definiciones

Intoxicación aguda. Dosis única: una sola administración, con una dosis superior a la máxima terapéutica.

Intoxicación crónica. Dosis múltiples: administración de más de una dosis en el transcurso del día, y/o posteriores; resultando ser superior de la dosis terapéutica máxima diaria.

Palabras clave: paracetamol, acetaminofeno, fallo hepático agudo, causas, sobredosis.

RESULTADOS

De los 142 trabajos encontrados, se seleccionaron 29 trabajos originales en los que fue posible extraer, todos o algunos de los siguientes datos de interés para el estudio, tanto en adultos como en niños: edad, sexo, medicamentos implicados, y las causas.

En los ADULTOS, el mal uso del paracetamol solo o en combinación con otros medicamentos, puede llevar al fallecimiento del paciente. Los investigadores Hopkins RE et al.6, en un estudio retrospectivo, evidenciaron que la principal causa de muerte fue por toxicidad múltiple de fármacos en 360 casos (81,6%), con codeína 173 (39%), con medicamentos OTC en 63 casos (36,4%). Siendo las causas atribuidas al médico prescriptor y a la farmacia (farmacéutico): por dosis excesivas y uso prolongado en el 24% de los casos. Atribuidos al paciente: por exceder la dosis diaria recomendada, por confundir marcas y genéricos como diferentes y tomar ambos, en el 13% de los casos.

Todos los pacientes con dolor crónico mal controlado presentaron un incremento de la impulsividad en comparación con la población en general, según el estudio realizado por Pezzia C et al.7, porque los pacientes buscaron calmar el dolor sin tener en cuenta las consecuencias negativas de la sobredosis. El 70% de los casos describieron el dolor crónico como problema para automedicarse.

En la Tabla 1 se muestran los principales factores implicados en el fallo hepático agudo por sobredosis accidental de paracetamol para el tratamiento del dolor. Los medicamentos más frecuentemente implicados fueron: la combinación de paracetamol con opiáceos (Ej. Débiles: codeína, tramadol. Fuertes: fentanilo, oxicodona, etc.), los resultados varían desde el 32,2% al 70% de los casos según los diferentes investigadores. Destacar que no solamente la presencia del paracetamol como principio activo único es un factor, sino que además existen casos por consumo de tres o más bebidas alcohólicas al día, por duplicidad terapéutica. Y la “automedicación” del 17% al 77% de los casos.

Tabla 1: Contexto de la sobredosis accidental con paracetamol 

Autores Lugar Periodo Casos N (♀%) Edad media años Paracetamol y opiáceos N (%) Paracetamol solo N (%) Auto-medicación N (%) Duplicidad N (%) Consumo de alcohol N (%)
Hopkins RE et al. 20186 Australia 2002-2012 441 (87,0%) 48 Codeína: 173 (39) Oxycodona: 53(12,0) Metadona: 48 (10,8) 37 (8,4) 102 (23%) Doxilamina 23 (13,3) 97 (22,0)H
Pezzia C et al. 20177 EEUU 2007-2013 51 (78,4%) 34 31 (60,8) (19,0)
Serper M et al. 20169 EEUU 1998-2012 411 (78,1%)T 37 22 (68,9) 113 (56,8) 38 (43,7%) Difenhidramina (18,8)T
Craig DG et al. 201110 UK 1992-2008 110 (60,0%) 40 38 (40) 43 (45,3) 14 (14,7) 52 (52,5)
Rubin JB et al. 201811 EEUU 2000-2016 454 (70,0%) 70% ♀ 52% ♂ 77%
Tong HY et al. 201512 España 2005-2010 208 (50,0%) 38,5 46% (N ATC) 17% (M ATC)
Craig DG et al. 201116 UK 1992-2008 177 (49,7%)T 39T 48 (32,2) 34 (22,8) 83 (53,5)T

TTotal, suma de casos por sobredosis accidental y por suicidio.

HConsumo de alcohol y heroína.

Cabe señalar que los errores atribuidos al paciente por automedicación aumentan, por el fácil acceso a los medicamentos en que no es necesaria la prescripción previa, para tratar sus dolores o síntomas identificados por el mismo paciente8. La doxilamina estuvo presente en 102 casos (23%)6, la difenhidramina en 38 casos (43,7%)9. Duplicidad por paracetamol y OTC en 23 casos (13,3%)6 y en 14 casos (14,7%)10.

