INTRODUCCIÓN

El cáncer sigue constituyendo una de las principales causas de morbimortalidad del mundo. Durante los últimos años, el número de cánceres diagnosticados en España ha aumentado.

Esto es debido al aumento poblacional, el envejecimiento de la población y a la exposición a factores de riesgo (tabaco, alcohol, contaminación, obesidad y sedentarismo entre otros).

Los cánceres de cabeza y cuello (CCC) son tumores relacionados con estos últimos factores de riesgo. Estos cánceres engloban: senos paranasales, nasofaringe, orofaringe (amígdala, paladar blando, base de lengua), hipofaringe, laringe, cavidad oral (mucosa oral, encía, paladar duro, lengua y suelo de boca) y glándulas salivales [¹]. El cáncer de laringe es la segunda neoplasia más frecuente del tracto aerodigestivo superior, después del carcinoma de la cavidad oral. En el 2020 se diagnosticaron 184.615 y 377.713 nuevos casos en el mundo, respectivamente. Su incidencia está en descenso, debido a la disminución del hábito tabáquico en hombres [², ³].

El tabaco aumenta el riesgo de tumores de cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe hasta 20 veces más [¹]. La duración y magnitud de su consumo se relaciona directamente con el riesgo. Por otro lado, el alcohol multiplica el riesgo de cáncer de laringe por cinco respecto a la población general, además de aumentar también en orofaringe, hipofaringe y cavidad oral. El riesgo aumenta si se asocia el consumo de tabaco, al promover y aumentar las mutaciones y la proliferación de estas células malignas [², ⁴]. Existen otros factores relevantes del CCC, como agentes infecciosos (VPH, VEB), reflujo gastroesofágico, dieta baja en fruta y verdura, radiación o ciertas ocupaciones (carpintería, metalurgia) [⁵].

Asimismo, se ha objetivado que la incidencia en hombres de este tipo de tumores es más de 10 veces superior, en relación con las mujeres (debido al hábito tabáquico) [², ⁵]. No obstante, está habiendo un incremento en la incidencia en estas últimas por el importante aumento de tabaquismo en estos años [²].

Existen distintas opciones terapéuticas dependiendo del estadio del primer tumor primario (PTP) de cabeza y cuello que presente cada paciente. Habitualmente para tumores en estadios iniciales (I y II) podrá hacerse un tratamiento en monoterapia, y los estadios avanzados (III y IV) requerirán el diseño de un esquema terapéutico que incluya al menos dos opciones entre cirugía, radioterapia y tratamiento sistémico. La cirugía es una alternativa terapéutica, según localización y estadio tumoral. En tumores localmente avanzados se trata de una cirugía compleja. Por otro lado, la radioterapia (RT) es otra de las opciones. Al irradiar una zona localizada, esta destruye las células tumorales del área. Sin embargo, tiene efectos secundarios como xerostomía, sangrado de encías, dolor local, infección de boca, cambios en voz, gusto y olfato y rigidez mandibular, entre otros. La última de las opciones terapéuticas es el tratamiento sistémico (TS) neodyuvante, adyuvante o concomitante, generalmente asociada a RT (TS/RT). En estos casos, se añaden efectos secundarios como anemia, trombopenia o neutropenia (por afectación de médula ósea), alopecia, trastornos digestivos o mucositis [²]. Con todas estas opciones terapéuticas, el control local de los PTP ha mejorado y las recidivas locales han disminuido al realizarse resecciones más precisas y amplias, debido a la introducción de nuevas técnicas reconstructivas.

Sin embargo, en los últimos años se ha visto un aumento de segundos tumores primarios (STP), llegando a aparecer hasta en un 20-27% de los pacientes con PTP de cabeza y cuello [⁴, ⁵]. Los STP están más frecuentemente localizados en otras zonas de cabeza y cuello, en pulmón, en esófago y en el área colorrectal [⁴, ⁷]. El diagnóstico de un STP es desmoralizador, tanto para el paciente como para el médico que, tras superar un tratamiento que suele ser difícil y obteniendo un control local adecuado del PTP, ve como se frustran sus expectativas de vida, al verse complicadas las alternativas terapéuticas [⁷].

