Farmacia Hospitalaria

Precision medicine: something is changing in rheumatology

Development and validation of a next-generation sequencing panel for clinical pharmacogenetics

Abstract The rapid clinical implementation of next generation sequencing techniques is due to its ability to sequence a large number of genetic regions at lower costs than conventional techniques. However, its use in the field of pharmacogenetics is still very limited. Objective: Design, development, implementation and validation of a clinical pharmacogenetics next-generation sequencing panel. Method: We developed a panel of hybrid capture probes (SureSelect®) for the analysis of the genetic regions of clinical interest collected by literature search and using Illumina HiSeq 1500® sequencing platform. We developed a bioinformatic algorithm for variant annotation, haplotype inference and determination of structural variants in the genes of interest. The results obtained were validated with Coriell® reference material from the pharmacogenetic repositories. Results: The developed panel allows the study of a total of 12,794 regions comprised in 389 genes. Validation results showed a sensitivity greater than 99% for single nucleotide variants and small INDELs. Haplotype imputation was consistent with the consensus results in the characterized reference materials. Furthermore, the developed tool was able to correctly identify different types of CYP2D6 copy number variations as well as a wide variety of HLA-B alleles. Conclusions: This technology represents an appropriate alternative for its clinical use with advantages over conventional techniques in its throughput and complex gene study capabilities (CYP2D6, HLA-B).

Resumen La rápida implantación clínica de las técnicas de secuenciación masiva en paralelo se debe a su capacidad para secuenciar un gran número de regiones genéticas con un coste menor a las técnicas convencionales. Sin embargo, su uso en el ámbito de la farmacogenética es, todavía, muy escaso. Objetivo: Diseño, desarrollo, implementación y validación de un panel de secuenciación masiva en paralelo de farmacogenética orientado a la práctica clínica. Método: Se desarrolló un panel de sondas de captura híbrida (Sure- Select®) para el análisis de las regiones genéticas de interés clínico recopiladas mediante búsqueda bibliográfica. Se empleó la plataforma de secuenciación Illumina HiSeq 1500®. Se desarrolló un algoritmo de análisis bioinformático para la anotación de variantes puntuales, inferencia de haplotipos y determinación de variantes estructurales en los genes de interés. Los resultados obtenidos se validaron con materiales de referencia Coriell® de los repositorios de farmacogenética. Resultados: El panel desarrollado permite el estudio de un total de 12.794 regiones comprendidas en 389 genes. Los resultados de validación mostraron una sensibilidad superior al 99% para variantes puntuales e inserciones y deleciones pequeñas. La imputación de haplotipos fue coherente con los resultados consenso de los materiales de referencia caracte rizados. Además, la herramienta desarrollada pudo identificar correctamente diferentes tipos de variaciones de número de copias de CYP2D6, así como una gran variedad de alelos de HLA-B. Conclusiones: Esta tecnología representa una alternativa adecuada para su empleo asistencial con ventajas frente a las técnicas convencionales en su rendimiento de producción y sus capacidades de estudio de genes complejos (CYP2D6, HLA-B).

Informed consent process in clinical trials: development of a patient-reported questionnaire

Abstract Objective: To develop a Spanish-language questionnaire aimed at evaluating patients’ perception of the way they are briefed and their consent is obtained prior to participating in clinical trials. The tool was conceived to evaluate the following aspects: patients’ personal experience, the way the informed consent process was implemented in practice, patients’ level of satisfaction with the process, and their level of understanding of the study itself. Method: This study looked into the development, adaptation and validation of a self-administered questionnaire intended to evaluate the informed consent process on the basis of information provided by respondents. The steps followed included: literature review, generation of an items pool, drawing up of the questionnaire, expert review, piloting, and reading ease optimization and analysis. A commonly-used English-language questionnaire was evaluated, translated into Spanish and adapted so as to determine the extent to which subjects understood the information conveyed to them. Results: In its final version, the questionnaire came to comprise four sections intended to evaluate: 1) socio-demographic data; 2) practical aspects related with the development of the informed consent process; 3) patients’ perception of the process (satisfaction, expectations and motivations); and 4) their level of understanding. Understanding was gaged using the QuIC questionnaire, translated by three bilingual translators. Additional questions were included to evaluate the understanding of concepts related with blinding and therapeutic misconception. The validity of the contents was evaluated by consulting with an expert panel. The reading ease analysis yielded an IFSZ score of 64.34, equivalent to an “average difficulty” grade on the Inflesz scale. In the pilot study, interviews were held with 32 patients, who did not appear to have any difficulties in understanding the questions asked of them or in using Likert-type scales to respond. Mean completion time was 16.6 minutes. Conclusions: The tool developed as part of this study has shown itself capable of providing an understanding and an assessment of the informed consent process from the perspective of a patient who is invited to participate in a clinical trial. Implementation of the questionnaire could help investigators ascertain that the process has been correctly executed and identify specific aspects that may require to be changed or optimized.

