Archivos Españoles de Urología (Ed. impresa)

Current role for combination therapy in male LUTS

El tratamiento de los síntomas tracto urinario inferior (STUI) secundarios a hiperplasia benigna de la próstata (HBP) ha evolucionado desde el tratamiento médico quirúrgico a la monoterapia y a la terapia combinada. La terapia de primera línea médica para los hombres con STUI siguen siendo los agentes que disminuyen la resistencia de salida: α-adrenérgicos y los inhibidores de la 5α-reductasa. Los agentes alfa-adrenérgicos disminuyen el tono del músculo liso de la próstata y cuello vesical. El mecanismo de acción del inhibidor de la 5α- reductasa es la reducción en el volumen de la próstata. La terapia de primera línea para los síntomas de vejiga hiperactiva (VH) son los agentes antimuscarínicos. Ha habido renuencia a prescribir estos fármacos a hombres con HBP, debido a la percepción de riesgo de precipitar la retención urinaria. Alfa-antagonistas adrenérgicos, inhibidores de la 5α-reductasa, y los agentes antimuscarínicos, han demostrado ser seguros y eficaces cuando se administran a los hombres con HBP y STUI. La combinación de los inhibidores de la 5α-reductasa con a-antagonistas adrenérgicos es eficaz en varones con STUI secundarios a HBP. La combinación de los antagonistas α-adrenérgicos más antimuscarínicos y la combinación de inhibidores 5α-reductasa con antimuscarínicos son seguros y eficaces en pacientes con STUI, evidencia de la HBP y síntomas de vejiga hiperactiva. En la actualidad los inhibidores de la 5α y los antagonistas α-adrenérgicos se recomiendan en la práctica clínica. Los estudios de "Medical Therapy Of Prostatic Symptoms" (MTOPS) y "COMBinación de Avidart y Tamsulosina" (comBAT), han demostrado la superioridad de la terapia combinada sobre la monoterapia en la prevención de la progresión de la enfermedad. Se requieren más estudios para aclarar qué población específica de pacientes, se beneficiaría más de las terapias de combinación particular.

Treatment of LUTS from BPH has evolved from surgical therapy to medical monotherapy to combination therapy. First-line medical therapy for men with LUTS remains agents that decrease outlet resistance: α-adrenergic antagonists and 5α-reductase inhibitors. Alpha-adrenergic agents decrease smooth muscle tone in the prostate and bladder neck. The mechanism of action of 5α-reductase inhibitor is reduction in prostate volume. First-line therapy for OAB symptoms are antimuscarinic agents. There has been reluctance to prescribe these agents to men with BPH due to the perceived risk of precipitating urinary retention. Alpha-adrenergic antagonists, 5α-reductase inhibitors, and antimuscarinic agents have all been shown to be safe and effective when administered to men with BPH and LUTS. The combination of 5α-reductase inhibitors with α-adrenergic antagonists is effective in men with LUTS secondary to BPH. The combination of α-adrenergic antagonists plus antimuscarinic agents and the combination of 5α-reductase inhibitors with antimuscarinic agents are safe and effective in patients with LUTS, evidence of BPH, and OAB symptoms. At present only combination therapy with 5areductase inhibitors with α-adrenergic antagonists is recommended in clinical practice guidelines. MTOPS and ComBAT have demonstrated superiority of combination therapy over monotherapy in preventing disease progression. Further studies are required to elucidate which specific patient population benefits most from particular combination therapies.

Current role for combination therapy in male LUTS

How many early detected prostate cancers are needed to prevent one death?

