Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral

El correcto cumplimiento del tratamiento para la osteoporosis: aún nos queda mucho por hacer

Estudio del patrón de expresión de microRNAs en el hueso osteoporótico

Objetivos: Identificar microRNAs (miRNAs) diferencialmente expresados en muestras óseas con fractura osteoporótica respecto a huesos sanos. Material y métodos: Se extrajo RNA total a partir de hueso trabecular fresco del cuello femoral de mujeres sometidas a reemplazo de cadera, ya sea debido a fractura osteoporótica (n=6) o por artrosis en ausencia de osteoporosis (según la DMO) (n=6). Las muestras se hibridaron en un array de miRNAs y se realizaron diagramas de PCA y de mapa de calor. Para la comparación de los niveles de expresión, se fijó como significativo un umbral de cambio de >1,5 veces y un valor p<0,05 en la t de Student (corregido para múltiples pruebas). Resultados: Tanto los análisis de PCA como el mapa de calor mostraron una agrupación de las muestras según si eran de fractura o no. Se detectaron 790 miRNAs en las muestras de hueso, 82 de los cuales estaban alterados en las muestras osteoporóticas. Tras la validación en otro panel de 6 muestras osteoporóticas y 6 no osteoporóticas mediante PCR a tiempo real de los miRNAs más significativos, y para los que existía un ensayo disponible, se confirmaron los miRNAs miR-320a y miR-22-3p. Estos dos miRNAs se detectaron en cultivos de osteoblastos primarios, aunque no mantenían el mismo patrón de expresión que en las muestras de hueso total. Conclusiones: Hemos demostrado que existen diferencias en la expresión de miRNAs en muestras con fractura osteoporótica, lo que abre nuevas perspectivas para la investigación y diseño de nuevas terapias.

Objectives: To identify microRNAs (miRNAs) differentially expressed in bone samples with osteoporotic fracture compared with healthy bones. Methods: Total RNA was extracted from fresh trabecular bone of the femoral neck of women undergoing hip replacement surgery, either because to osteoporotic fracture (n=6) or in the absence of osteoarthritis osteoporosis (based on BMD) (n=6). The samples were hybridized on an array of miRNAs and PCA diagrams and heat map were made. To compare expression levels, >1.5 times and a value p<0.05 Student's T test (corrected for multiple testing) was set as a threshold of significant change. Results: Both PCA analysis and the heat map showed a samples grouping whether there was fracture or not. 790 were detected miRNAs in bone samples, 82 of which were altered in the osteoporotic samples. After validation in another panel of 6 samples 6 osteoporotic and non-osteoporotic by PCR real time of the most significant miRNAs, and for which there was a test available, the miRNAs, miR-320a and miR-22-3p were confirmed. These two miRNAs were detected in cultures of primary osteoblasts, although they did not maintain the same pattern of expression in total bone samples. Conclusions: We have shown that there are differences in the expression of miRNAs in samples with osteoporotic fracture. This opens prospects for research and design of new therapies.

Percepción de los profesionales médicos respecto la adherencia terapéutica de los pacientes con osteoporosis

Introducción: La adherencia al tratamiento oral del paciente con osteoporosis es baja, con un alto porcentaje de abandonos durante el primer año. La consecuencia más notable es la falta de respuesta terapéutica. Objetivo: Conocer la percepción de los facultativos involucrados en el abordaje del paciente osteoporótico en relación a la adherencia terapéutica de estos pacientes. Material y métodos: Estudio descriptivo transversal realizado mediante una encuesta de opinión dirigida a médicos de Atención Primaria y Atención Especializada involucrados en el tratamiento de la osteoporosis. Los participantes fueron seleccionados mediante muestreo intencionado. Resultados: El cuestionario fue contestado por 235 especialistas de Reumatología (54,5%), Traumatología (10,6%) y Atención Primaria (18,7%). En opinión del 43,8% de los encuentados, más de un 25% de los pacientes olvida alguna vez tomar el tratamiento. Según el 34,9%, más de 75% de los pacientes están concienciados con el tratamiento. Los efectos secundarios y la complejidad de la administración son las razones mayoritarias que propician un cambio de medicación, con una importancia media de 7,94±2,06 y 6±2,01 puntos respectivamente en una escala 0-10. Conclusiones: Los facultativos percibieron baja adherencia terapéutica asociada fundamentalmente a los efectos secundarios, a la polimedicación y a la falta de comunicación entre profesionales. Espaciar la dosificación y el uso de formas galénicas solubles podrían ser opciones para facilitar la adherencia del paciente al tratamiento con bisfosfonatos orales. Mejorar la educación sobre la importancia de la enfermedad o aumentar el seguimiento del paciente serían algunos de los aspectos que podrían favorecer la adherencia terapéutica.

