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0.0557 Tw
(En los últimos años los fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 \(COX-2\), o coxib, han dado)Tj
-0.9767 -1.1818 TD
0.0423 Tw
[(lugar a un revuelo sin apenas precedentes. Los coxib son un tipo de antiinflamatorios no esteroideos \(AINES\))]TJ
T*
0.0401 Tw
(que se desarrollaron siguiendo la hipótesis de que la COX-2 era la fuente de las prostraglandinas E2 e I2, me-)Tj
T*
0.0286 Tw
(diadoras de la inflamación, mientras que la ciclooxigenasa 1 \(COX-1\) era la fuente de las mismas prostraglan-)Tj
T*
0.0358 Tw
(dinas en el epitelio gástrico. Los coxib tendrían, por tanto, menores efectos adversos gastrointestinales que los)Tj
T*
0.0734 Tw
[(antiinflamatorios no esteroideos clásicos. Sin embar)17.9(go, la historia de su desarrollo clínico es poco edificante.)]TJ
T*
0.0021 Tw
(Los dos ensayos decisivos, cada uno con más de 8000 participantes, se publicaron en 2000, el CLASS \()Tj
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(Celeco-)Tj
-41.4679 -1.1818 TD
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(xib Long-term Arthritis Study)Tj
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0.0137 Tw
(, comparación de celecoxib con diclofenaco o ibuprofeno con respecto a las com-)Tj
-11.8447 -1.1818 TD
0.0451 Tw
(plicaciones de úlcera gastrointestinal en pacientes con artrosis o artritis reumatoide\))Tj
6.6 0 0 6.6 400.021 452.6605 Tm
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(1)Tj
11 0 0 11 406.5679 449.0304 Tm
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(y el VIGOR \()Tj
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(ioxx Gas-)Tj
-40.6727 -1.1818 TD
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0.1228 Tw
[(tr)36.8(ointestinal Outcomes Resear)36.8(ch, )]TJ
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0.1229 Tw
(similar comparación de rofecoxib con naproxeno en pacientes con artritis)Tj
-13.9725 -1.1818 TD
0 Tc
0 Tw
(reumatoide\))Tj
6.6 0 0 6.6 79.8694 426.6605 Tm
(2)Tj
11 0 0 11 83.1694 423.0304 Tm
0.0667 Tw
(. La lectura del CLASS mostraba un optimismo no sustentado en los datos, pues el celecoxib no)Tj
-5.1306 -1.1818 TD
0.0842 Tw
[(reducía significativamente la incidencia de complicaciones ulcerosas. Cuando poco después se divulgó la)-334.2(in-)]TJ
T*
0.0495 Tw
(formación recopilada por la )Tj
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(Food and Drug Administration)Tj
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0.0496 Tw
(\(FDA\) se supo que el ensayo CLASS era la agre-)Tj
-24.445 -1.1818 TD
0 Tc
0.0495 Tw
(gación de dos protocolos distintos, uno para diclofenaco, de 12 meses de duración, y otro para ibuprofeno, de)Tj
T*
0.0246 Tw
(16 meses, que deberían haberse analizado separadamente; que efectuaron análisis de subgrupos no autorizados)Tj
T*
0.0452 Tw
[(en el protocolo original; y)64.9(,)0( lo más grave, que el análisis se limitó a 6 meses de seguimiento, cuando el tiempo)]TJ
T*
0.0079 Tw
(previsto era de 12 meses y para entonces la toxicidad del celecoxib era igual a la de los AINES clásicos)Tj
6.6 0 0 6.6 483.7616 348.6605 Tm
-0.0001 Tc
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(3-5)Tj
11 0 0 11 492.5579 345.0304 Tm
0 Tc
0.0079 Tw
(. Esta)Tj
-42.3477 -1.1818 TD
0.0591 Tw
(información se ocultó al director de la revista donde se publicó. En el VIGOR, rofecoxib redujo a la mitad la)Tj
T*
0.0783 Tw
(toxicidad gastrointestinal del naproxeno pero multiplicó por cuatro la frecuencia de infarto agudo de miocar-)Tj
T*
0.1116 Tw