Resumen Objetivo: Desarrollar un cuestionario en español dirigido a evaluar el proceso de información y obtención del consentimiento informado en investigación clínica desde la perspectiva del paciente. Con esta herramienta se pretende analizar en los pacientes que participan en un ensayo clínico los siguientes aspectos: la experiencia y desarrollo práctico del proceso de consentimiento informado, su nivel de satisfacción con dicho proceso y su nivel de comprensión del estudio. Método: Estudio de desarrollo, adaptación y validación de un cuestionario autocumplimentable para evaluar el proceso de consentimiento informado a través de la información obtenida de los pacientes. Los pasos seguidos fueron: revisión bibliográfica, generación de un pool de ítems, redacción del cuestionario, revisión por expertos, pilotaje, optimización y análisis de legibilidad. También se realizó una evaluación, selección, traducción y adaptación al español de una herramienta disponible en lengua inglesa que permitiese valorar la comprensión del paciente de la información. Resultados: El cuestionario quedó conformado por cuatro apartados que permiten evaluar: 1) datos sociodemográficos, 2) aspectos prácticos relacionados con el desarrollo del proceso de consentimiento informado, 3) valoración del paciente del proceso (satisfacción, expectativas y motivaciones), 4) grado de comprensión. Para valorar la comprensión se seleccionó el cuestionario Quality of Informed Consent questionnaire, que fue traducido por tres traductores bilingües. Se incluyeron tres preguntas adicionales para evaluar la comprensión de conceptos relacionados con el equívoco terapéutico y el enmascaramiento de los tratamientos. La validez de contenido fue evaluada mediante consulta con un panel de expertos. En el análisis de legibilidad se obtuvo un valor de Índice de Flesch-Szigriszt de 64,34 equivalente a un grado de dificultad “normal” en la escala Inflesz. En el estudio piloto se entrevistó a 32 pacientes que mostraron no tener dificultades para comprender las preguntas ni problemas a la hora de utilizar las escalas de respuesta. El tiempo medio de cumplimentación del cuestionario fue de 16,6 minutos. Conclusiones: La herramienta desarrollada es útil a la hora de conocer y valorar el proceso de consentimiento informado desde la perspectiva del paciente al que se le invita a participar en un estudio. Su aplicación podría resultar de ayuda a los investigadores para verificar que se ha seguido un adecuado proceso y para identificar aspectos concretos que son susceptibles de ser modificados y optimizados.

Cost-effectiveness of drug therapy prescribed in special situations at hospital

Abstract Objective: The Pharmacy and Therapeutics Committee is an advisory body to the medical management of our hospital. Following Royal Decree 86/2015, which regulates the Pharmacy and Therapeutics Committee of the Balearic Islands, this committee prepared a technical report in which it assessed the possible internal use of off-label drugs, drugs for compassionate use, and drugs not included in the hospital's pharmacotherapeutic guide. The objective was to analyse the clinical response achieved with the use of these drugs and their associated costs. Method: Retrospective study of drugs whose use was requested from the hospital's Pharmacy and Therapeutics Committee hospital between January and December 2018. We analysed whether the requested treatment achieved the objective established by the physician. The cost was calculated based on the duration of the treatment until the objective was achieved or until treatment was discontinued. Results: In total, 70 requests were analysed: 59% achieved the expected therapeutic goal, 34% were considered to be therapeutic failures, and 7% were lost to follow-up. The overall cost of the 70 authorized treatments was €1,140,240. The average cost per request was €16,288. Oncology and Haematology services submitted more than 50% of the requests, and more than 75% of the budget was allocated to these medical services. Conclusions: More than half of the treatments analysed by the Pharmacy and Therapeutics Committee of the hospital achieved their therapeutic goal, although the economic cost of their use was high.

