Anales del Sistema Sanitario de Navarra

Enfermedades raras: el reto de la medicina en el siglo XXI

Las Enfermedades Raras (ER) vienen siendo objeto de atención cada vez mayor tanto dentro de la comunidad científica como en la sociedad en general. Muchas de ellas se diagnostican en la edad pediátrica y acompañan al paciente durante toda su vida, pero también pueden ser diagnosticadas en la edad adulta. El avance en el diagnóstico bioquímico, molecular y genético de estas enfermedades está siendo fundamental para mejorar la comprensión clínica y las posibilidades terapéuticas. Sin embargo, la baja prevalencia dificulta el desarrollo de medicamentos adecuados para el tratamiento y se hace necesario la implementación de programas socio-sanitarios específicos de protección a estos medicamentos denominados medicamentos huérfanos (MH). En general, se trata de enfermedades de difícil diagnóstico, graves, crónicas y con un alto grado de invalidez. Para su mejor diagnóstico y seguimiento se hace necesario desarrollar unidades de referencia a nivel estatal que mejoren nuestro conocimiento sobre estas patologías. Las ER repercuten de forma directa, tanto en la familia -que se convierte en muchos casos en sus cuidadores- como en la sociedad que tiene que desarrollar programas socio-sanitarios y educativos específicos de apoyo a estos enfermos. En definitiva, las ER suponen un importante reto de coordinación para la comunidad científica y para la sociedad dado su importante peso específico en el desarrollo de la atención médica en nuestro medio.

Rare diseases (RD) are receiving increasing attention within both the scientific community and society in general. Many RDs are diagnosed during paediatric age and affect the patient throughout his life, but they can also be diagnosed during adult age. Advances in the biochemical, molecular and genetic diagnosis of these diseases are proving essential in improving clinical understanding and therapeutic possibilities. However, their low prevalence makes it difficult to develop suitable medicines for treatment and it is necessary to implement specific social and health protection programs for these medicines, which are called orphan medicines (OM). In general these serious, chronic diseases involving a high degree of disability are difficult to diagnose. For better diagnosis and monitoring it is necessary to develop reference units at the state level that will improve our knowledge of these pathologies. RDs have a direct repercussion on both the family, which in many cases becomes the carer, and on society, which must develop specific social, health and educational programs to support these patients. In short, RDs form a significant challenge of coordination for the scientific community and for society given their significant specific weight in the development of health care in our setting.

Enfermedades raras: Concepto, epidemiología y situación actual en España

Enfermedad rara es aquella cuya prevalencia es inferior a 5 casos por cada 10.000 personas en la Comunidad Europea. La mayoría de los casos aparecen en la edad pediátrica, dada la alta frecuencia de enfermedades de origen genético y de anomalías congénitas. No obstante, la prevalencia es mayor en los adultos que en los niños, debido a la excesiva mortalidad de algunas enfermedades infantiles graves y a la influencia de ciertas enfermedades que aparecen a edades más tardías. La Red Epidemiológica de Investigación en Enfermedades Raras (REpIER) desarrolló el primer atlas de distribución geográfica de las enfermedades raras en España, evaluó la existencia de registros de enfermedades raras existentes, facilitó el ulterior desarrollo de planes autonómicos y acciones sociosanitarias y planteó un marco de necesidades a desarrollar, que más tarde han llegado a ser reconocidos como necesidades a resolver en el marco del Comunicado de la Comisión Europea sobre Enfermedades Raras y en la propia Ponencia del Senado.

Rare diseases are those whose prevalence is below 5 cases per 10,000 inhabitants in the European Community. Most cases are diagnosed during paediatric age due to their genetic origin, while some others are congenital malformations. Nevertheless, a higher prevalence is seen during adulthood as most of the former diseases are very severe and patients die during childhood. At the same time, higher survival rates are related to some chronic rare diseases in adults. The Spanish Network of Research Epidemiology for Rare Diseases (REpIER) developed the first atlas showing the geographical distribution of rare diseases in Spain, assessed the Spanish rare disease registries, contributed to the further development of regional plans on rare diseases, as well as to social and health actions, and established the real group of needs to be solved. These have been included in the Communication of the European Commission on Rare Diseases as well as in the Spanish Senate Presentation.