(dio. En la publicación hubo omisiones importantes en la descripción de datos contrarios al rofecoxib, como)Tj
T*
0.0147 Tw
(que el número de efectos adversos graves era significativamente superior en el grupo de rofecoxib que en el de)Tj
T*
0.1156 Tw
(naproxeno \(riesgo relativo 1,21 -intervalo de confianza 95%: 1,04-1,40\), como figuraba en el informe de la)Tj
T*
0.0251 Tw
(FDA publicado poco antes)Tj
6.6 0 0 6.6 145.1677 270.6605 Tm
(6, 7)Tj
11 0 0 11 155.2337 267.0304 Tm
[(. Al revisar los datos de estos ensayos y de otros dos previos no publicados, auto-)]TJ
-11.6819 -1.1818 TD
0.0305 Tw
(res independientes apreciaron un riesgo mayor de acontecimientos cardiovasculares con el uso de coxib y pro-)Tj
T*
0 Tw
(pusieron un ensayo controlado aleatorizado para esclarecerlo)Tj
6.6 0 0 6.6 294.8609 244.6605 Tm
(8)Tj
11 0 0 11 298.1609 241.0304 Tm
(.)Tj
-23.6986 -1.1818 TD
0.0449 Tw
(En España, se produjo un desgraciado incidente al hilo de estos acontecimientos: la compañía fabricante de)Tj
-0.9767 -1.1818 TD
0.1019 Tw
(rofecoxib, Merck Sharp & Dohme, demandó a la revista Butlletí Groc, dirigida por Josep-Ramon Laporte,)Tj
T*
0.0434 Tw
(para exigir una rectificación de un artículo de julio-septiembre de 2002 que se hacía eco de estas irregularida-)Tj
T*
-0.0001 Tc
0 Tw
(des)Tj
6.6 0 0 6.6 41.3936 192.6605 Tm
0 Tc
(9)Tj
11 0 0 11 44.6936 189.0304 Tm
0.0203 Tw
(. Al final, al ser desestimada la demanda, quedó avalada la independencia en la información sobre medica-)Tj
-1.6328 -1.1818 TD
0 Tw
(mentos.)Tj
0.9767 -1.1818 TD
0.0028 Tc
0.1222 Tw
(La sospecha de una toxicidad cardiovascular mayor no se abordó explícitamente mientras las compañías)Tj
-0.9767 -1.1818 TD
0 Tc
0.0597 Tw
(gastaban enormes sumas para hacer propaganda de sus productos. En Estados Unidos cada mes había más de)Tj
T*
0.0075 Tc
0.1175 Tw
(10 millones de prescripciones de rofecoxib)Tj
6.6 0 0 6.6 225.7359 140.6605 Tm
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(7)Tj
11 0 0 11 233.2107 137.0304 Tm
0.0075 Tc
0.1175 Tw
(y las ventas mundiales de los coxib se han estimado en unos)Tj
-18.7707 -1.1818 TD
0 Tc
0.0082 Tw
(10.000 millones de dólares)Tj
6.6 0 0 6.6 145.5326 127.6605 Tm
0 Tw
(10)Tj
11 0 0 11 152.1326 124.0304 Tm
0.0082 Tw
[(. Sin embar)17.8(go, en septiembre de 2004 Merck decidió retirar rofecoxib del mercado)]TJ
-11.3999 -1.1818 TD
0.0737 Tw
[(al encontrar en el ensayo APPROV)110.9(e, para la prevención de pólipos neoplásicos de colon recurrentes, que, en)]TJ
T*
0.0474 Tw
(comparación con placebo, este medicamento casi duplicaba la tasa de acontecimientos trombóticos cardiovas-)Tj
T*
0.0501 Tw
(culares \(sobre todo infarto agudo de miocardio e ictus trombótico\))Tj
6.6 0 0 6.6 323.3828 88.6605 Tm
-0.0614 Tc
0 Tw
(11)Tj
11 0 0 11 329.5773 85.0304 Tm
0 Tc
0.0501 Tw
(. Un metanálisis acumulado indicó que ya)Tj
-27.5313 -1.1818 TD
0.059 Tw
(en 2000 había evidencia suficiente de esa toxicidad cardiovascular)Tj
6.6 0 0 6.6 324.5039 75.6605 Tm
0 Tw
(12)Tj
11 0 0 11 331.104 72.0304 Tm
0.059 Tw
(. Al mismo tiempo, también se suspendió)Tj
-27.6701 -1.1818 TD
0.0777 Tw
(otro ensayo de prevención de adenomas colorrectales por aumento de complicaciones cardiovasculares \()Tj
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[(Enseñanzas de los inhibidor)17.7(es de COX-2 en el pr)17.7(oceso de evaluación)]TJ
0 -1.2 TD
(de medicamentos)Tj
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(F. García López)Tj
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0.0022 Tc
0.1227 Tw
[(noma Pr)36.8(evention with Celecoxib)]TJ
