Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral

Osteocitos estimulados con PTHrP previenen la diferenciación de osteoclastos a través de la modulación de las citoquinas CXCL5 e IL-6

Resumen Los osteocitos responden a las fuerzas mecánicas controlando la función de osteoblastos y osteoclastos. La estimulación mecánica disminuye la apoptosis de los osteocitos y promueve la formación ósea. Sin embargo, la falta de carga mecánica induce a los osteocitos a favorecer la migración y la diferenciación osteoclástica, lo que en definitiva resulta en una pérdida de masa ósea. El cilio primario ha sido descrito como un importante mecanorreceptor en las células óseas. PTH1R, el receptor tipo 1 de la hormona paratiroidea (PTH) modula los efectos de los osteoblastos, osteoclastos y osteocitos tras su activación por la PTH o la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) en células osteoblásticas. Recientemente se ha descrito que la estimulación mecánica en osteocitos inhibe el reclutamiento y diferenciación de osteoclastos a través de un mecanismo dependiente de PTH1R y del cilio primario. El estímulo mecánico en osteocitos induce la traslocación de PTH1R al cilio primario en osteocitos MLO-Y4. En este trabajo planteamos estudiar si la PTHrP reproduce los efectos observados con el estímulo mecánico en cuanto a la relocalización del receptor al cilio primario y si es también capaz de inhibir la diferenciación de osteoclastos a través de la regulación de las citoquinas CXCL5 e IL-6. Nuestros resultados muestran que el estímulo con PTHrP (1-37) desencadena una movilización significativa de PTH1R a lo largo del cilio primario en las células osteocíticas MLO-Y4. Además, se observa que la PTHrP inhibe la diferenciación de osteoclastos a través de las citoquinas CXCL5 e IL-6.

Abstract Osteocytes respond to mechanical forces by controlling the function of osteoblasts and osteoclasts. Mechanical stimulation decreases osteocyte apoptosis and promotes bone formation. However, the lack of mechanical load induces osteocytes to favor osteoclastic migration and differentiation, ultimately resulting in bone mass loss. The primary cilium has been described as an important mechanoreceptor in bone cells. PTH1R, the type 1 receptor of parathyroid hormone (PTH), modulates the effects on osteoblasts, osteoclasts, and osteocytes upon activation by PTH or parathyroid hormone-related protein (PTHrP) in osteoblastic cells. Recently, it has been described that mechanical stimulation in osteocytes inhibits osteoclast recruitment and differentiation through a mechanism dependent on PTH1R and the primary cilium. Mechanical stimulation in osteocytes induces the translocation of PTH1R to the primary cilium in MLO-Y4 osteocytes. In this work, we propose to study whether PTHrP reproduces the effects observed with mechanical stimulation regarding the relocation of the receptor to the primary cilium and whether it is also capable of inhibiting osteoclast differentiation through the regulation of cytokines CXCL5 and IL-6. Our results show that stimulation with PTHrP (1-37) triggers a significant mobilization of PTH1R along with the primary cilium in MLO-Y4 osteocytic cells. Additionally, it is observed that PTHrP inhibits osteoclast differentiation through cytokines CXCL5 and IL-6.

Limitations of immunodeficient mice as models for osteoporosis studies

Abstract We aimed to establish a murine model to investigate the potential therapeutic role of human mesenchymal stem cells (MSCs) in skeletal disorders in vivo. Therefore, we specifically focused on 2 experimental models: the bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (ONJ) and ovariectomy (OVX)-induced bone loss to simulate postmenopausal osteoporosis. Utilizing NOD.CB17-Prkdcscid/J (NOD-SCID) mice, known for their compromised immune systems, we examined the development of ONJ following varying dosages and routes of administration of zoledronic acid, with and without adjunctive dexamethasone treatment. Surprisingly, we found a very low incidence of ONJ compared to the results reported in immunocompetent mice, suggesting that factors intrinsic to the NOD-SCID mice, such as immune deficiency and possibly altered microbiota due to sterile housing conditions, may influence the development of this condition. On the other hand, these mice did not show the anticipated bone loss following bilateral OVX, challenging conventional wisdom and emphasizing the multifaceted nature of osteoporosis involving both the immune system and microbiota. This study reveals the limitations of immunodeficient mice as experimental models in bone research. On the other hand, it is consistent with experimental data suggesting a role of osteoimmunology and osteomicrobiology mechanisms in the pathogenesis of some skeletal disorders.

Osteonecrosis en el contexto de denosumab. Visión del médico especialista en metabolismo óseo y del médico especialista en maxilofacial

Caso clínico: Se remite desde atención primaria a una paciente de 77 años, posmenopáusica desde los 53, que fue diagnosticada de osteoporosis en otra comunidad hace 6 años. La T score de la densitometría en aquel momento era de T-2.8 en columna vertebral, T-3.5 en cuello femoral y T-3.3 en cadera total. Inicialmente recibió risedronato, que hubo que suspender por mala tolerancia digestiva al año de tratamiento y por ello se cambió a denosumab semestral. Entre sus antecedentes personales y familiares la paciente es hipertensa con buen control y su madre sufrió una fractura la cadera a los 86 años. La enferma comenta que, a raíz de una manipulación dental, consistente en una extracción y colocación de dos implantes realizada hace 7 meses, comenzó con dolor y falta de cicatrización de la zona mandibular. Su dentista le dijo que desarrolló una osteonecrosis y, desde entonces, no se ha vuelto a inyectar denosumab. Tras la retirada de los implantes y el tratamiento local con plasma rico en plaquetas ha ido mejorando la sintomatología. La T score en la densitometría actual es de -2.5 en columna vertebral, -3 en cuello femoral y -2.8 en cadera total.