Enfermedades raras en pediatría

Pocas áreas de la asistencia pediátrica son tan susceptibles de revisión en cuanto a las pautas de actuación, y de tan necesaria formación por parte del profesional, como la asistencia a un niño y a su familia con una enfermedad rara (ER), muy especialmente si se trata de un niño malformado. El impacto de por vida, que conllevan muchas ER, obliga a un seguimiento continuado del niño, centrado tanto en los aspectos evolutivos del mismo como en la adaptación de la familia al problema. Además de la triste realidad a la que se enfrentan, los padres frecuentemente deben tomar decisiones inmediatas sobre el tratamiento médico o quirúrgico de su hijo, o enfrentarse a una condición letal o incapacitante que les «roba» sus expectativas. Sólo una adecuada atención a cada uno de los múltiples problemas a los que se enfrentan estos niños y sus familias ayuda a minimizar el potencial handicap asociado a las ER. A pesar de la indudable complejidad que conlleva la profundización en este campo, el pediatra debe introducirse en el conocimiento de estas enfermedades con la finalidad de fundamentar su implicación en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes. Su abstención ante esta responsabilidad repercutiría negativamente en la atención a estos enfermos, que deberá compartir con los especialistas correspondientes.

Few areas of paediatric care are as susceptible to the revision of lines of action, and require such professional training, as the care of the child with a rare disease (RD) and his/her family, especially if there are malformations. The lifelong impact, which many RDs entail, make continuous monitoring of the child compulsory, centred both on the evolutionary aspects of the RD and on the familys adaptation to the problem. Besides the sad reality they confront, the parents must frequently make immediate decisions on medical or surgical treatment for their child, or face a lethal or disabling condition that "robs" them of their expectations. Only suitable care for each of the numerous problems faced by these children and their families helps to minimise the potential handicap associated with RDs. In spite of the unquestionable complexity involved in exploring this field, the paediatrician must acquire knowledge of these diseases in order to ground his involvement in the diagnosis and monitoring of these patients. Abstention by the paediatrician in the face of this responsibility would have a negative effect on the care of these patients, which he must share with the corresponding specialists.

Talla baja y enfermedades raras

La baja talla constituye el primer motivo de consulta en endocrinología pediátrica. En un alto porcentaje su etiología es clara y obedece fundamentalmente a variantes de normalidad. Sin embargo, en aproximadamente un 20% esta baja talla es patológica y obliga a estudios exhaustivos. La asociación de enfermedades raras (ER) con talla baja es altamente frecuente. En este trabajo repasamos las etiologías de la baja talla en enfermedades raras, describiendo: - las formas genéticas de la hormona de crecimiento (GH) bien sean aisladas o asociadas a malformaciones de la línea media u otras. - aquellas de gran importancia por su repercusión clínica como el Síndrome de Turner, Síndrome de Noonan y el Síndrome de Willi-Prader. - Las frecuentes displasias óseas, con alteración genética en algunos casos para el gen SHOX, situado en el brazo corto del cromosoma Xp. La importancia de estos diagnósticos radica en la posibilidad de hacer un tratamiento precoz y eficaz, en algunos de ellos, con GH. En conclusión, el diagnóstico de enfermedades raras con baja talla es un reto actual y habitual en endocrinología pediátrica por los grandes avances de la genética molecular y la posibilidad de tratamiento en algunas de ellas. Implica siempre un abordaje multidisciplinario por la asociación frecuente de patología que presenta y a su vez, ofrece la posibilidad de realizar el oportuno consejo genético.

Low stature is the main reason of consultation in paediatric endocrinology. In a high percentage of cases, its etiology is clear and fundamentally answers to variants of normality. However, in approximately 20% of cases low stature is pathological and requires exhaustive studies. The association of rare diseases (RD) with low height is very frequent. In this article we review the etiology of low height, describing: - The genetic forms of the growth hormone (GH), whether isolated or associated with malformations of the average line or others. - Those which are of great importance due to their clinical repercussion, such as Turners Syndrome, Noonans Syndrome and Willi-Praders Syndrome. - The frequent osseous dysplasias, in some cases with genetic alterations of the SHOX gene, situated in the short arm of the Xp chromosome. The importance of these diagnoses lies in the possibility of carrying out early and efficient treatment, in some of them, with GH. In conclusion, the diagnosis of rare diseases with low height is a current and normal challenge in paediatric endocrinology due to the great advances in molecular genetics and the possibility of treatment in some of them. It always involves a multidisciplinary approach due to the frequent association of pathology it presents, and, in its turn, it offers the possibility of carrying out timely genetic counselling.