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0.0022 Tc
0.1228 Tw
(…APC…, de financiación pública y privada\), con celecoxib)Tj
6.6 0 0 6.6 444.4166 684.0841 Tm
0.0023 Tc
0 Tw
(13)Tj
11 0 0 11 451.0463 680.4541 Tm
0.0022 Tc
0.1228 Tw
(, que no había)Tj
-38.5705 -1.1818 TD
0 Tc
0.0564 Tw
(mostrado toxicidad cardiovascular en el ensayo CLASS)Tj
6.6 0 0 6.6 276.0762 671.0841 Tm
0 Tw
(1)Tj
11 0 0 11 279.3762 667.4541 Tm
0.0564 Tw
(; y se publicaron los resultados de un ensayo que en-)Tj
-22.9642 -1.1818 TD
0.0189 Tw
(contraba que el tratamiento con parecoxib y valdecoxib casi cuadriplicaba el riesgo de acontecimientos cardio-)Tj
T*
0.113 Tw
(vasculares en pacientes sometidos a cirugía cardiaca)Tj
6.6 0 0 6.6 264.4894 645.0841 Tm
0 Tw
(14)Tj
11 0 0 11 271.0895 641.4541 Tm
0.113 Tw
(, que fue el único ensayo diseñado expresamente para)Tj
-22.2108 -1.1818 TD
0.1009 Tw
[(evaluar los efectos adversos no gastrointestinales de inhibidores de COX-2. T)69.9(odo esto sugiere una toxicidad)]TJ
T*
0.0181 Tc
0.1069 Tw
(cardiovascular común a todos los coxib. Posteriormente, la FDA, la Agencia Europea del Medicamento)Tj
T*
-0.0001 Tc
0 Tw
(\(EMEA\) y otras agencias tomaron medidas para restringir su uso)Tj
6.6 0 0 6.6 312.3408 606.0841 Tm
0 Tc
(15, 16)Tj
11 0 0 11 328.841 602.4541 Tm
(.)Tj
-26.4843 -1.1818 TD
(T)Tj
0.541 0 TD
0.0084 Tw
(oda esta historia de los coxib se suma a casos recientes de los inhibidores de la recaptación de la serotonina)Tj
-1.5177 -1.1818 TD
0.0582 Tw
(causantes de suicidio juvenil y la cerivastatina causante de rabdomiolisis, en donde el fabricante ocultó infor-)Tj
T*
0.0306 Tw
(mación relevante)Tj
6.6 0 0 6.6 102.5358 567.0841 Tm
0 Tw
(17)Tj
11 0 0 11 109.1359 563.4541 Tm
0.0306 Tw
(. Las irregularidades de los coxib van desde el diseño, el análisis y la publicación de los en-)Tj
-7.4878 -1.1818 TD
0.0645 Tw
(sayos hasta el proceso de farmacovigilancia post-autorización y el papel de las autoridades reguladoras, tanto)Tj
T*
-0.0001 Tc
0.0235 Tw
(la FDA como la EMEA)Tj
6.6 0 0 6.6 132.2744 541.0841 Tm
0 Tc
0 Tw
(18)Tj
11 0 0 11 138.8744 537.454 Tm
0.0235 Tw
(. Irregularidades de consecuencias incalculables, ante todo un aumento indeseado po-)Tj
-10.1913 -1.1818 TD
0.0099 Tw
(tencial de morbilidad y mortalidad, y la quiebra en la confianza que la sociedad deposita en las instituciones de)Tj
T*
0 Tw
(salud pública que regulan el proceso de autorización de medicamentos. )Tj
0.9767 -1.1818 TD
0.0021 Tw
(Múltiples propuestas se pueden apuntar para evitar la repetición de estos hechos en el futuro: el registro obli-)Tj
-0.9767 -1.1818 TD
0.0441 Tw
(gatorio de todos los ensayos clínicos desde su inicio tanto para favorecer su divulgación como para garantizar)Tj
T*
0.0331 Tw
(la congruencia del análisis con el protocolo previsto)Tj
6.6 0 0 6.6 258.0929 476.0841 Tm
0 Tw
(19,20)Tj
11 0 0 11 272.943 472.4541 Tm
0.0331 Tw
(; la necesidad de independencia financiera entre los in-)Tj
-22.3793 -1.1818 TD
0.0581 Tw
(vestigadores de ensayos clínicos y revisiones sistemáticas y la industria farmacéutica)Tj
6.6 0 0 6.6 407.0081 463.0841 Tm
0.0582 Tw
(19, 21)Tj
11 0 0 11 423.8922 459.4541 Tm
0.0581 Tw
[(; prestar mayor aten-)]TJ
-36.102 -1.1818 TD
0.0045 Tw
(ción a la evaluación de los efectos adversos en el diseño y análisis de los ensayos clínicos, a los que se concede)Tj
T*
0.0457 Tw
(menor importancia que a la evaluación de eficacia)Tj
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(22)Tj
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0.0457 Tw
(, con la paradoja de que rofecoxib fue aprobado con datos)Tj
