Farmacia Hospitalaria

Standardization for safety: a feasible challenge

Therapeutic drug monitoring of nivolumab in routine clinical practice. A pilot study

Abstract Objective: A review of the literature about the anti-programmed death 1 monoclonal antibody nivolumab permits to verify the existence of several issues still unresolved about their dosing schedule. The aim of the present work was to explore possibilities of nivolumab treatment personalization through therapeutic drug monitoring, in order to improve their effectiveness and efficiency. Method: Observational, prospective study carried out from May 2017 through June 2019 in patients with different tumor diagnoses treated with nivolumab. Blood samples were obtained in the routine clinical practice, once nivolumab steady state was reached. Serum nivolumab levels were determined by means of quantitative ELISA. The standard schedule of 3 mg/kg every two weeks (Q2W) was modified in some patients due to different circumstances, and resulting serum concentrations were compared with those from the non-modified patients and the published data. Results: Blood samples from 19 patients in treatment with nivolumab were analyzed. A total of 39 samples of nivolumab were analyzed between 6th and 27th cycles. The standard schedule of 3 mg/kg every two weeks was modified in 12/19 (60%) patients, with intervals of 3, 4, 5, 6 or 7 weeks, once the steady state was reached. No statistically significant differences were detected when comparing every two weeks and every four week intervals. When the intervals were six or seven weeks, mean plasma concentration showed a statistically significant difference compared with every two weeks. Conclusions: Current data contribute to confirm former suspects about the possibilities of exploring new scenarios to improve and personalize nivolumab dosage. Additional studies to confirm it in bigger series and correlate it with clinical results, and to better define the role of therapeutic drug monitoring in the treatment, are warranted, not only by financial concerns but also for improving quality of life of patients and clinical management aspects.

Resumen Objetivo: Una revisión de la literatura sobre nivolumab permite verificar la existencia de diversos aspectos sin resolver sobre su intervalo de dosificación. El objetivo del presente estudio ha sido explorar las posibilidades de personalización del tratamiento con nivolumab mediante la monitorización terapéutica de sus concentraciones séricas para mejorar su efectividad y eficiencia. Método: Estudio observacional, prospectivo, realizado entre mayo de 2017 y junio de 2019 en pacientes tratados con nivolumab que estaban diagnosticados de diferentes tumores. Se obtuvieron muestras de sangre en la práctica clínica habitual, una vez alcanzado el estado de equilibrio de nivolumab. Las concentraciones séricas de nivolumab fueron determinadas mediante ELISA cuantitativo. La pauta posológica habitual de 3 mg/kg cada dos semanas tuvo que ser modificada en algunos pacientes debido a diferentes circunstancias, y las concentraciones séricas resultantes se compararon con las correspondientes a los pacientes en los que no se modificó y con datos publicados. Resultados: Se analizaron muestras de 19 pacientes que recibieron inicialmente 3 mg/kg de nivolumab cada dos semanas. Se analizó un total de 39 muestras, entre los ciclos 6 y 27. La pauta habitual se modificó, una vez alcanzado el estado de equilibrio, en 12/19 (60%) pacientes, en los que se amplió el intervalo a 3, 4, 5, 6 o 7 semanas. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar la administración cada dos semanas y cada cuatro semanas. Cuando los intervalos fueron de seis o siete semanas, la concentración sérica media mostró una diferencia estadísticamente significativa en comparación con la administración cada dos semanas. Conclusiones: La información recogida parece confirmar la necesidad de explorar nuevos escenarios para personalizar la dosificación de nivolumab. Se necesitan estudios adicionales en series de mayor tamaño para confirmar esta información, correlacionarla con los resultados clíni cos y definir mejor el papel de la monitorización terapéutica, no solo por motivos económicos, sino también para mejorar la calidad de vida de los pacientes y facilitar la administración clínica del tratamiento.

Evaluation of adherence and clinical outcomes in patients undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation

