Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral

Paget's disease of bone

Osteoporosis: a look into the future from Primary Care

**Study of the deletions in the GSTM1 and GSTT1 genes and of the Ile105Val polymorphism of the GSTP1 gene in patients with Paget's disease of bone**

Fundamento: La enfermedad ósea de Paget (EOP) es un trastorno focal del hueso con aumento el número, tamaño y actividad de los osteoclastos. Algunos datos epidemiológicos apoyan la teoría de su relación con agentes ambientales tóxicos o infecciosos. Su interacción con algunas alteraciones genéticas predisponentes conducirían a la EOP. Las glutatión-S-transferasas (GST) intervienen en la metabolización de toxinas, al catalizar el ataque nucleofílico del sustrato fisiológico, glutatión reducido o GSH (g-Glu-Cys-Gly) sobre el centro electrófilo de un gran número de estructuras tóxicas. Estudiamos si la variabilidad de los genes GSTM1, GSTP1 y GSTT1 se relaciona con el riesgo a desarrollar EOP. Pacientes y métodos: Analizamos a 148 pacientes diagnosticados de EOP y a 207 individuos controles pareados en sexo y edad sin antecedentes de alteraciones óseas. Con DNA genómico obtenido de sangre periférica se estudió la presencia-ausencia de deleción en los genes GSTM1 y GSTT1, mediante PCR multiplex. El estudio del polimorfismo Ile105Val del gen GSTP1 se llevó a cabo mediante PCR y posterior digestión con la enzima de restricción BsmaI. Se analizó la distribución de genotipos mediante el test chi-cuadrado de Pearson. Cuando se encontraron diferencias estadísticamente significativas, realizamos una regresión logística multivariante para conocer el riesgo que puede generar la presencia de un determinado genotipo. Utilizamos el programa SPSS 21.0. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas aquéllas con valores de p<0,05. Resultados: Encontramos diferencias en la distribución de la presencia-ausencia de deleción en el gen GSTM1; no ser portador de la deleción o serlo en heterocigosis en el gen GSTM1 confiere un menor riesgo a desarrollar EOP (OR=0,56, IC 95%: 0,36-0,87; p=0,011). En el estudio de los genes GSTT1 y GSTP1 no hubo diferencias significativas. Conclusión: La actividad detoxificadora disminuye cuando se heredan las dos copias delecionadas del gen GSTM1 al disminuir la actividad enzimática; se ha asociado con una mayor susceptibilidad para algunos tumores, hepatopatía alcohólica y otros problemas inflamatorios. No conocemos descripción de su asociación con la EOP. En los individuos portadores del gen GSTM1 delecionado en homocigosis se observa con más frecuencia EOP. Este hecho podría explicar los hallazgos epidemiológicos que asocian la EOP a la exposición a determinados agentes ambientales.

Background: Paget's disease of bone (PDB) is a disorder focussed on the bone with an increase in the number, size and activity of the osteoclasts. Some epidemiological data support the theory of its relationship with toxic or infectious environmental agents, whose interaction with some predisposing genetic alterations may lead to PDB. The glutathione S-transferases (GST) are involved in the metabolism of toxins, by catalysing the nucleophilic attack of the physiological substrate, reduced glutathione or GSH (g-Glu-Cys-Gly) on the electrophilic centre of a great number of toxic structures. We studied whether the variability of the GSTM1, GSTP1 and GSTT1 genes is related to the risk of developing PDB. Patients and methods: We analysed 148 patients diagnosed with PDB, and 207 control individuals matched in sex and age with no history of bone alterations. Using genomic DNA obtained from peripheral blood the presence-absence of the GSTM1 and GSTT1 genes was studied by means of multiplex PCR. The study of the Ile105Val GSTP1 gene was carried out using PCR and subsequent digestion with the restriction enzyme BsmAI. The distribution of genotypes was analysed by means of the Pearson chi-square test. When statistically significant differences were found we carried out a multivariate logistical regression to determine the risk which the presence of a particular genotype could generate. We used the CSPSS 21.0 program. Differences were considered to be statistically significant when the value of p<0.05. Results: We found differences in the distribution of the presence-absence of the deletion in the GSTM1 gene; not being a carrier for the deletion or being a heterozygous carrier in the GSTM1 gene confers a lower risk of developing PDB (OR=0.56, 95% CI: 0.36-0.87; p=0.011). In the study of the GSTT1 and GSTP1 genes there were no significant differences. Conclusion: The detoxifying activity diminishes when two copies of the GSTM1 gene with deletions are inherited by reducing in enzyme activity, which has been associated with a greater susceptibility to some cancers, alcoholic hepatopathy and other inflammatory problems. We are not aware of any description of its association with PDB. PDB is observed more frequently in carriers of the homozygous deletion in the GSTM1 gene. This fact could explain the epidemiological findings which link PDB to exposure to certain environmental agents.