Objetivo: Conocer la significancia clínica del diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata diagnosticado en pacientes asintomáticos, en términos de supervivencia y enfrentarla a los inconvenientes. Métodos: Se revisan en la bibliografía los datos actuales sobre la cantidad de varones que es preciso revisar mediante análisis del PSA, biopsiar y operar para prolongar la vida a uno de ellos, así como los inconvenientes derivados del proceso. Resultados: Se resume que en el caso de los varones mayores de 50 años, 1 de cada 9 tendrá el PSA mayor a 4 ngr/ml. Será necesario biopsiar a 3 varones si el PSA está entre 4 y 10 ngr/ml para encontrar un adenocarcinoma de próstata. Se prolongará la vida a un paciente de cada 18,5 prostatectomías si el tumor es palpable y se estima un número necesario cinco veces mayor para los no palpables. Como contrapartida, se producirá una muerte por cada 9791 varones revisados, una incontinencia por cada 147 varones revisados y una impotencia por cada 58 varones revisados. Se exponen 3 publicaciones sobre expansión tumoral provocada por las biopsias. Conclusiones: Se destaca la escasa evidencia de los datos en términos de supervivencia, a pesar de los años transcurridos desde que se difundió el uso del PSA. Se advierte sobre la diferencia de resultados entre los centros de excelencia y el resto y sobre las dudas que crea la definición de cáncer cuando éste no puede objetivarse más allá de la biopsia. Ante estas cifras, se pone en duda la utilidad de la búsqueda y tratamiento de cánceres precoces de la próstata en términos de coste-beneficio, recomendándose la transmisión de esta información a los pacientes, para que la tengan en cuenta antes de decidirse por una u otra opción. Destaca la necesidad de investigaciones prospectivas a largo plazo para aclarar los casos en los que se hace necesario intervenir y evitar el sobre-diagnóstico y se invita a reflexionar sobre la idoneidad de la búsqueda a ultranza de hallazgos patológicos en varones cada vez más jóvenes y con límites del PSA más bajos.

Objectives: To determine the clinical significance of diagnosis and treatment of prostate cancer diagnosed in asymptomatic patients, in terms of survival and to face its disadvantages. Methods: We reviewed the literature in order to know the number of men that must be reviewed through analysis of PSA, biopsy and surgery to prevent the death of one of them, as well as knowing the amount of disadvantages associated with the process. Results: Wesummarized, in the case of men older than 50 years, that 1 in 9 have PSA greater than 4 ng/ml. We must biopsy 3 men if PSA is between 4 - 10 ng/ml to find one prostate cancer. In order to prolong the life of one patient it is necessary a total of 18.5 prostatectomies if the tumor is palpable and the number of prostatectomies needed in the case of non-palpable tumors is estimated five times higher. In return, there will be one death per 9791 males initially checked, one incontinence per 147 males and one impotence per 58 male impotence. Three papers report that tumor spread may be caused by the biopsies. Conclusions: We highlight the limited evidence for the data in terms of survival. It warns about the difference in results between the centers of excellence and the rest, and creates doubts about the definition of cancer when it cannot be demonstrated beyond the biopsy. The usefulness of finding and treating early prostate cancers is questionable in terms of cost-benefit, recommending the transfer of this information to patients, before deciding on one or another option. We stress the need for long-term prospective investigations to clarify which cases need to be treated and to prevent overdiagnosis. We should consider whether it is worth looking further histological findings, in increasingly younger males and with lower PSA limits.

Detection and characteristics of primary circulating prostate cells

Objetivo: Determinar la frecuencia de células prostéticas circulantes (CPCs) primaria en hombres con cáncer de próstata en el momento del diagnóstico, la asociación con micrometástasis ósea y subclasificación por CD82. Determinar la relación con la estadio patológica y la eficacia para seleccionar pacientes para la prostatectomía radical. Métodos: Se incluyeron hombres con diagnóstico de cáncer de próstata previo a tratamiento definitivo. Se obtuvieron muestras de sangre y de médula ósea, las células mononucleares separadas por centrifugación diferencial y células prostéticas identificadas con inmumocitoquímica con anti-APE, las muestras positivas fueron sub-clasificadas con anti-CD82. Se registraron también los detalles de APE sérico, Índice de Gleason y estadio patológica. Resultados: De 77 hombres, 58 (75,3%) tuvieron 1º CPCs detectadas. Hubo una asociación con estadio pero no con el Índice de Gleason, 31 (40,3%) tuvieron micrometástasis. Hubo una asociación significativa con la estadio patológica y Índice de Gleason. Pacientes CPC negativa tuvieron una menor frecuencia de micro-metástasis que los hombres CPC positiva 1/19 versus 30/58 (p<0,0003). Hubo una relación inversa significativa entre la expresión de CD82 en CPCs y el índice de Gleason y menor frecuencia de micrometástasis en comparación con hombres CPC CD82 positivos (p<0,0005). En el grupo de combinación de hombres CPC negativa y CPC positiva CD82 positivo la frecuencia de micrometastasis fue significativamente menor que el grupo CPC (+) CD82 (-) 5/39 versus 26/38 respectivamente (p<0 ,0000007), con una sensibilidad de 87% y especificidad de 73,9% para la ausencia de micrometástasis. Conclusiones: La presencia de CPCs implica un riesgo mayor de desarrollar micrometástasis, la co-expresión del CD82 es asociada con tumores de bajo grado, un riesgo disminuido del desarrollo de micrometástasis óseas. Como consecuencia, el uso de la detección de CPCs primarias y su sub-clasificación podrían ser clínicamente útiles para identificar los pacientes los cuales beneficiarán de una prostatectomía radical como tratamiento de primera línea.