Los errores congénitos del metabolismo como enfermedades raras con un planteamiento global específico

Las llamadas enfermedades congénitas del metabolismo (ECM) son consecuencia de alteraciones bioquímicas de origen génico que tienen como consecuencia la alteración de una proteína. Dependiendo de la función de esta proteína, ya sea como un enzima; como una hormona; como un receptor-transportador de membrana celular; o formando parte de una organela celular (lisosoma, peroxisoma) surgen diferentes grupos de enfermedades, lo cual origina la característica más destacada de los errores innatos del metabolismo (EIM) que es su gran heterogeneidad clínica. La mayoría de estas enfermedades son autosómico-recesivas, con un número limitado de portadores asintomáticos, pero también las hay regidas por una herencia de carácter autonómica dominante o ligada al cromosoma X. Uno a uno, realmente los ECM son muy poco frecuentes pero en su conjunto los ECM (de los cuales hay descritos en el momento actual más de 500) pueden afectar al 1/500 recién nacidos. Una característica común a muchos ECM es la posibilidad de tratamiento dietético y el tratamiento con sustitución enzimática. Desde el punto de vista práctico es útil considerar su clasificacion atendiendo al momento de inicio de los síntomas y a la forma de presentación de las manifestaciones clínicas. Desde esta perspectiva y con fines fundamentalmente didácticos se deben considerar los siguientes grupos: ECM del metabolismo intermediario, (tipo intoxicación, y tipo déficit energético). Errores congénitos del metabolismo de las organelas celulares, y EMCM complejos por alteración de ciclos y otros. Se presentan de forma resumida los aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos de una enfermedad de cada tipo de las descritas anteriormente: hiperfenilalaninemias, deficiencias de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) y enfermedades lisosomales.

So-called congenital metabolic diseases (CMD) are a consequence of biochemical alterations originating in the genes that result in the alteration of a protein. Depending on this proteins function - whether as an enzyme, a hormone, a receiver-transporter of a cellular membrane or forming part of a cellular organelle (lysosome, peroxysome) - different groups of diseases emerge, which cause the most outstanding characteristic of inborn errors of metabolism (IEM): their clinical heterogeneity. The majority of these diseases are autosomal recessive, with a limited number of asymptomatic carriers, but there are also those ruled by an autonomous, dominant character inheritance or linked to the X chromosome. Taken individually, CMDs are highly infrequent, but taken as a whole CMDs (of which over 500 have been described to date) can affect 1/500 of the newborn. A common characteristic of many CMDs is the possibility of dietary treatment and treatment with enzymatic replacement. For essentially didactic purposes the following groups should be considered: CMDs of the intermediary metabolism (whose types are intoxication and energy deficit), CMDs of cellular organelles, complex CMDs due to cycle alterations and others. A summary is presented of the clinical, diagnostic and therapeutic aspects of one disease of each type of those previously described: hyperphenylalaninemias, deficiencies of the mitochondrial oxidative phosphorilation (OXPHOS) and lysosomal storage diseases.