Knowledge of osteoporosis, and the pharmaceutical expenditure it entails, in the primary health care system of the Canary Islands

Fundamento: La osteoporosis es una enfermedad que permite su manejo por diferentes especialidades, siendo una de ellas el médico de familia. Analizamos en este estudio el conocimiento y la actitud diagnóstica y terapéutica que ante la osteoporosis tienen los médicos de Atención Primaria del Archipiélago Canario así como una primera aproximación al gasto en fármacos utilizados para tratar esta enfermedad en el año 2013. Material y método: Estudio observacional, descriptivo y transversal realizado entre mayo de 2013 y mayo de 2014 a todos los médicos de Atención Primaria del Servicio Canario de la Salud. Se elaboró una encuesta anónima de 13 ítems. Los datos sobre el gasto sanitario en fármacos fueron facilitados por el Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestación del Servicio Canario de la Salud. Resultados: Respondieron a la encuesta el 28,60% de los médicos de Atención Primaria del Archipiélago Canario. De ellos, el 75,30% manifestó utilizar los factores de riesgo en la valoración del riesgo de fractura. Un porcentaje no elevado solicita densitometrías, aproximadamente la mitad de los encuestados, mientras que el 28,60% utiliza escalas para la valoración del riesgo de fractura de forma rutinaria y el 32,80% de forma ocasional. El 90% de los profesionales recomienda las medidas no farmacológicas para la prevención de fracturas a sus pacientes, aunque el 91% no solicita habitualmente la determinación de niveles séricos de vitamina D. En el año 2013 el gasto en medicamentos para la osteoporosis del Servicio Canario de la Salud ascendió a 7.684.393,61 , correspondiendo a Atención Primaria 7.265.491,06 . Conclusiones: Los médicos canarios de Atención Primaria que atendieron a la encuesta tienen, en general, un buen conocimiento de la osteoporosis y de sus factores de riesgo, pero orientan más su actuación profesional hacia la prevención que al tratamiento. El fármaco más utilizado en el tratamiento de la osteoporosis es risedronato en Atención Primaria. El gasto farmacéutico en osteoporosis ascendió en el año 2013 en el Archipiélago Canario a 7.684.393,61 , correspondiendo a Atención Primaria el 94,50%.

Background: Osteoporosis is a disease which can be managed by different specialisms, one of which is the family doctor. In this study we analyse the knowledge of osteoporosis, and the diagnostic and therapeutic approach taken to this disease, among primary care doctors in the Canarian archipelago, as well as making a first approximation of the expenditure on drugs used to treat this disease in 2013. Material and method: Observational, descriptive, transverse study conducted between May 2013 and May 2014 with all primary care doctors in the Canarian health service. An anonymous survey covering 13 points was developed. The capture of the data about expenditure on drugs was facilitated by the service for the control of supply and rational use of medicines of the Canarian health service. Results: 28.60% of primary care doctors in the Canarian archipelago responded to the survey. Of these, 75.30% reported using risk factors in evaluating the risk of fractures. Not a very high percentage, approximately half of the respondents, request densitometries, while 28.60% routinely use scales for the evaluation of risk of fracture and 32.80% use them occasionally. 90% of the professionals recommend non-pharmacological measures for the prevention of fractures in their patients, although 91% do not normally request a determination of blood levels of vitamin D. In 2013 the expenditure on drugs for osteoporosis by the Canarian health service amounted to 7,684,393.61, of which 7,265,491.06 was in primary care. Conclusions: The Canarian primary care doctors who responded to the survey had, in general, a good knowledge of osteoporosis, and of its risk factors, but focussed their professional activity more on prevention than treatment. The drug most commonly used in the treatment of osteoporosis in primary care is risedronate. Expenditure on drugs for osteoporosis in the Canarian archipelago in 2013 amounted to 7,684,393.61, 94% of which was in primary care.