Objectives: To determine the frequency of primary circulating prostate cells in men with prostate cancer at the time of diagnosis, the association with micrometastasis, sub-classification for CD82 and the relation with pathological stage. To determine their clinical usefulness to identify patients in whom radical prostatectomy would be first choice therapy. Methods: Men with the diagnosis of prostate cancer before definitive therapy. Blood and bone marrow samples were taken, mononuclear cells separated by differential centrifugation and prostate cells identified with immunocytochemistry using anti-PSA. Positive samples were sub-classified with anti-CD82. Details of serum PSA, Gleason score and pathological stage were registered. Results: Of 77 men 58 (75.3%) had primary CPCs detected, there was an association with stage but not Gleason. 31 (40.3%) had micrometastasis with an association with stage and Gleason score. CPC-negative patients had fewer micrometastasis detected, 1/19 versus 30/58 (p<0.003). There was an inverse relation between CD82 expression and Gleason score, men with CPCs expressing CD82 had fewer micrometastasis. The combined group of CPC negative and CPC positive CD82 positive men showed a sensitivity of 87% and specificity of 73.9% for the absence of micrometastasis. Conclusions: The detection of CPCs and sub-classification with CD82 could be clinically useful to identify men with a significantly lower risk of micrometastais and as a consequence to identify men in whom radical prostatectomy could be the best initial treatment.

High dynamic risk cystoceles

Objetivo: Comprobar la acomodación vesical de una serie de cistoceles remitidos para estudio urodinámico. Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo de una serie de pacientes con cistocele, sometidos a historia clínica, estudio vídeo-urodinámico, RMN del suelo pélvico y tracto urinario inferior, ecografía urológica y cistoscopia. Se excluyeron los casos con disfunción neurógena e infección urinaria. La terminología siguió los criterios de la ICS, cuando no se especifica lo contrario. La serie comprende a 3.333 casos de cistocele de los que 616 casos corresponden a cistoceles grado III. Los casos con acomodación vesical disminuida correspondieron a 3 casos, esto es el 0,009 % del total (1 por mil) y el 0,5 % de los cistoceles grado III (1 por 200) Resultados: Todos los casos de cistocele de baja acomodación, se asociaron a sensación de bulto en vagina y síntomas funcionales del tracto urinario inferior. Ninguna refería incontinencia urinaria a la tos. En estas pacientes también se demostraron alteraciones urodinámicas de la fase miccional tipo hipo/acontractilidad del detrusor y residuo postmiccional. Las pacientes fueron sometidas a distintas técnicas vaginales y abdominales de corrección del cistocele (con cirugía anti-incontinencia preventiva), obteniendo una desaparición del bulto en vagina, mejoría de los síntomas funcionales del tracto urinario inferior, con normalización de la acomodación vesical y contractilidad del detrusor, y con desaparición del residuo postmiccional. Conclusiones: Aunque no son frecuentes los cistoceles de alto riesgo, habrá que descartarlos ante cistoceles de alto grado, que aparte de la baja acomodación vesical, presentan un detrusor hipo/acontráctil y residuo postmiccional. La cirugía correctora del cistocele, no sólo reduce el prolapso y mejora los síntomas funcionales del tracto urinario inferior, sino que normaliza las alteraciones urodinámicas.