Resumen Objetivo: La Comisión de Farmacia y Terapéutica, como órgano asesor de la Dirección Médica del hospital y bajo las condiciones del Real Decreto 86/2015, por el que se regula la Comisión de Farmacoterapéutica de las Islas Baleares, elabora un informe técnico donde evalúa la posibilidad de empleo interno de medicamentos off-label, uso compasivo y medicamentos no incluidos en la Guía Farmacoterapéutica del hospital. Asimismo, esta comisión realiza un seguimiento prospectivo de cada una de las solicitudes. El objetivo fue analizar la respuesta clínica alcanzada con el empleo de estos medicamentos, así como el coste asociado. Método: Estudio retrospectivo de los medicamentos solicitados a la Comisión de Farmacia y Terapéutica del hospital entre enero y diciembre de 2018. Se analizó si con cada tratamiento solicitado se alcanzó el objetivo propuesto por el clínico. Para el cálculo del coste se consideró la duración del tratamiento hasta alcanzar el objetivo propuesto o hasta su interrupción. Resultados: De un total de 70 solicitudes analizadas, un 59% alcanzaron el objetivo terapéutico esperado, un 34% fueron consideradas como fracaso terapéutico y hubo un 7% de pérdidas de seguimiento. El coste de las 70 peticiones fue de 1.140.240 €. La media de coste por solicitud fue de 16.288 €. Más del 50% de las solicitudes fueron realizadas por los servicios de oncología y hematología y más del 75% del presupuesto fue destinado a estos dos servicios. Conclusiones: Más de la mitad de los tratamientos considerados por la Comisión de Farmacia y Terapéutica del hospital alcanzan la finalidad terapéutica deseada, si bien el impacto económico de su empleo es elevado.

Cost-per-responder analysis for eltrombopag and rituximab in the treatment of primary immune thrombocytopenia in Spain

Abstract Objective: Splenectomy, thrombopoietin receptor agonists and rituximab are the second-line treatments for steroid-resistant adult primary immune thrombocytopenia. The last two are becoming the most widely used treatments to avoid splenectomy adverse effects and inconveniences. However, the choice between rituximab and thrombopoietin receptor agonists is unclear. Therefore, the treatment cost may be of particular interest to prioritize the therapy option. Our aim is to determine the cost per responding-patient after 6 months of use of rituximab compared to thrombopoietin receptor agonists eltrombopag in the treatment of chronic primary immune thrombocytopenia in the Spanish National Health Service. Method: A 26-week decision tree model was developed to assess the cost of treatment response of adult patients with chronic-refractory primary immune thrombocytopenia to eltrombopag and rituximab from the perspective of the Spanish National Health System. Effectiveness was obtained from the literature, and cost was obtained from the official rates. Costs were expressed in € (2018). Due to the short period of assessment, no discount rate was applied. Results: The average cost per patient after 6 months of treatment was slightly higher for eltrombopag (€13,089.40) than for rituximab (€11,852.60). However, the greater response rate of eltrombopag decreases the bleeding costs, resulting in a 29% higher cost per responding-patient with rituximab (€18,964.15) than for eltrombopag (€14,732.65). This result is consistent with the results of the 15 sensitivity analyses carried out where eltrombopag always represents a lower cost per responding patient, except in the sensitivity analysis in which treatment with eltrombopag is performed at its maximum dose (75mg). Only in this case, the cost per responder of eltrombopag is €48 more expensive than that of rituximab. Likewise, the greatest difference in favor of eltrombopag occurs in the scenario that uses the minimum dose of this drug -25mg- (eltrombopag €7,622.14 compared to €18,964.15 for rituximab). Thus, the cost per responding patient is lower in eltrombopag even if a second cycle of retreatment with rituximab is not performed (€14,732.65 versus €15,298.61). Conclusions: The treatment cost of rituximab, including monitoring and bleeding costs, is higher than eltrombopag, favoring the latter over rituximab treatment.

Resumen Objetivo: La esplenectomía, los agonistas del receptor de trombopoyetina y el rituximab son los tratamientos de segunda línea para la trombocitopenia inmune primaria. Los dos últimos se están convirtiendo en los más utilizados para evitar los efectos adversos de la esplenectomía. Sin embargo, la elección entre ambos no está clara. El coste puede ser de interés para priorizar el tratamiento. Nuestro objetivo es determinar el coste por paciente respondedor después de 6 meses de tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria crónica con rituximab frente al agonista del receptor de trombopoyetina eltrombopag en el Sistema Nacional de Salud español. Método: Se desarrolló un modelo de árbol de decisión de 26 semanas para evaluar el coste de la respuesta al tratamiento con eltrombopag y rituximab en pacientes adultos con trombocitopenia inmune primaria crónica refractaria a esteroides. Debido al corto periodo de evaluación, no se aplicó tasa de descuento. Resultados: El coste medio por paciente tras 6 meses de tratamiento fue ligeramente superior para eltrombopag (13.089,40 €) que para rituxi mab (11.852,60 €). Sin embargo, la mayor tasa de respuesta de eltrombopag disminuye los costes de hemorragia, lo que se traduce en un coste por paciente respondedor un 29% mayor con rituximab (18.964,15 €) que con eltrombopag (14.732,65 €). Este resultado concuerda con los de los 15 análisis de sensibilidad realizados, donde eltrombopag siempre representa un menor coste por paciente respondedor, excepto cuando el tratamiento con eltrombopag se realiza en su dosis máxima (75 mg). Sólo en este caso, el coste por respondedor a eltrombopag es 48 € más caro que el del rituximab. En coherencia con lo anterior, la mayor diferencia a favor de eltrombopag se da en el escenario que utiliza la dosis mínima de éste -25 mg- (eltrombopag 7.622,14 € frente a 18.964,15 € de rituximab). Así, el coste por paciente respondedor es menor en eltrombopag aunque no se realice un segundo ciclo de retratamiento con rituximab (14.732,65 € frente a 15.298,61 €). Conclusiones: El coste del tratamiento con rituximab, incluidos los costes de monitorización y sangrado, es más alto que el de eltrombopag, lo cual favorece a este último por encima de rituximab.