-20.992 -1.1818 TD
0.0327 Tw
(de seguridad de 5000 pacientes y se retiró del mercado cuando ya lo podían haber tomado 80 millones de per-)Tj
T*
0.0059 Tw
(sonas; exigencia de divulgación automática de los efectos adversos de los medicamentos desde el término de la)Tj
T*
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(investigación para su autorización)Tj
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(19)Tj
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[(; transformar por entero la farmacovigilancia de los efectos adversos de los)]TJ
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(medicamentos para hacerla efectiva)Tj
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(17, 23)Tj
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[(; la necesidad de separar los or)17.8(ganismos de evaluación de la seguridad)]TJ
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[(de los medicamentos de aquellos encar)17.8(gados de su autorización)]TJ
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(24)Tj
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(vía no ha dado; activar el papel de las autoridades reguladoras, que pueden haber hecho dejación de su respon-)Tj
T*
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(sabilidad en este caso al adoptar un papel pasivo; garantizar la independencia completa de las autoridades re-)Tj
T*
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(guladoras de la industria farmacéutica, situación difícil de asegurar en el momento actual, en que la FDA y la)Tj
T*
0.0268 Tw
(EMEA se financian en buena parte por la industria; favorecer la investigación en medicamentos independiente)Tj
T*
0.0416 Tw
(de la industria que, lamentablemente, la reciente directiva sobre ensayos clínicos de la Unión Europea dificul-)Tj
T*
0.0675 Tw
(ta, y proveer de recursos económicos públicos para ello; y exigir el cumplimiento de un código de conductas)Tj
T*
0.0355 Tw
(éticas por la industria farmacéutica relativo a la transparencia de sus datos y a la diligencia en el diseño de es-)Tj
T*
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(tudios sobre efectos adversos.)Tj
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(El sistema actual de evaluación de nuevos medicamentos debe someterse a cambios profundos en interés de)Tj
-0.9767 -1.1818 TD
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(todos los protagonistas implicados, pacientes, clínicos, investigadores, autoridades y fabricantes. Alarmas de)Tj
T*
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[(toxicidad semejantes no se deberían repetir)54.9(.)]TJ
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[(2.)-661.7(Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients wi)]TJ
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(th)Tj
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(rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1520-1528.)Tj
-1.4117 -1.4338 TD
[(3.)-661.7(Hrachovec JB, Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA 2001; 286:2398-2400.)]TJ
T*
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[(4.)-661.7(Wright JM, Perry TL, Bassett KL, Chambers GK. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA)]TJ
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(2001; 286:2398-2400.)Tj
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[(5.)-661.8(Jüni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? B)]TJ
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(2002; 324:1287-1288.)Tj