Objectives: To assess the bladder compliance in a series of cystoceles referred for urodynamic study. Methods: Retrospective study of a series of patients with cystocele undergoing medical history, videurodynamic study, pelvic MRI and lower urinary tract, urological ultrasound and cystoscopy. We Excluded cases with neurogenic dysfunction and urinary infection. The terminology followed the criteria of the ICS, if not specified otherwise. The series includes 3333 cases of cystocele 616 of which are grade III cystocele. There were 3 cases with low bladder compliance; this is 0.0009% of total (1:1000) and 0.5% of grade III cystocele (1:200) Results: All cases of cystocele whit low compliance were associated with feeling of a bulk in the vagina and functional symptoms of lower urinary tract (LUTS). No urinary incontinence was related to cough. These patients also showed urodynamic alterations in the voiding phase, type hypo / acontractile detrusor and postvoid residual. The patients were subjected to various techniques of abdominal and transvaginal cystocele repair (with preventive anti-incontinence surgery), getting a vagina bulk disappearance, improvement of symptoms of lower urinary tract function, normalization of bladder compliance and detrusor contractility, with elimination of the postvoid residual. Conclusions: Although they are not frequent, high-risk cystoceles should be discarded in high-grade cystocele that apart from low bladder accommodation, have a hipo/acontractile detrusor and postvoid residual. Surgical correction of cystocele not only reduces the bulk and LUTS, but normalizes urodynamic alterations.

High dynamic risk cystoceles

Nocturia in patients with overactive bladder

Objetivo: La nocturia es un síntoma urinario común en pacientes con vejiga hiperactiva (VH) normalmente asociado a un importante impacto en la calidad de vida. El presente estudio se realizó con el objetivo de describir el perfil del paciente con VH que padece nocturia y así contribuir a la adecuada identificación y manejo de estos pacientes. Método: Estudio epidemiológico observacional, multicéntrico y de ámbito nacional de 1454 pacientes mayores de 18 años con diagnóstico previo de VH. Se analizó la relación de la nocturia con diferentes variables personales y clínicas y se realizaron modelos de regresión logística para identificar las variables asociadas de manera independiente a la nocturia, tanto en mujeres como en varones. Resultados: El 84,6% de la muestra presentó nocturia considerando el criterio estricto de dos o más micciones nocturnas (96,8% según la definición de la ICS). Los síntomas urinarios de frecuencia, urgencia e incontinencia urinaria de urgencia se asociaron de forma bivariada con la nocturia en ambos sexos, mientras que la variable "dolor" se asoció sólo en mujeres y la variable de dificultad miccional "fuerza" sólo en varones. La mayor edad y la presencia de comorbilidades se asocian, tanto de forma bivariada como independientemente en modelos de regresión logística, a la presencia de nocturia en pacientes con VH de ambos sexos. Conclusiones: En este estudio se ha determinado que el perfil de los sujetos previamente diagnosticados de VH que presentan nocturia responde a una mayor edad y a la presencia de comorbilidades de cierta importancia para ambos sexos. El perfil de pacientes con nocturia y VH presentado difiere de los reportados previamente para pacientes con nocturia y otras patologías urinarias.

Objectives: Nocturia is a frequent urinary symptom in overactive bladder (OAB) patients, which usually exerts a negative impact upon their quality of life. This study describes the profile of the OAB patient with nocturia, in order to contribute to the adequate identification and medical management of these subjects. Methods: Multicenter, national observational study of 1454 patients over 18 years of age,previously diagnosed with OAB. The relationship between nocturia and different personal and clinical variables was studied, and logistic regression models were used to identify variables independently associated with nocturia in both women and men. Results: 84.6% of the patients presented nocturia, considering the restrictive criterion of two or more micturition episodes per night (96.8% according to the ICS definition). Urinary symptoms of frequency, urgency and urge incontinence were associated in a bivariate analysis with nocturia for both genders, while the voiding difficulty variable "pain" was only associated in women, and the voiding difficulty variable "straining" only in men. Older age and presence of comorbidities were associated both in bivariate analysis and independently in logistic regression models to the presence of nocturia in OAB patients of both genders. Conclusions: This study revealed that the profile of subjects with previously diagnosed OAB and nocturia corresponded to older age and the presence of comorbidities of a certain impact for both men and women. The profile for OAB patients with nocturia differs from those previously reported for patients suffering from nocturia and other urinary pathologies.