Abstract Objective: To measure adherence to cyclosporine, tacrolimus and sirolimus prophylaxis against secondary graft failure; cyclosporine, tacrolimus, sirolimus and mycophenolate prophylaxis against graft-versus-host disease; and posaconazole, voriconazole, valganciclovir prophylaxis against infection in patients undergo to transplantation of haematopoietic stem cells; and to analise the incidence of acute complications based on adherence. Method: Retrospective observational study of patients who underwent allogeneic haematopoietic stem cell transplantation between May 2017 and May 2018. Analyses were carried out between 0 and +100 days post-engraftment. Whenever possible, adherence to mycophenolate, tacrolimus, sirolimus, posaconazole, voriconazole and valganciclovir was evaluated by means of the dispensation records of the Pharmacy Department of our hospital. To be considered adherent, patients should have proved an adherence rate equal to or higher than 95%. Adherence to cyclosporine was determined based on serum levels. Patients were considered to be non-adherent if their cyclosporine serum concentrations dropped below 100 ng/mL at any time between days 0 and +100, in the absence of any specific justifying circumstances. The association between adherence and the inci dence of acute complications (secondary graft failure, acute graft-versus-host disease and infection) was determined by means of the odds ratio (confidence interval: 95%). Results: The study sample was made up by 46 patients, all of whom were started on immunosuppressive cyclosporine prophylaxis; 8.7% needed to be switched to tacrolimus or sirolimus due to toxicity issues. All the patients received cyclosporine as prophylaxis against graft-versus-host disease. Mycophenolate was also administered in 41.3% of cases. A total of 82.6% patients were found to be adherent to their prophylaxis treatment against graft failure and 80.4% were found to be adherent to prophylaxis against graft-versus-host disease. All patients were adherent to anti-infection prophylaxis. The incidence of acute graft-versus-host disease in prophylaxis-adherent patients was 45.9%, compared with 55.6% for non-adherent patients (odds ratio 0.68; confidence interval: 95% 0.157-2.943; p = 0.718). Conclusions: Patients undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation demonstrated acceptable adherence to prophylaxis against acute complications, although a considerable percentage of patients was found not to take their medication as prescribed. Correct adherence to immunosuppressants seems to reduce the risk of developing acute graft-versus-host disease.

Resumen Objetivo: Medir la adherencia a la profilaxis del fallo secundario del implante (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), de la enfermedad injerto contra receptor (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, micofenolato) y de las infecciones (posaconazol, voriconazol, valganciclovir) en el paciente sometido a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Comparar la incidencia de complicaciones agudas en función de la adherencia. Método: Estudio observacional retrospectivo en pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos desde mayo de 2017 hasta mayo de 2018, entre el día 0 y +100 postrasplante. La adherencia a micofenolato, tacrolimus, sirolimus, posaconazol, voriconazol y valganciclovir se evaluó mediante los registros de dispensación del servicio de farmacia, siempre que fuera posible. Se definió como paciente adherente aquel con un porcentaje de adherencia igual o superior al 95%. La evaluación de la adherencia a ciclosporina se realizó mediante medida de los niveles plasmáticos. Se definió como paciente no adherente aquel cuyos niveles plasmáticos de ciclosporina fueran inferiores a 100 ng/ml en alguna medida entre los días 0 y +100, en ausencia de factores asociados que lo justificaran. La asociación entre adherencia e incidencia de complicaciones agudas (fallo secundario del implante, enfermedad injerto contra receptor aguda e infección) se estimó mediante la odds ratio y su intervalo de confianza del 95%. Resultados: Se incluyó a 46 pacientes. Todos comenzaron profilaxis inmunosupresora con ciclosporina; en el 8,7% se cambió a tacrolimus o sirolimus por toxicidad. Todos los pacientes recibieron ciclosporina para la profilaxis de la enfermedad injerto contra receptor. En el 41,3% de los casos también se administró micofenolato. El 82,6% fueron adherentes a la profilaxis del fallo de injerto. En cuanto a la profilaxis de enfermedad injerto contra receptor, resultó adherente el 80,4%. Todos los pacientes resultaron adherentes a la profilaxis infecciosa. La incidencia de enfermedad injerto contra receptor aguda de los pacientes adherentes a la profilaxis fue del 45,9% frente al 55,6% en los no adherentes (odds ratio 0,68; intervalo de confianza del 95% 0,157-2,943; p = 0,718). Conclusiones: Los pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos presentan una aceptable adherencia a la profilaxis de complicaciones agudas, pero existe un considerable porcentaje de pacientes que no toman su tratamiento adecuadamente. La correcta adherencia a los inmunosupresores parece disminuir el riesgo de sufrir enfermedad injerto contra receptor aguda.