Los investigadores Rubin JB. et al.11 de 454 casos, hallaron que el 77% de los casos eran por automedicación y el 23% por medicamentos prescritos. Tong HY et al.12 determinaron que el 80% de los casos con intoxicación crónica por paracetamol presentaban hepatotoxicidad, de los cuales el 37% desarrolló insuficiencia hepática aguda; la automedicación, por medicamentos del grupo M (según la clasificación ATC), estuvo relacionada en el 17% de los casos.

La labor de los farmacéuticos de varios hospitales franceses13 14-15, en la supervisión del tratamiento prescrito con paracetamol, permitió detectar errores de prescripción y su posterior corrección a la dosis adecuada al paciente. En 1256 prescripciones, el 21% de ellas, no estaban adaptadas: al peso, al consumo crónico de alcohol, o bien, por la alteración previa renal o hepática13. En otro hospital, analizadas 343 prescripciones: el 14% no se adaptaron al peso en menores de 50 Kg., o bien no se tuvo en cuenta la edad superior de 65 años; y el 17% no tuvieron en cuenta la psicopatología14. En otro estudio hospitalario se analizaron 44,404 prescripciones, de las cuales 480 fueron con sobredosis por peso o por duplicidad15

Existe dificultad en diagnosticar la sobredosis por paracetamol y el consiguiente retraso en el tratamiento11,12,16, a veces solo se detecta por determinar la presencia del los metabolitos del paracetamol en suero. Principalmente, por fallo en los mismos pacientes en reconocer la sobredosis de paracetamol17,18. Los investigadores Khandelwal N. et al.17 estudiaron 119 casos de fallo hepático agudo sin etiología determinada, analizaron la presencia del metabolito de paracetamol en suero, los resultados obtenidos fueron positivos en el 94,5% de los casos y de estos: el 18% dieron concentraciones elevadas de metabolito por sobredosis.

Las evidencias demuestran que los pacientes desconocen la dosis máxima y la hepatotoxicidad8,19 20-21. Boudjemai Y et al.19 realizaron una encuesta en los servicios de urgencia de un hospital francés, a los pacientes no graves; de 73 encuestas, con una edad media de 43 años, el 38% no creía que hubiera una dosis dañina. Otra encuesta realizada por Cipolat L et al20 en los centros de salud franceses, a 819 pacientes; el 37,5% desconocían que hubiera una dosis excesiva dañina. Severin AE et al21 realizaron un estudio en 24 farmacias francesas a los clientes que solicitaron medicamentos sin receta con contenido de paracetamol; de 302 encuestados, solo el 30,80% conocía el riesgo de hepatotoxicidad y el 40,70% conocía el riesgo de hepatotoxicidad con consumo de alcohol.

En dos casos descritos de mujeres en su segundo trimestre de embarazo22,23, consideraron, que el paracetamol era “inocuo”, una para aguantar el dolor de espalda en un funeral, y la otra por un dolor de muelas. En ambos casos desarrollaron insuficiencia hepática aguda, fueron sometidas a trasplante y perdieron el feto.

Por otro lado, se describe un caso de baja supervisión de peso en adultos con enfermedad de Crohn24, en que no se tuvo en cuenta su estado nutricional.

El mayor tiempo en acudir a los servicios médicos de urgencia está asociado a un peor pronóstico (12,16. Las mujeres tardan más que los hombres: 72h las mujeres y 48h los hombres11 .También demoran más tiempo en acudir a los servicios médicos los crónicos con respecto a los casos por intoxicación aguda12,25. Tabla 2.

Tabla 2: Tiempo en acudir a los servicios médicos 

Tiempo en acudir a los servicios médicos.
1 única Sobredosis Sobredosis escalonadas
Tong HY et al. 2017 (<18años) España25 6,83h 52,30h
Tong HY et al. 2015 España12 9,00h 49,60h
Craig DG et al. 2011 UK16 >12h-135h
Rubin JB et al. 2018 EEUU11 72h ♀ 48h ♂

La intoxicación por dosis múltiples, también está asociada a un peor pronóstico con respecto a la intoxicación por dosis única. Desarrollaron insuficiencia hepática aguda el 15% de casos por dosis múltiple y el 2,20% por dosis única12. Por dosis única fallecieron el 27,80% y por dosis múltiple el 37,30%16) Las mujeres tienen peor pronóstico que los hombres por tener reducido el tiempo de eliminación con respecto a los hombres en un 22%11.