Introduction: Adherence to oral treatment of patients with osteoporosis is low, with a high dropout rate in the first year. The most noteworthy result is the lack of therapeutic response. Objective: To ascertain the perception of physicians working with osteoporotic patients regarding adherence of these patients. Methods: Cross-sectional study conducted by opinion survey aimed at primary care physicians and specialists involved in osteoporosis treatment. Participants were selected by purposive sampling. Results: The questionnaire was answered by 235 specialists encompassing rheumatology (54.5%), orthopedics (10.6%) and primary care (18.7%). In 43.8% of participants, more than 25% of patients sometimes forget to take their treatment. According to 34.9%, more than 75% of patients are aware of treatment. Side effects and management complexity are the majority reasons that lead to a change in medication, mean value of 7.94±2.06 6±2.01 points respectively on a 0-10 scale. Conclusions: Overall, medical specialists attributed low adherence to side effects, polypharmacy and lack of communication between professionals. Dosage and space use of soluble dosage forms may be options to facilitate patient adherence to treatment with oral bisphosphonates. Improved education concerning the importance of the disease or increased patient monitoring could foster adherence.

**Dickkopf1 (DKK1), metabolismo óseo y enfermedad ateroesclerótica en pacientes con diabetes mellitus tipo 2**

Objetivos: La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia a un incremento del riesgo de fracturas y de enfermedades cardiovasculares. Los objetivos de nuestro estudio fueron evaluar los niveles séricos de Dickkopf-1 (DKK1) en una cohorte de pacientes con DM2 y analizar su relación con el metabolismo óseo y la enfermedad ateroesclerótica (EA). Pacientes y métodos: Se estudiaron 126 sujetos: 72 pacientes con DM2 (edad media de 58,2±6 años) y 54 sujetos no diabéticos (edad media de 55,4±7 años). Se midió DKK1 mediante ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA, Biomedica Gruppe), se determinó la densidad mineral ósea (DMO) mediante absorciometría dual de rayos X (DXA), se registró la presencia de EA (enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica, cardiopatía isquémica) y se evaluó el grosor de la íntima-media (GIM, ultrasonografía doppler) y la calcificación aórtica (radiología simple). Resultados: No se encontraron diferencias significativas en DKK1 entre diabéticos y no diabéticos. Las concentraciones séricas de DKK1 fueron significativamente mayores en las mujeres de la muestra total (24,3±15,2 vs. 19,6±10,2 pmol/L, p=0,046) y del grupo DM2 (27,5±17,2 vs. 19,8±8,9 pmol/L, p=0,025). Hubo una correlación positiva entre DKK1 y DMO lumbar en la muestra total (r=0,183, p=0,048). Sin embargo, no se encontraron diferencias en función del diagnóstico de osteoporosis o presencia de fracturas vertebrales morfométricas. Los valores de DKK1 fueron significativamente mayores en los pacientes con DM2 y EA (26,4±14,5 pmol/L vs. 19,1±11,6 pmol/L, p=0,026) y también en pacientes con GIM anormal (26,4±15,1 pmol/L vs. 19,8±11,3 pmol/L, p=0,038). En el análisis de la curva ROC para evaluar la utilidad de DKK1 como un marcador de alto riesgo de EA, el área bajo la curva fue de 0,667 (intervalo de confianza -IC- del 95%: 0,538-0,795; p=0,016). Una concentración de 17,3 pmol/L o superior mostró una sensibilidad del 71,4% y una especificidad del 60% para identificar un mayor riesgo de EA. Conclusiones: Los niveles circulantes DKK1 son más altos en los diabéticos con EA y se asocian con un GIM patológico. Por tanto, consideramos que DKK1 puede estar implicado en la enfermedad vascular de los pacientes con DM2.