Patients in Nursing Homes: type 2 diabetes mellitus prevalence and its pharmacologic therapy

Abstract Objective: To determine type 2 diabetes mellitus prevalence, clinical features, specific pharmacologic treatment and problems faced in nursing home patients. Method: Observational, cross-sectional study conducted in March 2019 in six nursing homes, examining persons diagnosed with type 2 diabetes mellitus. Demographic, clinical and biochemical variables, specific pharmacologic therapy and hypoglycemia events as well as falls during the previous year were collected. Results: Prevalence of type 2 diabetes mellitus was 21.7%. 70.90% of the patients had glycated hemoglobin ≤ 7% last year, with 92% of the patients having a moderate-severe frailty. 0.4 hypoglycemia/resident-year were found, being more frequent in patients receiving insulinization and in those with impaired renal function. However, no further falls were found in insulinized patients (p > 0.05). Diabetes therapy was adequate according to treatment recommendations for the elderly. Conclusions: Prevalence of type 2 diabetes is slightly lower than that found in the literature, finding a strict control of the disease and an appropriate pharmacotherapeutic adequacy according to the recommendations by the European Diabetes Working Party for Older People. Insulinized patients and those with impaired renal function have a higher risk of hypoglycemia.

Resumen Objetivo: Determinar la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 y sus características clínicas, tratamiento farmacológico específico y problemas derivados en personas institucionalizadas en centros residenciales. Método: Estudio observacional, transversal llevado a cabo en marzo de 2019 en seis centros residenciales en personas con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Se recogieron variables demográficas, clínicas y bioquímicas, tratamiento farmacológico específico y eventos de hipoglucemia y caídas el año anterior. Resultados: La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 fue del 21,7%. El 70,90% de los pacientes tuvieron una glucohemoglobina ≤ 7% el último año, mostrando el 92% de los pacientes una fragilidad moderada-severa. Se encontraron 0,4 hipoglucemias/residente-año, siendo más frecuentes en pacientes insulinizados y en aquellos con función renal deteriorada. Sin embargo, no se encontraron más caídas en pacientes insulinizados (p > 0,05). El tratamiento de la diabetes fue adecuado de acuerdo a las recomendaciones de tratamiento en personas mayores. Conclusiones: Se observa una prevalencia de diabetes tipo 2 ligeramente inferior a lo encontrado en la literatura especializada, con un control estricto de la enfermedad y una apropiada adecuación farmacoterapéutica según las recomendaciones de la European Diabetes Working Party for Older People. Los pacientes insulinizados y aquellos con función renal deteriorada tienen mayor riesgo de hipoglucemia.

Real world study of pertuzumab-trastuzumab-chemotherapy versus trastuzumab-chemotherapy in neoadjuvant treatment of breast cancer

Abstract Objective: The primary objective of the study is to compare the effectiveness of trastuzumab-chemotherapy with and without pertuzumab. As a secondary objective, we seek to evaluate the cardiac safety of the treatment. Method: Retrospective observational study including all patients treated with either pertuzumab-trastuzumab-chemotherapy (n = 10) or trastuzumab-chemotherapy (n = 13) (January 2015-December 2018) in a specialty hospital, which met the criteria established by the Commission Central for the Optimization and Harmonization of the pharmacotherapy of the Andalusian Health Service for the use of pertuzumab in neoadjuvance: HER2 positive tumor, negative hormonal receptors, with high risk of relapse (tumor > 2 cm or lymph node involvement). To assess effectiveness, the complete pathological response was used. For cardiac safety, the decrease in left ventricular ejection fraction greater than 10% was employed. Results: Complete pathological response was superior in the pertuzumab group (70.0% vs. 30.8%). Cardiac safety was similar in both. Conclusions: For patients with HER2 positive tumors and negative hormonal receptors with high risk criteria that receive pertuzumab, the complete pathological response is superior, with no increase in cardiac toxicity.

Resumen Objetivo: El objetivo primario del estudio es comparar la efectividad de trastuzumab-quimioterapia con y sin pertuzumab. Como objetivo secundario se busca evaluar la seguridad cardiaca del tratamiento. Método: Estudio observacional retrospectivo que incluyó todas las pacientes tratadas con pertuzumab-trastuzumab-quimioterapia (n = 10) o trastuzumab-quimioterapia (n = 13) (enero 2015-diciembre 2018) en un hospital de especialidades, que cumplían los criterios establecidos por la Comisión Central para la Optimización y Armonización de la farmacoterapia del Servicio Andaluz de Salud para uso de pertuzumab en neoadyuvancia: tumor HER2 positivo, receptores hormonales negativos, con alto riesgo de recaída (tumor > 2 cm o afectación ganglionar). Para valorar la efectividad se utilizó la respuesta completa patológica, y para la seguridad cardiaca, el descenso de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior al 10%. Resultados: La respuesta completa patológica fue superior en el grupo con pertuzumab (70,0% versus 30,8%). La seguridad cardiaca fue similar en ambos. Conclusiones: Para las pacientes con tumores HER2 positivo y receptores hormonales negativos con criterios de alto riesgo que reciben pertuzumab, la respuesta completa patológica resulta superior, sin observarse incremento de la toxicidad cardiaca.