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[(6.)-659.3(Villalba ML, Li Q. Statistical Reviewer Briefing Document for the Advisory Committee. The Food and Drug Administration.)]TJ
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(www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_04_stats.pdf. Visualizado el 25-mayo-2005.)Tj
-1.4117 -1.4338 TD
[(7.)-661.7(Topol EJ. Failing the public health„rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 2004; 351:1707-1709.)]TJ
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(8. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;)Tj
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(286:954-959.)Tj
-1.4117 -1.4338 TD
[(9.)-661.7(Las supuestas ventajas de celecoxib y rofecoxib: fraude científico. Butlletí Groc 2002; 15:13-14.)]TJ
-0.5 -1.4338 TD
[(10.)-661.7(Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004; 351:1709-1711.)]TJ
T*
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[(11.)-661.7(Bresalier RS, Sandler RS, Quan H et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevent)]TJ
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(trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-1102.)Tj
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[(12.)-661.7(Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta)]TJ
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(analysis. Lancet 2004; 364:2021-2029.)Tj
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[(13.)-661.8(Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal )]TJ
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(adeno-)Tj
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(gery. N Engl J Med 2005; 352:1081-1091.)Tj
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[(15.)-661.8(Lenzer J. FDA advisers warn: COX 2 inhibitors increase risk of heart attack and stroke. BMJ 2005; 330:440.)]TJ
T*
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[(16.)-661.7(Lenzer J. Pfizer is asked to suspend sales of painkiller. BMJ 2005; 330:862.)]TJ
T*
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[(17.)-661.7(Fontanarosa PB, Rennie D, DeAngelis CD. Postmarketing surveillance„lack of vigilance, lack of trust. JAMA 2004; 292:2647-)]TJ
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(2650.)Tj
-1.9117 -1.4338 TD
[(18.)-661.7(Garattini S, Bertele V. Discontinuation of Vioxx. Lancet 2005; 365:24.)]TJ
T*
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[(19.)-661.8(Dieppe PA, Ebrahim S, Martin RM, Juni P. Lessons from the withdrawal of rofecoxib. BMJ 2004; 329:867-868.)]TJ
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(mation and results from human trials of health related interventions: Ottawa statement \(part 1\). BMJ 2005; 330:956-958.)Tj
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[(21.)-661.7(Davidoff F, DeAngelis CD, Drazen JM et al. Sponsorship, authorship, and accountability. JAMA 2001; 286:1232-1234.)]TJ
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[(22.)-661.8(Vioxx: lessons for Health Canada and the FDA. CMAJ 2005; 172:5.)]TJ
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[(23.)-661.7(Laupacis A, Paterson JM, Mamdani M, Rostom A, Anderson GM. Gaps in the evaluation and monitoring of new pharmaceuticals:)]TJ
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(proposal for a different approach. CMAJ 2003; 169:1167-1170.)Tj
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[(24.)-661.7(Horton R. Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks at the FDA. Lancet 2004; 364:1995-1996.)]TJ
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