Effect of spinal cord injury recently in bone turnover and in bone mass evolution of complete motor: preliminary findings

Fundamento y objetivos: La lesión medular (LM) se asocia con una marcada pérdida de masa ósea y un aumento de la incidencia de fracturas; sin embargo, la etiopatogenia y el manejo clínico de estos pacientes es incierto. El objetivo de este estudio ha sido valorar la evolución de la densidad mineral ósea (DMO) en pacientes con LM reciente, y su relación los parámetros del metabolismo fosfocálcico y los marcadores de recambio óseo. Métodos: Estudio prospectivo en pacientes con LM motora completa (ASIA A) reciente (<6 meses). En todos ellos se valoró: parámetros del metabolismo fosfocálcico (calcio, fosfato, PTH y 25-hidroxivitamina D), marcadores de recambio óseo (formación: propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I -P1NP-, fosfatasa alcalina ósea -FA ósea-, osteocalcina -OC-; resorción: telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I -CTx-) y DMO, basal y a los 6 meses de seguimiento. Los resultados se compararon con un grupo control. Resultados: Se incluyeron 23 varones con una LM severa (ASIA A), con una edad media de 38±15 años a los 102±33 días de la LM. El 52% tenía una paraplejia. 12 pacientes fueron valorados a los 6 meses de seguimiento. Tras la LM se observó un aumento significativo de los marcadores de recambio óseo, especialmente P1NP y CTx, comparado con el grupo control (P1NP: 191±90 vs. 51±19 ng/ml, p<0,001; CTx: 1,37±0,49 vs. 0,51±0,23 ng/ml, p<0,001). Los marcadores de recambio óseo disminuyeron a los 6 meses de seguimiento (P1NP: -34%, p=0,005 y CTx: -26%, p=0,002). Asimismo, a los 6 meses se observó una marcada disminución de la DMO en fémur proximal (-12% en fémur total, p=0,02) comparada con los valores basales, y el desarrollo de osteoporosis en el 50% de los pacientes. Se observó, además, una correlación negativa entre los valores de DMO en fémur total y los marcadores de recambio óseo (Fosfatasa alcalina ósea, P1NP y osteocalcina). Conclusión: Tras la LM se produce un marcado aumento del recambio óseo y de la pérdida de masa ósea, especialmente en fémur proximal, que conduce al desarrollo de osteoporosis en el 50% de los pacientes, una complicación que ya se observa a los 6 meses de seguimiento, y que indica la necesidad de adoptar medidas preventivas en el abordaje terapéutico de estos pacientes.

Background and aim: Spinal cord injury (SCI) has been associated with a marked increase in bone loss and a higher incidence of skeletal fractures, however the pathogenesis and clinical management of this condition remains unclear. The aim of this study was to analyze the bone mineral density (BMD) evolution in patients with complete SCI and its relationship with parameters of bone metabolism and bone turnover markers. Methods: Patients with a recent complete motor SCI (ASIA A)(<6 months) were prospectively included. Bone metabolism parameters (calcium, phosphate, PTH and 25-OHD), bone turnover markers (bone formation: procollagen type 1 aminoterminal propeptide -P1NP-, bone alkaline phosphatase -bone AP-, osteocalcin -OC-; bone resorption: C-telopeptides of type I collagen -CTx-) and BMD were assessed in all patients at baseline and at 6 months. The results were compared with a control group. Results: 23 men with complete SCI (ASIA A) and a mean age of 38±15 years were included at 102±33 days of SCI onset. 52% had paraplegia. 12 patients were assessed at 6 months of follow-up. Patients with SCI showed a significant increase in bone turnover markers, especially P1NP and CTx, compared to controls (P1NP: 191±90 vs 51±19 ng/ml, p<0.001; CTx: 1.37±0.49 vs 0.51±0.23 ng/ml, p<0.001). At 6 months, bone turnover markers decreased (P1NP: -34%, p=0.005 and CTx: -26%, p=0.002) and BMD had a mean decrease of 12% at total femur (p=0.002) compared to baseline, with osteoporosis development in 50% of patients. Bone markers (bone AP, P1NP and OC) were negatively correlated with total femur BMD values. Conclusions: Patients with complete SCI show a marked increase in bone turnover and bone loss, especially at the proximal femur, with the development of osteoporosis being observed in 50% of these patients at 6 months of follow-up. These findings indicate the need to implement preventive measures within the therapeutic approach in these patients.