Biosimilars of monoclonal antibodies in inflammatory diseases and cancer: current situation, challenges, and opportunities

Abstract The approval pathway for biosimilars of monoclonal antibodies in the European Union is aimed at ruling out the presence of significant differences with the original biological in quality attributes, efficacy, immunogenicity and safety. It also provides the rationale for extrapolating the evidence obtained with a biosimilar in at least one indication to the rest of the approved indications of its original biological, thus simplifying the development programme of biosimilars. Biosimilars of monoclonal antibodies available in the European Union for the treatment of inflammatory diseases and cancer have fulfilled all the requirements for approval, and many of them have additional evidence available. Moreover, real world data confirms the safety and efficacy of these drugs in the indications they are being used for. In Spain, many scientific societies endorse the regulatory pathway of biosimilars and acknowledge their role in the efficiency of the healthcare system. Even so, some barriers remain that limit their use. The implementation of different measures at the patient, prescriber, institutional, and national levels might increase the penetration of biosimilars, freeing up resources that may be invested in other therapies and, potentially, boost innovation.

Resumen El proceso de aprobación de los biosimilares de anticuerpos monoclonales en la Unión Europea está dirigido a descartar la presencia de diferencias significativas con el biológico original en los atributos de calidad, eficacia, inmunogenicidad y seguridad. Proporciona además la justificación para extrapolar la evidencia obtenida con un biosimilar en al menos una indicación al resto de indicaciones aprobadas para su biológico original, simplificando el programa de desarrollo de los biosimilares. Los biosimilares de anticuerpos monoclonales disponibles en la Unión Europea para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y del cáncer han cumplido todos los requerimientos establecidos para la aprobación, y en muchos casos disponen de evidencia adicional. Además, los datos de uso en la vida real están confirmando la seguridad y eficacia de estos fármacos en las distintas patologías en las que se están utilizando. En España, varias sociedades médicas avalan el proceso regulatorio de los biosimilares y reconocen su papel en la eficiencia del sistema sanitario. No obstante, todavía existen algunas barreras que limitan su uso. La aplicación de diferentes medidas a nivel de paciente, prescriptor, institucional y nacional podría aumentar la penetración de los biosimilares, liberando recursos que podrían invertirse en otras terapias y, potencialmente, favorecer la innovación.

Gender bias in therapeutic effort: from research to health care

Abstract There are relevant dimensions from a gender perspective related to therapeutic effort. To illustrate and discuss possible gender bias related to medicines, through the consumption analysis in women, the prescription of biological drugs according to sex, the potential gender inequality in adverse drug reactions, and research with clinical trials, as well as the decisions of international institutions in the marketing of medicinal products. There is greater tendency to prescribe pain relievers, regardless of pain, and drugs for low intensity depressive symptoms in women than in men. The opposite occurs in the prescription of statins and adequate doses, and with the greater probability of prescribing anti-tumor necrosis factor in men than in women with ankylosing spondylitis, despite a similar disease burden. Adverse drug reactions are observed more frequently in women than in men, where determinants such as body weight are having little influence on the dosage. It is currently scarcely considered in the prescription that women have differences in the activity of cytochrome CYPP450 enzymes, which can affect the liver's metabolism rate. There are even immunological, genetic and epigenetic effects (due to heredity and uneven gene dosing located in the X and Y chromosomes) that can influence these differences by sex. Finally, through cases of hormonal therapy clinical trials, a drug for women's inhibited sexual desire and a contraceptive for men, gender bias and stereotypes are shown to influence a potential generation of inequalities, especially in adverse drug reactions to the detriment of women. In conclusion, health professionals frequently attribute physical symptoms to women's emotionality, influencing their greater prescription of symptomatic drugs. Whether the same reason influences the lower prescription of therapeutic drugs in women than in men should be analyzed. There are biological determinants to consider due to their influence on a greater pharmacological toxicity in women. Clinical trials should improve according to the gender recommendations by the Food and Drugs Administration.