Retroperitoneal Laparoscopic Lymph Node Dissection (RPLND) In Testicular Cancer

La Linfadenectomía Retroperitoneal Lumboaórtica (LALA) laparoscópica pareciera ofrecer la misma precisión diagnóstica en la estadificación y los resultados a largo plazo que su contraparte abierta. Además representa una opción viable en términos de morbilidad. Sin embargo son necesarios conocimientos laparoscópicos sólidos fundamentales para llevar a cabo esta cirugía en forma segura. En la siguiente revisión abordaremos los principales aspectos de la técnica laparoscópica, incluyendo sus indicaciones, vías de acceso, técnica quirúrgica, y complicaciones, desarrollando además algunas controversias actuales sobre la linfadenectomía lumbo-aórtica laparoscópica por cáncer de testículo.

Retroperitoneal Laparoscopic Lymph node Dissection (RPLND) seems to offer similar staging accuracy and long term outcomes to Open RPLND. It is also a reasonable option in terms of morbidity. However, solid laparoscopic skills are necessary to safely perform this surgery. In the following article, we assess indications, access, surgical technique, complications and controversies of the laparoscopic RPLND.

Retroperitoneal Laparoscopic Lymph Node Dissection (RPLND) In Testicular Cancer

Retroperitoneal laparoscopic node dissection for non testicular pathology

Objetivo: Con el uso amplio de las imágenes ha aumentado el número de pacientes con adenopatías abdominales y retroperitoneales que deben ser estudiados con biopsia dirigida. La vía laparoscópica se ha utilizado para identificar adenopatías de origen ginecológico y linfomas entre otras. Presentamos una serie de cuatro pacientes sometidos a resección laparoscópica por patología no testicular. Método: Desde Julio de 2008 hasta Mayo de 2009, cuatro pacientes han sido sometidos a resección laparoscópica, usando la misma técnica y patrón de disección que en cáncer de testículo. Resultados: Todas las cirugía fueron finalizadas por vía laparoscópica. En todos los pacientes se logró resecar una muestra ganglionar adecuada para diagnóstico histológico. El tiempo quirúrgico promedio fue de 95 min {40-135). El sangrado estimado promedio fue de 60cc (0-80). No hubo complicaciones perioperatorias. Conclusiones: En pacientes con adenopatías abdominales no de origen testicular es posible realizar resección laparoscópica con baja morbilidad y excelente efectividad.

Objectives: The wide use of imaging tests has increased the number of patients with abdominal and retroperitoneal lymph nodes that should be studied with biopsy. The laparoscopic approach has been used to identify lymph nodes of gynecologic origin and lymphomas among others. We present a series of four patients submitted to laparoscopic resection for non-testicular pathology. Methods: From July 2008 until May 2009, four patients have undergone laparoscopic resection, using the same technique and dissection pattern of testicular carcinoma. Results: All surgeries were completed by laparoscopic approach. All patients achieved a resected lymph node suitable for pathologic diagnosis. Mean operative time was 95 min (40-135). The average estimate bleeding was 60cc {0-80). There were no perioperative complications. Conclusions: In patients with abdominal lymph nodes not from testicular origin it is possible to perform laparoscopic resection with low morbidity and excellent effectiveness.

Bilateral percutaneous nephrostomy as treatment for severe hemorrhagic cystitis

Objetivo: Presentar un caso de cistitis hemorrágica severa tratada exitosamente mediante nefrostomía percutánea bilateral. Método: Presentamos el caso de una mujer de 67 años que presenta hematuria macroscópica monosintomática con coágulos. Resultados: Fracaso de los tratamientos conservadores habituales y desarrollo de vejiga coagulada. Evacuación endoscópica y electrocoagulación de las áreas sangrantes sin éxito. Dada la persistencia de hematuria y desarrollo de insuficiencia renal e inestabilidad hemodinámica se decide nefrostomía percutánea bilateral. A las 24 horas cesa la hematuria, la paciente recupera la estabilidad hemodinámica y no requiere nuevas transfusiones sanguíneas. Conclusiones: La realización de nefrostomía percutánea bilateral puede ser una opción útil en el tratamiento de la cistitis hemorrágica ante el fracaso de las medidas conservadoras habituales y como paso previo a la realización de otros tratamientos más invasivos.