Enfermedades metabólicas de aparición en la edad adulta

Los errores congénitos del metabolismo (ECM) pueden debutar en la adolescencia y en la edad adulta. Aunque es difícil aportar datos exactos de prevalencia ya que existen escasos estudios al respecto, incluso considerándolos poco frecuentes, la importancia de su detección radica en las posibilidades terapéuticas y de consejo genético familiar. La principal sintomatología de los ECM del adulto es la neurológica, seguida de la hepática. Se puede establecer dos modos básicos de debut. Uno es el agudo, normalmente en forma de alteración del nivel de conciencia, letargia, coma de etiología desconocida en un paciente previamente sano (déficits del ciclo de la urea, trastornos de la remetilación de la homocisteína y porfirias son aquí las causas más frecuentes). Por otra parte está la sintomatología crónica, insidiosa, a menudo progresiva, en la que suele haber cuadros clínicos complejos, y más raramente un síntoma aislado de manera persistente (la enfermedad de Wilson, enfermedades mitocondriales, lisosomales, la enfermedad de Refsum y las glucogenosis son algunos ejemplos en este grupo). Es de especial importancia conocer las formas de debut agudo, que suelen ser situaciones de extrema urgencia, en las que una conducta adecuada puede evitar el fallecimiento del paciente. En este caso, exámenes sencillos de laboratorio como la determinación del amonio, homocisteína, lactato, acilcarnitinas, aminoácidos, ácidos orgánicos y porfirinas, pueden orientar el diagnóstico y permiten iniciar un tratamiento intensivo. En este capítulo se pretende realizar un enfoque práctico, abordando las características generales y claves clínicas de sospecha de los ECM más habituales en el adulto.

Inborn errors of metabolism (IEM) can have their onset in adolescence or in adulthood. Although it is difficult to contribute exact data on prevalence -because there are few studies in this respect, and IEM are regarded as infrequent- their detection is important due to the possibilities for therapy and family genetic counselling. The main symptoms of IEM in the adult are neurological, followed by hepatic. Two basic modes of onset can be established. One is acute, normally taking the form of consciousness alteration, lethargy, coma of unknown etiology in a previously healthy patient (urea cycle deficits, homocysteine remethylation disorders and porphyries are the most frequent causes). The other is an insidious, often progressive, chronic symptomathology that can involve complex clinical features, and more rarely a symptom that is isolated in a persistent way (Wilsons disease, mitochondrial diseases, lysosomal storage disorders, Refsums disease and glycogenosis are some examples of this group). It is especially important to determine the forms of acute onset as these can present situations of extreme emergency where appropriate conduct can prevent the death of the patient. In this case, simple laboratory examinations, such as determination of ammonia, homocysteine, lactate, acylcarnitines, amino acids, organic and porfirines, can guide the diagnosis and enable the start of intensive treatment. This article provides a practical approach that deals with the general characteristics and the clinical keys for suspecting the most usual IEMs in the adult.

El laboratorio en el diagnóstico de las enfermedades raras

Los errores congénitos del metabolismo (ECM), constituyen un grupo de enfermedades cuyo diagnóstico se realiza habitualmente por medio de la cuantificación de metabolitos en fluidos biológicos. El objetivo de la presente revisión es describir el papel del laboratorio en el diagnóstico de los ECM haciendo especial énfasis en los procedimientos analíticos disponibles en la actualidad, revisando sus ventajas y también sus limitaciones. En conclusión, el número tan elevado de ECM que se está identificando hace necesaria la implementación progresiva de nuevas tecnologías en los laboratorios dedicados al estudio de estas enfermedades. Si bien es cierto que estas nuevas herramientas han dotado a los laboratorios de una mayor capacidad diagnóstica, no hay que olvidar pruebas convencionales que siguen siendo necesarias para este diagnóstico, así como toda una serie de variables que influyen en la recogida de las muestras y en la expresión de la enfermedad, que pueden conducir a fallos diagnósticos.

Inborn errors of metabolism (IEM) are a group of diseases whose diagnosis is usually performed by quantification of several metabolites in biological fluids. The aim of this review is to report the role of the laboratory in IEM diagnosis, highlighting the methods available at present and their advantages and limitations. In conclusion, the huge number of recognized IEMs strongly advises the implementation of new high- output technologies in the laboratories devoted to IEM diagnosis. Although these technologies offer a high diagnostic ability, routine analyses are still very important, as well as consideration of several variables involved in biological sample collection and disease expression that may lead to misdiagnosis of IEMs.