Resumen Existen dimensiones relevantes desde una perspectiva de género relacionadas con el esfuerzo terapéutico. Se pretende ilustrar y traer a debate posibles sesgos de género relacionados con los medicamentos, mediante el análisis del consumo en las mujeres, la prescripción de fármacos biológicos según sexo, la potencial desigualdad de género en las reacciones adversas a los medicamentos y la investigación con ensayos clínicos, así como las decisiones de las instituciones internacionales en la comercialización de medicamentos. Se observa una mayor tendencia a prescribir analgésicos, con independencia del dolor, y fármacos para síntomas depresivos de baja intensidad en mujeres que en hombres. Lo contrario sucede en la prescripción de estatinas y dosis adecuadas, y con la mayor probabilidad de prescripción de antifactor de necrosis tumoral en hombres que en mujeres con espondilitis anquilosante, pese a la similar carga de la enfermedad. Las reacciones adversas a los medicamentos se observan con más frecuencia en mujeres que en hombres, donde determinantes como el peso corporal están influyendo poco en la dosificación. En la actualidad se considera escasamente en la prescripción que las mujeres presentan diferencias en la actividad de las enzimas del citocromo CYPP450, que puede afectar a la velocidad del metabolismo hepático. Incluso hay efectos inmunológicos, genéticos y epigenéticos (por la herencia y la dosificación desigual de los genes ubicados en los cromosomas X e Y) que pueden influir en estas diferencias por sexo. Por último, mediante los casos de ensayos clínicos de la terapia hormonal, un fármaco para el deseo sexual inhibido de las mujeres y un anticonceptivo para hombres, se muestran sesgos y estereotipos de género que influyen en una potencial generación de desigualdades, especialmente en las reacciones adversas a los medicamentos en perjuicio de las mujeres. Concluyendo, los profesionales sanitarios atribuyen con frecuencia a la emocionalidad de las mujeres lo que son síntomas físicos, influyendo en la mayor prescripción de fármacos sintomáticos en ellas. Debe analizarse si la misma razón influye en la menor prescripción de fármacos terapéuticos en mujeres que en hombres. Existen determinantes biológicos a considerar por su influencia en una mayor toxicidad farmacológica en las mujeres. Los ensayos clínicos deben mejorar atendiendo a las recomendaciones de género de la Food and Drug Administration.

Implementing barcode medication administration and smart infusion pumps is just the beginning of the safety journey to prevent administration errors

Abstract Introduction: Healthcare-related technology has been widely accepted as a key patient safety solution to reduce adverse drug events by decreasing the risk of human error. The introduction of technology can enhance safety and support workflow; however, it does not eliminate all error types and may create new ones. Barcode medication administration and smart infusion pumps are two technologies utilized during medication administration to prevent medication errors before they reach the patient. Objective: This article reviewed different error types with barcode medication administration and smart infusion pumps and examined how these errors were able to occur while using the technology. Recommendations for preventing these types of errors were also discussed. Conclusion: Hospitals must understand the technology, how it is designed to work, which errors it is intended to prevent, as well as understand how it will change staff workflow. It is essential that metrics are set by hospital leadership and regularly monitored to ensure optimal use of these technologies. It is also important to identify and avoid workarounds which eliminate or diminish the safety benefits that the technology was designed to achieve. Front line staff feedback should be gathered on a periodic basis to understand any struggles with utilizing the technology. Leaders must also understand that even with full implementation of technology, medication errors may still occur.

Resumen Introducción: La tecnología sanitaria se ha convertido en la solución más aceptada para reducir los eventos adversos provocados por los medicamentos, minimizando los posibles errores humanos. La introducción de la tecnología puede mejorar la seguridad y permitir una mayor eficiencia en la clínica. Sin embargo, no elimina todos los tipos de error y puede crear otros nuevos. La administración de medicamentos con código de barras y la utilización de bombas de infusión inteligentes son dos estrategias que pueden emplearse durante la administración de medicamentos para evitar errores antes de que estos lleguen al paciente. Objetivo: En este artículo se han revisado diferentes tipos de errores relativos a la administración de medicamentos con código de barras y las bombas de infusión inteligentes, y se ha examinado la forma en la que se producían dichos errores al emplear la tecnología. También se exponen las recomendaciones encaminadas a evitar este tipo de errores. Conclusión: Los hospitales deben comprender la tecnología, su funcionamiento y los errores que pretende evitar, así como analizar de qué manera cambiará los procesos clínicos. Es esencial que la dirección del hospital establezca las métricas necesarias y las monitorice regularmente para garantizar el uso óptimo de estas tecnologías. También es importante identificar y evitar desviaciones en los procesos que puedan eliminar o disminuir los beneficios de seguridad para los que fue diseñada. De igual forma, es necesario recopilar periódicamente las opiniones del profesional que la utiliza para detectar los posibles problemas que pudieran surgir. Sin embargo, la dirección debe ser consciente de que incluso con la implementación completa de la tecnología pueden surgir errores a la hora de administrar la medicación.