Objective: To report a case of severe hemorrhagic cystitis successfully treated by bilateral percutaneous nephrostomy. Methods: The case of a 67-year-old female patient who had monosymptomatic gross hematuria with clots is reported. Results: Standard conservative treatments failed and the patient developed a clot-retention plugged bladder. Endoscopic evacuation and electrocoagulation of bleeding areas was unsuccessful. Due to persistent hematuria and development of renal failure and hemodynamic instability, bilateral percutaneous nephrostomy was performed. At 24 hours, hematuria ceased, patient recovered hemodynamic stability, and no additional blood transfusions were required. Conclusions: Bilateral percutaneous nephrostomy may be a valuable option for the treatment of hemorrhagic cystitis when standard conservative measures have failed and as a prior step to performance of other more invasive procedures.

Bilateral percutaneous nephrostomy as treatment for severe hemorrhagic cystitis

Sertoli cell tumor, a rare testicular tumor: Our experience and review of the literature

Objetivo: Aportamos dos nuevos casos de tumor testicular de células de Sertoli, realizando búsqueda en Medline y Cochrane de los casos publicados a nivel internacional. Métodos: Revisión de nuestra serie de neoplasias testiculares, incidencia de los tumores estromales, presentación, clínica, tratamiento y pronóstico, así como de la experiencia reflejada en la literatura. Resultados: La prevalencia de los tumores testiculares en nuestra área de salud es del 0,09 %, suponiendo el tumor de Sertoli el 2,3 % de ellos. La incidencia es levemente superior a la informada en otros trabajos, con cifras del 0,4% al 1,5% de los tumores testiculares en el adulto y hasta el 4% en los niños. La presentación más habitual es la masa testicular indolora, pudiendo existir semiología secundaria a la producción hormonal. Conclusiones: El tumor de células de Sertoli presenta una incidencia no superior al 4% de las neoplasias testiculares. La clínica más habitual es la tumoración indolora, existiendo casos de manifestaciones endocrinas que varían según la edad del paciente Hasta un 10% de ellos se comportan de manera maligna.

Objective: We report two new cases of Sertoli cell testicular tumors, and a Cochrane and Medline search of cases published worldwide. Methods: We reviewed our series of testicular tumors, the stromal tumor incidence, clinical presentation, treatment and prognosis, and the experience reflected in the literature. Results: The prevalence of testicular tumors in our health area is of 0.09%, and 2.3% of them are Sertoli cell neoplasms. This figure is slightly higher than the found in other series in which Sertoli tumors range from 0.4% to 1.5% of testicular malignancies in adults and reach 4% in children. Conclusions: Sertoli cell tumor has an incidence not exceeding 4%. The most common symptom is a painless mass; in cases with endocrine manifestation, up to 10% are malignant depending on the age of the patient.

Testicular pseudotumor by "Corynebacterium Thommsenii"

Objetivo: Informamos del primer caso descrito en la literatura de infección genitourinaria por Corynebacterium Thomssenii en el hombre. Métodos: Estudio descriptivo de infección testicular por germen atípico y desconocido en un paciente, siendo identificado y diagnosticado gracias a la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), realizamos búsqueda en la bibliografía universal de casos similares. Resultados: Encontramos solo un caso de infección pleural por Corynebacterium Thomssenii en el hombre, no estando descritos ningún caso de afección genitourinaria. Conclusiones: Hasta el momento actual no existen más que un caso descrito de infección por C. Thomssenii en el hombre, posiblemente debido a infradiagnostico, por el lento crecimiento de este patógeno. Los métodos de amplificación genética mediante PCR deben ser más demandados por el clínico ya que aportan un adelanto en el diagnóstico microbiológico en patógenos de lento crecimiento.

Objective: To report the first case described of genitourinary infection by Corynebacterium Thommsenii in a man. Methods: Descriptive study of a testicular infection by an atypical unknown germ in a patient, which was identified and diagnosed thank to the use of Polymerase chain reaction (PCR). We performed a bibliographic search of similar cases. Results: We only found one case of pleural infection by Corynebacterium Thommsenii in the human being, with no case of genitourinary involvement described. Conclusions: To date there is only one case described of infection by Corynebacterium Thommsenii in human beings, possibly due to underdiagnosis for the slow grow of this pathogen. Genetic amplification methods by PCR should be demanded more frequently by clinicians because they provide an advance in the microbiologic diagnosis is slow-growing pathogens

Giant renal cyst

Nephrectomy in polycystic kidney disease before transplantation