Existe alarma por el incremento de los casos de insuficiencia hepática aguda por sobredosis accidental de paracetamol6,12 . El número de fallecidos, en tres estados de Australia, se duplicó en 10 años, del 2002 al 20126; en un hospital terciario español, la incidencia anual de casos atendidos ha pasado de 2 por 10.000 habitantes en el año 2005 a 3,4 en el 201012.

La Tabla 3. Detalla las causas de sobredosis accidental con paracetamol, como resultado de las investigaciones que las han puesto en evidencia. Unas atribuidas al sistema sanitario y otras al mismo paciente.

Tabla 3: Causas de sobredosis accidental por paracetamol en adultos 

Con respecto a los NIÑOS, menores de 18 años, la sobredosis tóxica accidental por paracetamol es muy frecuente por errores de los padres o de sus cuidadores25 26-27.

Los investigadores Tong HY et al25, en un estudio retrospectivo, realizado en el Hospital Universitario de la Paz, Madrid (España), en 81 pacientes menores de 18 años, por sobredosis de paracetamol. Hallaron que en 38 casos (42,20%) fue por error accidental, la edad media fue de 2,65 años; por una única dosis en 32 casos y por dosis múltiple en 4 casos. Por suicidio 43 casos (47,80%), todos en una sola dosis, la edad media de 15 años, la mayoría de sexo femenino el 90,50%.

Rajanayagam J et al.26 en un estudio retrospectivo, realizado en Australia y Nueva Zelanda, sobre los errores en la dosis y frecuencia de administración de paracetamol, en niños con insuficiencia hepática aguda. En el 57% de los casos fueron por errores del cuidador: por administrar a intervalos de 4 horas con diferente nombre y/o por doblar la dosis. La edad media de 2,6 años, necesitaron trasplante el 21,40% y el 7,14% falleció.

Leonis MA et al.27) en un estudio observacional realizado en Estados Unidos (EEUU), Canadá y Reino Unido (UK), en niños menores de 18 años atendidos por insuficiencia hepática aguda. Determinaron que la sobredosis accidental con dosis única estuvo presente en 20 casos (23,50%), el resto fue por suicidio. Por dosis múltiples en 20 casos (87%), el resto fue por suicidio. La edad media incluyendo el suicidio: por dosis única 15,2 años y por dosis múltiples 3,5 años.

Los errores más comunes del cuidador fueron: confundir la posología correcta de las concentraciones dadas en el envase25,26,28 29 30-31 ; error en pauta al alternar con ibuprofeno y también por duplicidad al administrar diferentes marcas comerciales25, y por OTC27.

El caso descrito de un neonato de 26 días, en que se le administró doble dosis, a cada 4 horas durante 3 días; la madre creyó que la dosis era la misma que le habían prescrito para otro hijo29.

Otro caso de neonato de 22 días, la madre interpretó erróneamente el tanto por ciento de la dosis prescrita con la concentración del envase30. Este mismo error también se cometió en otro caso, pero por el médico prescriptor, en un neonato de 9 días28.

Igual que ocurre en los adultos, también existe dificultad en el diagnóstico en menores de 18 años, por no relacionarlo previamente con el paracetamol25,27,32. Alonso EM et al.32) analizaron la presencia de metabolito en suero, en 190 casos de fallo hepático agudo con etiología sin determinar, obtuvieron concentraciones de sobredosis en 21 casos (11%), 6 de ellos con edad entre 1 y 2 años, 9 casos entre 10 y 17 años.

El cuidador no informa al servicio médico del paracetamol contenido en medicamentos OTC. Principalmente en los casos por dosis múltiple16,27, solamente el 22% de los casos son diagnosticados por el médico de cabecera y por dosis única en el 97% de los casos27.

El pronóstico empeora en los casos de sobredosis múltiples, por el retraso en acudir a los servicios médicos 52,30h y los de dosis única 6,83h. Desarrollaron fallo hepático agudo el 27,30% por dosis múltiple y el 1,30% por dosis única25.

Según el estudio de Leonis MA et al.27) La supervivencia a los 21 días es menor en los casos de dosis múltiples, del 68% y con dosis única el 92%. La mortalidad fue del 12% en los casos de dosis múltiples y del 2,40% por dosis única. El tiempo prolongado de exposición al paracetamol fue mayor para el intervalo de edad de 3 a 7 años, en el 51% de los casos.

El grado de conocimiento del cuidador, en una encuesta realizada por Figueroa FN et al.33 a 202 madres que acudieron al servicio de urgencias por fiebre en Colombia, con niños menores de 15 años. El 15% de las madres respondieron con sobredosis como terapéuticas y la edad media de los niños fue de 2,9 años.