Se ha objetivado una mayor incidencia de STP en los varones de raza negra, mientras que no se ha visto tal diferencia entre esta raza en mujeres [⁴]. Por otro lado, los fumadores son más propensos a desarrollar STP [⁹, ¹⁰]. Existen estudios que objetivan que dejar de fumar disminuye la probabilidad de sufrir un STP [¹¹], mientras que hay otros que no han conseguido ver este resultado [¹²]. Además, también se ha observado esta misma tendencia con el alcohol [⁹, ¹¹]. Teniendo en cuenta estos datos, se ha visto que los pacientes fumadores y bebedores tienen el doble de probabilidad de desarrollar un STP en comparación con los no fumadores y no bebedores [³, ⁹, ¹³]. En un metanálisis se observó que el riesgo relativo (RR) de desarrollar cáncer de laringe para fumadores es de 1,29 si beben 25 gramos de alcohol por día, 1,88 si beben 50 gramos de alcohol por día y 2,72 si bebían 100 gramos de alcohol por día [¹⁴]. En definitiva, que, en pacientes fumadores, a mayor consumo de alcohol, mayor riesgo de presentar cáncer de laringe.

El principal objetivo de este estudio es evaluar la prevalencia, localización y tratamiento de los STP, así como los factores de riesgo en el desarrollo de estos tras el tratamiento y resolución de un PTP de cabeza y cuello. El objetivo secundario consiste en el análisis del tiempo transcurrido entre la aparición de los tumores y prevalencia de las metástasis, recidivas y persistencias.

MATERIAL Y MÉTODO

El protocolo de esta investigación fue aprobado en enero de 2022 por el Comité Ético de Investigación de Medicamentos del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo recogiendo datos de pacientes del Hospital Universitario de Fuenlabrada que fueron diagnosticados de un PTP a partir de enero de 2004 y que desarrollaron un STP desde ese año hasta diciembre de 2021.

Para seleccionar a los pacientes se utilizaron los siguientes criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años, tener un diagnóstico confirmado de CCC, seguido en el Registro de Tumores de Cabeza y Cuello del hospital, y tener un STP con distinta localización al PTP. El diagnóstico del STP se basó en los criterios de Warren y Gates de la siguiente manera: el segundo tumor tenía que ser diferente histopatológicamente o, en caso del mismo tipo, estar separado anatómicamente por más de 2 cm de mucosa normal, o si los tumores están en la misma localización, producirse más de 5 años después del tratamiento del tumor primario; la posibilidad de metástasis a distancia debía excluirse histológicamente [¹⁵]. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: pacientes menores de 18 años, tumores anteriores o concurrentes localizados fuera de la zona de cabeza y cuello, tumores no epidermoides, tumores de origen desconocido, tumores recidivantes en la misma zona de cabeza y cuello previos a dos años tras tratamiento, tumores persistentes en la misma zona de cabeza y cuello previos a dos años tras tratamiento.

Los datos recogidos fueron los siguientes: edad, sexo, raza, antecedentes personales, antecedentes familiares ORL, TNM del PTP y STP, grado de diferenciación anatomopatológica del PTP y STP, fecha de diagnóstico del PTP y STP, tiempo diagnóstico entre primer y segundo tumor primario, existencia de metástasis, tratamiento (cirugía con radioterapia sistémica neo/adyuvante, radioterapia, terapia sistémica) del PTP y STP, y su resultado (ganglios afectos; respuesta libre de enfermedad, persistencia, recidiva, muerte).

RESULTADOS

Del total de 360 pacientes del registro de CCC, 73 pacientes (20,2%) presentaron un STP y fueron incluidos en el estudio (65 hombres y 8 mujeres). La edad media de diagnóstico del PTP fue de 60,09 años (DE+/-9.80). La localización más frecuente del PTP en hombres fue la laringe (47,8%) mientras que, en las mujeres, la cavidad oral y la laringe fueron igual de frecuentes (37,5%).

En ambos sexos, la mayoría eran fumadores (75%, tanto de hombres como de mujeres). El 20,5% eran exfumadores, mientras que solo el 4,1% fueron no fumadores. En el caso del alcohol, el 46,6% eran bebedores, el 17,8% exbebedores, el 28,8% decían no beber alcohol y el 6,8% no contestó. El 43,8% eran fumadores y bebedores.