Background and objectives: Type 2 diabetes (T2DM) is a risk factor for osteoporotic fractures and cardiovascular disease. The aims of our study were to evaluate serum Dickkopf-1(DKK1) levels in a cohort of T2DM patients and to analyze its relationships with bone metabolism and atheroesclerotic disease (AD). Patients and methods: We studied 126 subjects: T2DM patients (n: 72, mean age 58,2±6 years) and non-diabetic subjects (n: 54, mean age 55,4±7 years). DKK-1 was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA, Biomedica Gruppe). Bone mineral density (BMD) was measured by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). The presence of AD (cerebrovascular disease, peripheral arterial disease, ischemic heart disease) was recorded. Intima-media thickness (IMT) was determined by doppler ultra-sonography and aortic calcification by evaluation of lateral view conventional X-rays. Results: We did not find significant differences in DKK1 between groups. Serum DKK1 concentrations were significantly higher in females in total sample (24,3±15,2 vs 19,6±10,2 pmol/L, p=0,046) and in T2DM group (27,5±17,2 vs 19,8±8,9 pmol/L, p=0,025). There was a positive correlation between serum DKK1 and LS BMD in total sample (r=0,183, p=0,048). However, we did not find a significant relationship with osteoporosis diagnosis or morphometric vertebral fractures. Serum DKK1 was significantly higher in T2DM patients with AD (26,4±14,5 pmol/L vs 19,1±11,6 pmol/L, p=0,026) and also in patients with abnormal IMT (26,4±15,1 pmol/L vs 19,8±11,3 pmol/L, p=0,038). In the ROC curve analysis to evaluate the usefulness of DKK-1 as a marker for high risk of AD, the area under the curve was 0,667 (95% confidence interval: 0,538-0,795; p=0,016). A concentration of 17,3 pmol/L or higher showed a sensitivity of 71,4% and a specificity of 60% to identify an increased risk of AD. Conclusions: Circulating DKK1 levels are higher in T2DM with AD and are associated with an abnormal IMT in this cross-sectional study. DKK1 may be involved in vascular disease of T2DM patients.

Cambios inducidos en DKK1 en pacientes con artritis reumatoide que inician tratamiento con terapia biológica

Introducción: El objetivo del estudio es evaluar la relación entre la carga inflamatoria, el riesgo cardiovascular y el metabolismo óseo en pacientes con artritis reumatoide que inician tratamiento con terapia biológica. Pacientes y métodos: Se trata de un estudio de cohortes prospectivo realizado en pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide (AR) activa evaluados en la Unidad de Reumatología y que inician terapia biológica. Los pacientes serán seleccionados de forma consecutiva. Presentamos los datos preliminares de 14 pacientes. Resultados: Encontramos una reducción en las concentraciones de Dickkopf-1 (DKK1) tras el inicio de la terapia biológica (basal: 53,12±60,43 pg/ml vs. 6 meses 23,2±13,5 pg/ml, p=0,307) pero no se alcanzó la significación estadística. Se encontraron cambios en los marcadores de remodelado con aumento en los niveles de osteocalcina y CTX que no alcanzó la significación estadística. Conclusiones: En pacientes con AR activa tratados con terapia biológica hemos observado un descenso no significativo de las concentraciones séricas de DKK1. La ampliación tanto de los sujetos de estudio como de las determinaciones bioquímicas pendientes nos permitirán en un futuro próximo establecer de forma más precisa esta asociación, así como la relación entre DKK1, remodelado óseo, terapia biológica y enfermedad cardiovascular en pacientes con AR.