Enfermedades de base genética

La genética constituye uno de los mayores avances científicos del siglo XX, que comienza con el redescubrimiento de las leyes de Mendel y termina con la elaboración del primer "borrador" de la secuencia completa del genoma humano. La genética utiliza diferentes estrategias de investigación, como los estudios de gemelos y de adopción, que investigan la influencia de los factores genéticos y ambientales, y las estrategias para identificar genes específicos (genética molecular). Además del importante grado de discapacidad que generan, el impacto social de las enfermedades hereditarias es enorme, por su carácter potencialmente recurrente en una misma familia y por el elevado coste socio-sanitario derivado de la enorme carga de cuidados que requiere. El diagnóstico de las enfermedades hereditarias presenta características diferenciadoras muy significativas ya que el resultado de un diagnóstico genético tiene no sólo efectos sobre el paciente sino también sobre todos los individuos emparentados. Por tanto, la unidad de estudio en el diagnóstico genético es la familia y todo proceso de diagnóstico implica una investigación familiar. También conviene tener en cuenta que los protocolos de diagnóstico se desarrollan de forma paralela a la investigación básica y generalmente están poco estandarizados. Los resultados obtenidos en los estudios genéticos y el tipo de información que se facilita al paciente y a su familia deben ser matizados dentro del proceso del "consejo genético".

Genetics is one of the greatest scientific advances of the XX century, which begins with the rediscovery of Mendels laws and culminates in the elaboration of the first "draft" of the complete sequence of the human genome. Genetics employs different research strategies, such as the study of twins and adoption, investigating the influence of genetic and environmental factors, and strategies for identifying specific genes (molecular genetics). Besides the significant degree of disability they generate, the social impact of hereditary diseases is enormous, due to their potentially recurrent character in the same family and the high socio-health cost deriving from the enormous care burden they require. The diagnosis of hereditary diseases presents very significant differentiating characteristics since the result of a genetic diagnosis has effects not only on the patient but also on related individuals. Thus the unit of study in genetic diagnosis is the family and the whole process of diagnosis involves family research. It is also useful to bear in mind that the protocols of diagnosis are developed in parallel with the basic research and in general are hardly standardised. The results obtained in genetic studies and the type of information provided to the patient and his family must be qualified within the process of "genetic counselling".

El farmacéutico en el contexto de las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos

El tratamiento de las enfermedades raras muchas veces resulta complicado debido a las dificultades que plantean la investigación y desarrollo de medicamentos huérfanos por parte de la industria farmacéutica. Una de las mayores preocupaciones de este grupo de pacientes tan escaso y diverso al mismo tiempo, es el acceso a los fármacos disponibles. La Agencia Europea del Medicamento establece la denominación de medicamentos huérfanos y los incentivos y bases necesarias para su comercialización. La mayoría de los medicamentos huérfanos por sus especiales características, exigen una adecuada vigilancia y control. Los servicios de farmacia hospitalarios están activamente implicados en su gestión y dispensación, así como en un correcto seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes.

Treatment of rare diseases is often complicated due to the difficulties posed by the research and development of medicines by the pharmacological industry. One of the greatest concerns of this group of patients, which is both scarce and diverse, is access to available medicines. The European Medicine Agency establishes the term orphan medicines and the incentives and bases for their commercialisation. Due to their special characteristics, the majority of orphan medicines require suitable vigilance and control. The hospital pharmacy services are actively involved in their management and supply, as well as in a correct pharmacotherapeutic monitoring of the patients.

Recursos on-line en el manejo de enfermedades raras

El incremento del conocimiento científico y la necesidad de su transmisión a los responsables de la salud y a los pacientes, ha propiciado que una herramienta útil sea la creación de portales web. En enfermedades poco prevalentes, como las enfermedades raras (ER), se asiste a la creación de portales que surgen desde el área de las sociedades científicas, desde los pacientes y las instituciones. En este capítulo se intenta reseñar los portales más significativos en ER tanto a nivel nacional como internacional.

The increase in scientific knowledge and the need for its transmission to health professionals and patients has resulted in the creation of websites as a useful tool. In low prevalence diseases, such as rare diseases (RDs), sites are being created by scientific societies, institutions and patients. This section reviews the most important websites dealing with RDs both nationally and internationally.