Advances in the study of the mechanisms involved in the modulation of the expression of sclerostin in human cells

Objetivos: La esclerostina desempeña un papel importante en la regulación del metabolismo óseo, como queda demostrado por los cambios dramáticos en la masa ósea que se producen cuando se inhibe su actividad mediante anticuerpos monoclonales. Sin embargo, aún no se conocen bien los mecanismos que regulan su expresión. Varios estudios han demostrado una asociación entre polimorfismos del promotor del gen SOST (que codifica la esclerostina) y la densidad mineral ósea. Asimismo, el grado de metilación de una isla CpG próxima al inicio de la transcripción se asocia a cambios marcados en la expresión del gen. Por tanto, parece que la producción de esclerostina está influida tanto por mecanismos genéticos como epigenéticos, además de otros factores hormonales y mecánicos. Un mejor conocimiento de los mismos no sólo contribuirá a entender mejor la biología ósea, sino que puede abrir nuevas oportunidades terapéuticas.

Sclerostin plays an important role in the regulation of bone metabolism, as is shown in the dramatic changes in bone mass which occur when its activity is inhibited by means of monoclonal antibodies. However, the mechanisms which regulate its expression are still not well-understood. Various studies have shown an association between polymorphisms of the SOST gene promoter (which codes for sclerostin) and bone mineral density. Also, the degree of methylation of a CpG island near the start of the transcription is associated with marked changes in the expression of the gene. Therefore, it appears that the production of sclerostin is influenced by both genetic and epigenetic mechanisms, in addition to other hormonal and mechanical factors. A greater knowledge of these mechanisms would not only contribute to a better understanding of bone biology, but could open up new therapeutic opportunities.

Osteoclasts: much more than bone remodelling cells

El osteoclasto ha sido considerado clásicamente como una célula con una función exclusivamente remodeladora del hueso, de comportamiento gregario. Sin embargo, los avances que se han ido produciendo en los últimos años han ido cambiando drásticamente este concepto y, en el momento actual, sabemos que esta célula multinucleada está sometida a una compleja regulación biológica, necesaria para ejercer un papel multifuncional de dimensiones desconocidas. Además de su participación como la única célula capaz de reabsorber la matriz ósea calcificada, el osteoclasto forma parte de los elementos celulares efectores del sistema inmunitario, una función aún poco conocida pero esperable dada su pertenencia a la estirpe monocito-macrofágica. También comienza a ser conocido su papel en otros procesos, tanto locales, como elemento colaborador en la osteoformación y mantenimiento del nicho de células madre hematopoyéticas, como sistémicos. En la presente revisión se analizan los hallazgos más destacados que se han producido en el conocimiento de la biología del osteoclasto, con un contenido eminentemente práctico y un enfoque dirigido a conocer las posibles dianas moleculares que van a permitir mejorar el abordaje terapéutico de enfermedades tan relevantes como la osteoporosis, la artritis o el cáncer.

The osteoclast has been considered classically as a cell with the exclusive function of bone remodelling, with a gregarious behaviour. However, advances which have been made in recent years have changed this concept drastically, and we now know that this multinuclear cell is subject to complex biological regulation, necessary for it to exert a multifunctional role of unknown dimensions. In addition to its participation as the only cell capable of reabsorbing the calcified bone matrix, the osteoclast is one of the cellular elements effective in the immune system, a function still little-known but expected, given its belonging to the monocyte-macrophage lineage. Its role in other processes, both local, such as as a collaborative element in osteoformation and hematopoietic stem cell niche maintenance, and systemic, is also beginning to be understood. In this review the most significant findings contributing to our understanding of the biology of the osteoclast are analysed, with an eminently practical content and an approach aimed at understanding the possible molecular targets which will allow a better therapeutic treatment of such important diseases as osteoporosis, arthritis or cancer.

Doctors handwriting

Clinical case debate: therapeutic holidays, yes or no?