Case report: A 77-year-old postmenopausal woman, menopausal since age 53, was referred from primary care. She was diagnosed with osteoporosis in another region 6 years ago. The T-score of the densitometry at that time was T-2.8 in the spine, T-3.5 in the femoral neck, and T-3.3 in the total hip. She initially received risedronate, which had to be discontinued due to poor GI tolerance after 1 year on therapy and was then switched to a 6-month regimen of denosumab. In her personal and family medical history, the patient is hypertensive with good control, while her mother suffered a hip fracture at age 86. The patient reported that after a dental manipulation, consisting of an extraction and placement of two implants performed 7 months ago, she began experiencing pain and lack of healing in the mandibular area. Her dentist diagnosed osteonecrosis, and since then, she has not had another denosumab injection. After implant removal and local treatment with platelet-rich plasma, her symptoms have improved. The current densitometry T-score is -2.5 in the spine, -3 in the femoral neck, and -2.8 in the total hip.

Nuevas formas de resistencia a la acción de los análogos de paratohormona humana

Resumen Introducción: comunicar la aparición de resistencia a la acción de teriparatida en un paciente afecto de hipoparatiroidismo posquirúrgico bajo tratamiento sustitutivo con dicha molécula que inicialmente presentó una respuesta óptima. Caso clínico: descripción de un caso clínico en el que un paciente con hipoparatiroidismo posquirúrgico tratado con teriparatida presenta disminución progresiva de la eficacia del mismo y se prueba la aparición de resistencia a la teriparatida biosimilar con la que estaba tratado. Se usa el test de Ellsworth-Howard para evaluar la resistencia de teriparatida. Discusión: el paciente presentó una respuesta al test de Ellsworth-Howard compatible con resistencia a la teriparatida. Se comparó con una paciente con hipoparatiroidismo crónico a la que se sometió al mismo test con la misma molécula, obteniendo una respuesta funcional adecuada. Se presenta la aparición de un fallo primario a un tratamiento sustitutivo con teriparatida en contexto de un hipoparatiroidismo crónico. La etiología autoinmune por desarrollo de autoanticuerpos bloqueantes es la hipótesis más probable.

Abstract Introduction: we report the emergence of resistance to the action of teriparatide in a patient with postsurgical hypoparathyroidism under replacement therapy with this molecule, who initially showed an optimal response. Case report: description of a case report in which a patient with postsurgical hypoparathyroidism treated with teriparatide showed progressive decrease in its effectiveness, and resistance to the biosimilar teriparatide with which the patient was treated was tested. The Ellsworth-Howard test was used to evaluate teriparatide resistance. Discussion: the patient showed a response to the Ellsworth-Howard test consistent with resistance to teriparatide. A comparison was made with a patient with chronic hypoparathyroidism who underwent the same test with the same molecule, obtaining an appropriate functional response. The occurrence of primary failure to teriparatide replacement therapy in the context of chronic hypoparathyroidism is presented. Autoimmune etiology due to the development of blocking autoantibodies is the most likely hypothesis.

Síndrome de calcio-alcalinos: ¿una causa rara de hipercalcemia?

Resumen La hipercalcemia severa es un trastorno hidroelectrolítico con expresión clínica variable que puede ser grave si no se toman las medidas correctoras adecuadas. Entre las principales causas de hipercalcemia se encuentran el hiperparatiroidismo primario y las neoplasias. Sin embargo, parece ser que están aumentando los casos de una tercera causa de hipercalcemia secundaria. El síndrome de calcio y alcalinos, anteriormente denominado como síndrome de leche y alcalinos, es un trastorno derivado de la excesiva ingesta de calcio y compuestos alcalinos que cursa con hipercalcemia, alcalosis metabólica y fallo renal. Uno de los causantes de este síndrome es la ingesta de antiácidos de carbonato cálcico para las dispepsias, que también se utilizan (algunas veces junto con metabolitos de la vitamina D) para tratar patologías óseas o en tratamientos médicos posquirúrgicos tras la intervención de las glándulas tiroideas y paratiroideas. Describimos cuatro casos de pacientes que desarrollaron este síndrome con hipercalcemia grave en el contexto del tratamiento del hipoparatiroidismo posquirúrgico con el objetivo de sensibilizar a clínicos y pacientes acerca de los riesgos potenciales de los suplementos de calcio asociados a calcitriol.

Abstract Severe hypercalcemia is an electrolyte disorder with variable clinical expression that can be serious if appropriate corrective measures are not taken. Among the main causes of hypercalcemia are primary hyperparathyroidism and neoplasms. However, it appears that cases of a third cause of secondary hypercalcemia are increasing. The calcium and alkali syndrome, formerly known as milk-alkali syndrome, is a disorder resulting from excessive intake of calcium and alkaline compounds, leading to hypercalcemia, metabolic alkalosis, and renal failure. One of the contributors to this syndrome is the ingestion of calcium carbonate antacids for dyspepsia, which are also used (sometimes along with vitamin D metabolites) to treat bone pathologies or in post-surgical medical treatments following thyroid and parathyroid gland interventions. We describe four cases of patients who developed this syndrome with severe hipercalcemia in the context of post-surgical hypoparathyroidism treatment, aiming to raise awareness among clinicians and patients about the potential risks of calcium supplements associated with calcitriol.