Seper M et al.34 determinaron que menos del 50% de las prescripciones eran comprendidas por el paciente. Adecuar la información a cada paciente, verbal y escrita, incrementó la comprensión con respecto a informar sólo verbalmente o por escrito.

En la Tabla 4, refleja las causas de sobredosis accidental con paracetamol en niños menores de 18 años. Son el resultado de las investigaciones que las han puesto en evidencia. Unas atribuidas al sistema sanitario y otras a los padres o cuidadores.

Tabla 4: Causas de sobredosis con paracetamol en niños, menores de 18 años 

DISCUSIÓN

El dolor se evidencia como la primera causa que predispone al paciente a la sobredosis accidental6,9,10,11,12, tanto en enfermos crónicos en tratamiento con opiáceos, como por dolores agudos.

La gestión del dolor por parte del paciente, o sea, la automedicación, predispone a la sobredosis principalmente si cree que es inocuo, que no tiene dosis tóxica, ni dañina19 20-21 y el riesgo es mayor en los mayores de 55 años20.

En los estudios analizados, se prescribió paracetamol a la dosis máxima terapéutica, Michna E et al.35, ante la recomendación de la Food and Drug Administration (FDA) de evitar la asociación de opiáceos con paracetamol por incrementar el riesgo de hepatotoxicidad, estudio las evidencias y consecuencias en el paciente de tal medida, llegando a la conclusión de que es más eficiente prescribir a la dosis mínima terapéutica para evitar la sobredosis por error.

En cuanto a los NIÑOS, menores de 18 años, existe preocupación, por el incremento de casos. Errores atribuidos por administrar a cada 4h paracetamol con diferentes nombres comerciales, otro error común es el propiciado por la pauta de alternar con ibuprofeno25,26. Otra causa, es no ajustar la dosis en neonatos, menores de un mes28),. La confusión por preparados comerciales a diferentes dosis es importante, desde 24mg/ml hasta 100mg/ml. El cambio de país lleva al cuidador a administrar la misma cantidad como el envase original del país de procedencia y en España se suele prescribir tres veces más concentrado. Un caso interesante es el descrito por Aabideen K, et al31) unos padres británicos querían acusar a un hospital español por prescripción de sobredosis de paracetamol a su hijo de 14 meses, pero en realidad, no comprendieron la dosis correcta.

Esto último es muy importante en un país que recibe constantemente a personas de países muy diversos. Contrastar y hacer entender la dosis correcta, es un nuevo reto para los farmacéuticos que atienden a personas extranjeras, además de asegurarse siempre del buen uso del paracetamol en beneficio de todos los pacientes, sin distinción de edad y ni procedencia.

Hacer énfasis en que el incremento de la automedicación6,8), (9) está relacionada con el fácil acceso a la información, gracias a los medios de comunicación electrónicos y al medicamento sin receta8. Los médicos rara vez obtienen la historia completa de los medicamentos que incluyan todas las especialidades de venta libre que el paciente está tomando; la formulación, dosis exacta y frecuencia de administración18. Los padres o cuidadores, tampoco dan esa información en la historia25.

Lamentablemente, resulta paradójico que a pesar del fácil acceso a la información, el grado de conocimiento del buen uso de paracetamol por parte del paciente es insuficiente, menos del 50%. Tanto los que lo toman por prescripción como en aquellos que se automedican19 20-21,34. Solo superan en grado de conocimiento aquellos pacientes que lo adquieren por indicación farmacéutica.

LIMITACIONES

Los resultados sobre la automedicación obtenidos por los investigadores, no son comparables por ser de países diferentes con legislaciones diversas, que implican la presencia o no, de medicamentos en los supermercados. En España y Francia solo están disponibles en las farmacias. Sin embargo, en el Reino Unido y en Estados Unidos hay disponibilidad de paracetamol con codeína en los supermercados.

CONCLUSIÓN

Existen casos de hepatotoxicidad e insuficiencia hepática aguda por sobredosis accidental con paracetamol, siendo las causas principales las ocasionadas por el sistema sanitario: deficiente gestión y supervisión del tratamiento por centros médicos y farmacias.

Por parte del paciente es alarmante la percepción de “inocuo”, independiente de la dosis, entendida como la ausencia de toxicidad.

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Recibido: 28 de Febrero de 2019; Aprobado: 24 de Junio de 2019

* Correspondencia María Asunción Urbón Puigbarraca. 28030 Madrid Correo electrónico: mariaasuncionurbon@redfarma.org

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