El 23,3% de los STP fueron diagnosticados con un estadio T1, el 26% un T2, el 26% un T3 y el 23,3% un T4. En cuanto al cuello, todos los pacientes en estadio T1 fueron N0, mientras que el 52,6% de los T2 era N+, el 52,6% en los T3 y el 76,5% en los T4. Ninguno de los T1 desarrolló metástasis ganglionares regionales (N+) o a distancia (M+), mientras que el 5,2% de los T2, el 10,5% de los T3 y el 5,9% de los T4 desarrollaron metástasis a distancia (Tabla 1).

El tratamiento del STP al que fueron sometidos los distintos pacientes fue diferente dependiendo de la localización y la afectación. Un total de 49 pacientes recibieron tratamiento_quirúrgico. De los pacientes operados, 28 (57,1%) no necesitaron tratamiento complementario; 7 fueron tratados con RT y el resto con TS-RT. Solo hubo 1 paciente que recibió RT como única terapia del STP. Un total de 23 pacientes recibieron TS-RT como tratamiento del STP, de los cuales un 21,7% necesito cirugía de rescate (5/23), bien por persistencia local mediante laringuectomía total (4/5; 80%) o regional mediante vaciamiento funcional cervical bilateral (1/5; 20%) (Tabla 2).

De todos los pacientes tratados, 15 recidivaron: de ellos, 12 pacientes habían sido tratados mediante cirugía (4 de cáncer en cavidad oral, 1 en labio y 7 en laringe) y 3 mediante TS-RT (hipofaringe, laringe y multicéntrico). Además, hubo 10 pacientes con persistencia: 4 tras ser tratados mediante cirugía (cáncer de laringe, pulmón, piel de pabellón auricular y tiroides) y 6 tras ser tratados mediante TS-RT (2 de cáncer de cavidad oral, 2 de cáncer de orofaringe y 1 de cáncer de cavum y de laringe) (Figura 1). Al final del seguimiento, tras una media de 4.6 años, de los 73 pacientes, 43 (58.9%) habían fallecido.

Figura 1. Recidivas y persistencias según tratamiento de 73 pacientes: 15 tuvieron recidiva (20,5%); 10 tuvieron persistencia (13,7%). 

Se observó que la mayor parte de los STP fueron precedidos por un PTP en laringe (46,6%), siendo la supraglotis la sublocalización más frecuente (27,2%). El STP más frecuente fue el carcinoma epidermoide de pulmón (10/73, 13,7%), precedido de un PTP en supraglotis. En la Tabla 3 (Anexo 1) se pueden observar los distintos STP que se desarrollaron.

De los 73 pacientes que desarrollaron un STP, 22 desarrollaron un tercer tumor primario (30,1%), siendo el 45,5% (10/22) del área de cabeza y cuello y el 54,5% (12/22) de otras áreas; nuevamente, el más frecuente fue el carcinoma epidermoide de pulmón (22,7% de los pacientes que desarrollaron un tercer tumor primario). Dentro del área de cabeza y cuello, los terceros tumores primarios más frecuentes se desarrollaron en cavidad oral (18,2%), siendo tres de ellos en lengua y uno en suelo de boca; seguidos de hipofaringe (13,6%), orofaringe (9%), y labio (4,5%). Fuera del área de cabeza y cuello, el más frecuente fue pulmón (22,7%) seguido de esófago (9%), hepatocarcinoma, pabellón auricular, timoma, colon y vejiga (4,5% cada uno). Solo un 2,7% (2/73) desarrollo un cuarto tumor primario, siendo en ambos casos cáncer de esófago.

El tiempo transcurrido entre el diagnóstico del PTP y STP viene representado en la Figura 2. Varía desde pocos meses hasta 17 años, siendo la media de este tiempo 3,72 y la mediana 3 años. La mayor parte de los pacientes (38,4%) fue diagnosticado del STP varios meses después del diagnóstico del PTP (0-1 año); un 6,8% a los dos años; un 11% a los tres años; un 6,8% a los cuatro años; un 8,2% a los cinco años; un 6,8% a los seis años; un 9,6% a los siete años; y un 1,4% tanto a los ocho como a los nueve, doce, trece, catorce y diecisiete años de seguimiento.