Infraestructura y recursos de apoyo social, educativo y sanitario en las enfermedades raras

Las Enfermedades Raras (ER) plantean un gran desafío para nuestra sociedad en diferentes ámbitos: sanitario, social y educativo. Esto hace que se precisen intervenciones multidisciplinares que aborden el impacto negativo que producen estas enfermedades sobre las personas afectadas y sus familias. Para minimizar la repercusión de estos problemas existen una serie de recursos de apoyo en los diferentes ámbitos citados (social, educativo y sanitario) fundamentales para proporcionar bienestar, favorecer la integración social y mejorar la calidad de vida de las personas afectadas y sus familias. Desde el ámbito educativo se presenta un análisis de las modalidades de escolarización, tipos de adaptaciones curriculares así como de las Aulas Hospitalarias; desde el ámbito social se aborda la importancia del movimiento asociativo, los tipos de apoyo que presta, la Ley de Promoción de la Autonomía Personal y el mapa de servicios y por último, desde el ámbito sanitario, el consejo genético. Para finalizar, se exponen algunos de los retos y expectativas en cada uno de estos ámbitos, teniendo en cuenta que un enfoque global de intervención puede ser una solución óptima ante este desafío.

Rare diseases (RD) pose a great challenge to our society in different fields: health, social and educational. This means that multidisciplinary interventions are required that deal with the negative impact of these diseases on the people affected and their families. In order to minimise the repercussion of these problems there are a series of support resources in the different fields referred to (social, educational and health) that provide welfare, favour social integration and improve the quality of life of the people affected and their families. With respect to the educational field we present an analysis of the forms of schooling and types of curricular adaptation as well as Hospital Classrooms. With respect to the social field we consider the importance of the associative movement, the types of support it provides, the Law of Promotion of Personal Autonomy and the map of services. Finally, with respect to the health field, we discuss genetic counselling. As a conclusion, we set out some of the challenges and expectations in each of these fields, bearing in mind that a global approach to intervention can be an optimum solution facing this challenge.

Necesidades en las enfermedades raras durante la edad pediátrica

Las enfermedades raras plantean una serie de retos a los afectados y sus familias: el diagnóstico, afrontar los síntomas, la información sobre la enfermedad, obtención de atención sanitaria adecuada, disponibilidad de fármacos, discapacidad e impacto emocional. Los niños con enfermedades raras constituyen un grupo poblacional muy importante desde el punto de vista de los servicios sanitarios y sociales, y las familias deben proporcionar cuidados durante largo tiempo a estos niños enfermos. La repercusión de las enfermedades raras en los niños es de gran alcance, extendiéndose más allá de ellos mismos, a todas las personas de su entorno. Son múltiples las facetas de la vida afectadas, incluyendo las relaciones familiares y sociales, el bienestar económico o las actividades cotidianas. La evaluación de las necesidades en las enfermedades raras es una fase crítica para proporcionar una atención sanitaria de alta calidad y conseguir la satisfacción del enfermo y su familia. Los hallazgos de diferentes estudios han puesto de manifiesto que las personas con enfermedades raras tienen necesidades médicas y sociales. Las necesidades sociales están adquiriendo una gran relevancia en los países desarrollados, en los que los servicios sanitarios, aún con limitaciones, tienen mayor disponibilidad que los servicios sociales. Por consiguiente, parece necesario que los servicios sanitarios y sociales para las personas con enfermedades raras deben mejorarse para abordar las necesidades de los pacientes y proporcionar mejor apoyo a las familias. En este sentido, sigue siendo necesario disponer de instrumentos validados con buenas propiedades psicométricas para valorar la calidad de la asistencia en función de las necesidades de los pacientes y sus familias.

All rare diseases present a common set of challenges to the sufferers and their families: diagnosis, dealing with symptoms, health information, obtaining helpful medical care, availability of medications, disability and emotional impact. Children with rare disorders are an important population from health care services, and social services perspectives, and families are providing long-term care for these chronically ill children. The impact of rare disorders in children is far-reaching, extending beyond the child to all those with whom he/she has contact. Multiple facets of life are affected including social an family relationships, economical well-being and activities of daily living. The assessment of needs for rare disorders treatment is a critical step in providing high quality care and achieving patients and families satisfaction. Findings from different studies show that people with rare diseases have medical and social needs. Social needs are becoming more relevant in developed countries where health care services, even with limitations, have greater availability than social services. Furthermore, it seems that health care and social services for persons with rare diseases need to be improved to address the patients needs and to provide better support to families. Validated tools with good psychometric porperties are still needed to assess quality of care on the basis of patients and family needs.