Introduction: The aim of this study is to assess the relationship among inflammatory charge, cardiovascular risk and bone metabolism in patients with rheumatoid arthritis initiating biological therapy treatment. Patients and methods: This is a prospective cohort study conducted in patients diagnosed with active rheumatoid arthritis (RA) assessed in the Rheumatology Unit and initiating biological therapy. Patients will be selected consecutively, with preliminary data on 14 patients. We present preliminary data from 14 patients. Results: Reduced Dickkopf-1 (DKK1) concentrations after commencing biological therapy were detected (baseline: 53.12±60.43 pg/ml vs 6 months 13.5±23.2 pg/ml, p=0.307) but without statistical significance. Changes were found in markers for bone remodeling with increased osteocalcin levels and CTX which were not statistically significant either. Conclusions: We observed a nonsignificant decrease in DKK1 serum in patients with active RA treated with biologic therapy. Expanding the scope of study subjects and pending biochemical determinations will allow us, in the near future, to establish more precisely this link and the relationship of DKK1, bone remodeling, biological therapy and cardiovascular disease in RA patients.

Osteogénesis imperfecta forma clásica no deformante: comunicación de una nueva mutación en el gen COL1A1 en dos casos de la misma familia

La osteogénesis imperfecta (OI), es una patología poco frecuente y muy heterogénea desde el punto de vista clínico y genético. Su característica principal es la fragilidad ósea, habiéndose descrito varios tipos. Generalmente es causada por mutaciones en los genes que codifican para las cadenas α1 y α2 del pro-colágeno tipo 1 (COL1A1 y COL1A2) con herencia autosómica dominante. Comunicamos los casos de dos pacientes (padre e hija) con OI cuyo estudio genético muestra una mutación en COL1A1 no conocida previamente: la deleción de una Guanina, G(c.3524delG). Se repasan aspectos clínicos, de herencia y opciones reproductivas de los pacientes afectados.

Osteogenesis imperfecta (OI), is a rare condition which is heterogeneous in clinical and genetic terms. Several types have been described and its main feature is bone fragility. It is generally caused by gene mutations in those genes which codify for the α1 and α2 of the type 1 collagen (COL1A1 and COL1A2) with dominant autosomal heredity. We report the case of two relatives (father and daughter) with OI whose genetic study shows a mutation in COL1A1 previously undetected: the deletion of a Guanine, G(c.3524delG). Clinical aspects, heredity and reproductive options of the patients affected are considered.

¿Qué son los microARNs?: posibles biomarcadores y dianas terapéuticas en la enfermedad osteoporótica

Los micro-ARN (miRs) son pequeñas moléculas de ARN no codificantes que regulan la expresión génica a nivel post-transcripcional. Generalmente actúan sobre la expresión genética mediante el silenciamiento o degradación de los ARNm, y están implicados en la regulación de varios procesos biológicos, como la diferenciación celular, la proliferación, la apoptosis y en el desarrollo embrionario y tisular. Actualmente son un importante foco de interés para el estudio de diversas enfermedades como el cáncer o la diabetes mellitus tipo 2. A nivel del metabolismo óseo, están surgiendo diversos miRs implicados en su regulación, abriendo un campo de investigación importante para identificar nuevos biomarcadores para el diagnóstico de la enfermedad osteoporótica, de su evolución, así como para diseñar nuevas terapias farmacológicas.

Micro-RNAs (miRs) are small non-coding RNA molecules that regulate gene expression at post-transcriptional level. Generally, they act on gene expression by silencing or degrading mRNAs, and are involved in regulating various biological processes, such as cell differentiation, proliferation, apoptosis and in embryonic and tissue development. They are currently a major focus of interest in the study of various diseases such as cancer or type 2 diabetes mellitus. At level of bone metabolism, various miRs are emerging that are involved in their regulation, opening an important research field to identify new biomarkers for diagnosis of osteoporosis and its development, and to design new drug therapies.