Figura 2. Tiempo transcurrido entre el primero y segundo tumor primario. 

DISCUSIÓN

El término de STP es utilizado para designar un nuevo cáncer primario que se presenta en una persona a la que se le ha diagnosticado un cáncer previamente. Se considera que los STP se producen de forma independiente y no como resultado de un resurgimiento o metástasis del PTP.

En la literatura, la incidencia de STP tras un PTP de cabeza y cuello es variable. En la revisión de Coca-Peláez et al. [³], con un seguimiento mínimo de 22 meses, la incidencia media fue del 13,2% (IC 95% 11,56-14,84). En una revisión realizada por Álvarez et al. [⁷] en el 2006 se observó una frecuencia de STP del 11%, mientras que en la muestra de Herranz et al. [¹⁶] en 2015 se observó que el 15% de los pacientes con PTP desarrollaron posteriormente STP. Así mismo, en estudios recientemente realizados por León et al. [¹⁷] en 2020 y por Arie et al. [¹⁸] en 2021 el 27% y 17% presentaron STP respectivamente. En nuestro estudio, un 20% de la muestra presentó STP. Esta variabilidad puede deberse a las diferencias en el tiempo de seguimiento, características de la muestra e incluso lugares donde se desarrolló la investigación. Aunque, por otro lado, creemos que el aumento progresivo de la incidencia a lo largo de los años de STP es debido a las mejoras en la detección precoz, los avances en el manejo diagnóstico y terapéutico de los pacientes con cáncer, lo cual ha generado un incremento en el control locorregional en pacientes con CCC dando lugar a un aumento del tiempo de seguimiento de esta población, propiciando que a muchos pacientes se les diagnosticará un STP [¹⁹, ²⁰], con una incidencia anual de 3,5%/año [¹⁷] .

En nuestro estudio se observó que la localización más frecuente del STP en hombres es la laringe (47,8%), mientras que en las mujeres la cavidad oral y la laringe son igual de frecuentes (37,5%). Estos resultados coinciden con Sturgis et al. [⁵] quienes objetivaron la diferencia entre la incidencia de las distintas localizaciones dependiendo del sexo, siendo el cáncer de laringe en hombres tres veces más frecuente que en mujeres, mientras que en el caso de cáncer de orofaringe y cavidad oral es solo el doble. Creemos que esto es debido a que, con el paso del tiempo, el tabaquismo ha aumentado entre las mujeres y con ello la incidencia de este tipo de cánceres, haciendo que la diferencia entre hombres y mujeres disminuya.

Por otro lado, Álvarez et al. [⁷] observaron que la localización del PTP más frecuentemente asociado al desarrollo de un STP es el área supraglótica (21%), al igual que en nuestro estudio donde la mayor parte de los STP vienen precedidos por un PTP en laringe (46,6%) siendo la supraglotis la sublocalización más frecuente. Por el contrario, en la serie publicada por Herranz et al. [¹⁶], se señala la laringe como la localización con menor riesgo de STP (11%), similar a la publicada por Chuang et al. (14%) [²¹]. La localización del tumor índice es un factor importante, pero su impacto sigue siendo difícil de analizar debido a los datos contradictorios encontrados en la literatura.

En nuestro estudio la localización más frecuente de STP es el pulmón, respaldando los resultados de distintos estudios [⁷, ¹⁸, ¹⁹], donde dicha localización resulta ser la más frecuente. La mayor parte de nuestra muestra eran pacientes fumadores o exfumadores, por lo tanto; teniendo mayor riesgo de desarrollar este tipo de neoplasia. Se han propuesto distintas teorías para explicar el desarrollo de STP, entre ellas la teoría del clon mutagénico, donde las técnicas moleculares como el análisis del cariotipo, el análisis de microsatélites, el cribado de mutaciones en el p53 y los estudios de inactivación del cromosoma X, han afinado aún más la relación entre estas lesiones. La dificultad radica en que no se conocen todas las mutaciones genéticas que intervienen en el desarrollo del cáncer y pueden cambiar a medida que el cáncer progresa. Los estudios indican que una parte significativa de los STP están relacionados genéticamente [²²]. Por otro lado, tenemos la teoría de cancerización de campo propuesta por Slaughter et al. en 1953 [²³], según la que los efectos carcinogénicos del tabaco y alcohol serían los que promueven el desarrollo de lesiones premalignas, una de las cuales surge el PTP y otras se convertirán posteriormente en STP. Es decir, un paciente con diagnóstico de CCC alberga células premalignas en las vías aerodigestivas. Dado que los pulmones forman parte del tracto aerodigestivo están sujetos a los mismos efectos peligrosos del tabaco y alcohol. Por lo tanto, la teoría de la cancerización del campo se aplica para esta localización [¹⁸, ²⁴].

Respecto al tiempo transcurrido entre el PTP y el STP, en nuestro estudio, la media de tiempo transcurrido entre ambos diagnósticos fue de 3,72 años, siendo este tiempo menor para los fumadores que para los no fumadores. Catigliano et al. observaron que conforme aumentaba el consumo de cigarrillos, este tiempo disminuía [¹¹]. El factor de riesgo por excelencia en el desarrollo de estos tumores es el tabaco, objeto de discusión de varios artículos [⁸, ¹², ¹⁶, ²⁵]. Hemos podido confirmar esta hipótesis, al observar que el 75,3% de los pacientes son fumadores y solo el 4,1% nunca habían fumado. Este vínculo se observa en ambos sexos. Asimismo, se ha observado que el hecho de dejar de fumar no exime de presentar este tipo de tumor [¹⁰, ¹¹], pero sí disminuye la incidencia [¹⁰].

El alcohol, aunque en menor medida, es otro de los factores de riesgo más importantes, como bien hemos constatar, el 71,2% de los pacientes son bebedores o exbebedores. Además, la combinación de estos dos factores de riesgo potencia los efectos nocivos de ambas sustancias, haciendo que aumente la probabilidad de desarrollar este tipo de cánceres [⁹, ²⁵]. En nuestro estudio el 43,8% de los pacientes que desarrollaron un STP son bebedores y fumadores.

En nuestro estudio, no fue posible analizar la relación del VPH del PTP con el riesgo de aparición de STP. Sin embargo, respecto al estado del VPH, Martel et al. [²⁶] ha informado que los pacientes con cáncer orofaringe VPH positivo tienen un menor riesgo de aparición de STP que los pacientes VPH negativos, especialmente en aquellas localizaciones relacionadas con el consumo de alcohol.

Finalmente, Coca-Peláez et al. [³] realizaron una revisión sistemática concluyendo que los STP afectan significativamente el pronóstico de los pacientes con PTP, por lo que el seguimiento de estos pacientes debería incluir el cribado de STP, siendo la zona de pulmón, cabeza y cuello las zonas más afectadas. El seguimiento de los pacientes con carcinoma de cabeza y cuello debería incluir un examen completo que incluya laringoscopia flexible y la consideración de imágenes de tórax en los grupos de riesgo. En nuestro hospital según la evidencia, se lleva a cabo un seguimiento estricto de todos los pacientes con PTP.

Limitaciones del estudio. En este estudio, no fue posible analizar la relación del VPH con el riesgo de aparición de STP, ya que, durante todo el periodo del estudio, no en todos los pacientes con carcinoma de orofaringe y cavidad oral se extrajo este dato de las muestras de anatomía patológica.

CONCLUSIONES

Los STP se desarrollan en más del 20% de los pacientes con tumores de cabeza y cuello, siendo la laringe la localización más habitual del PTP seguido de un STP en cabeza y cuello o pulmón. El efecto cancerígeno del tabaco es el factor de riesgo más importante en el desarrollo de tumores de cabeza y cuello y en sus STP, efecto que se ve potenciado si se agrega el alcohol. Debido al hábito tabáquico, existe una gran diferencia entre la incidencia de STP entre hombres y mujeres, aunque esta diferencia cada vez es menor. El desarrollo de un PTP en el área de cabeza y cuello hace que eventualmente aparezca un STP. Este es un estudio en el que se evalúa, no solo las localizaciones más frecuentes y los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de STP sino también el tiempo entre el desarrollo de ambos tumores y el desarrollo de recidivas, persistencias y terceros y cuartos tumores primarios.