SEFH National Survey-2019: general characteristics, staffing, material resources and information systems in Spain's hospital pharmacy departments

Abstract Objective: To publicize the results regarding the general characteristics, human resources, materials and information systems of Spanish hospital pharmacy departments arising from SEFH's 2019 Survey on the Situation of Spanish Hospital Pharmacy Departments. Method: An online questionnaire was sent to the heads of the 368 hospital pharmacy departments affiliated to SEFH. The questionnaire included 77 questions grouped into 8 dimensions. The information was collected between March and September 2019. Results: The overall response rate was 54.3%. Sixty-nine percent of hospitals were public and the most commonly reported hospital size was 101-250 beds. Nine percent of responding hospitals remained open round the clock and 57.5% did not offer a continued care service. A total of 41.9% of hospitals dispensed medications to outpatients in the afternoon and 52.7% of hospital pharmacy departments were accredited to some quality standard. The mean number of specialist pharmacists per pharmacy Department was 5.34 (SD: 6.22); 47% of pharmacists spent at least half their working day in a clinical unit. Hospital pharmacy departments had a mean of 0.3 (SD: 0.7) or 0:9 (SD: 1.4) automated storage and dispensing carousels, depending on whether they were horizontal or vertical, respectively. A total of 16.1% of beds were assisted by automated dispensing systems, a figure that reached 33.5% in hospitals with more than 1,000 beds. Three percent of hospital pharmacy departments had a robotized system for compounding chemotherapy medications and 24.8% had a traceability and safety system. Smart infusion pumps were used by 21.4% of hospitals. Electronic prescriptions were implemented in 98.8% of hospitals for inpatients and in 62% for outpatients. Conclusions: Spanish hospital pharmacy departments face a shortage of specialist pharmacists, although incorporation of such professionals to clinical units has doubled in the last few years. There has been an increase in the level of automation of the logistic processes involved in medication dispensing, but there is still significant room for improvement in the area of robotized dispensing and compounding traceability systems. This data could play an invaluable role in the design of future action plans.

Resumen Objetivo: Dar a conocer los resultados referentes a características generales, recursos humanos, materiales y sistemas de información de la encuesta nacional de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) 2019 sobre la situación de los Servicios de Farmacia Hospitalaria españoles. Método: Se envió un cuestionario on line a los responsables de los 368 Servicios de Farmacia Hospitalaria españoles registrados en el directorio de socios de la SEFH. El cuestionario incluía 77 preguntas agrupadas en ocho dimensiones. La información se recogió entre marzo y septiembre de 2019. Resultados: La tasa global de respuesta fue del 54,3%. El 69% de los hospitales eran de titularidad pública y el tamaño más representado de 101-250 camas. El 9% permanecía abierto durante las 24 horas y el 57,5% no disponía de ninguna modalidad de atención continuada. La dispensación a pacientes externos durante la tarde se realizaba en el 41,9% de los centros. El 52,7% de los Servicios de Farmacia estaban acreditados por una norma de calidad. La media de farmacéuticos especialistas por Servicio de Farmacia fue 5,34 (desviación estándar (DE: 6,22). El 47% de los farmacéuticos trabajaban al menos media jornada en las unidades clínicas. En cuanto a los sistemas automatizados rotativos de almacenamiento y dispensación, de media los Servicios de Farmacia disponían de 0,3 (DE: 0,7) y 0,9 (DE: 1,4) según fueran de tipo horizontal o vertical, respectivamente. El 16,1% de las camas hospitalarias estaban asistidas por sistemas automatizados de dispensación, llegando al 33,5% en hospitales con mas de 1.000 camas. El 3% de los Servicios de Farmacia Hospitalaria disponía de un sistema robotizado para la preparación de quimioterapia y el 24,8% de un sistema de trazabilidad y seguridad. Las bombas de infusión inteligentes se utilizaban en el 21,4% de los centros. La prescripción electrónica estaba implantada en el 98,8% de los hospitales para pacientes ingresados y en el 62% para pacientes ambulantes. Conclusiones: En los Servicios de Farmacia Hospitalaria españoles existe una infradotación de farmacéuticos especialistas, a pesar de haberse duplicado su incorporación a las unidades clínicas. Destaca un crecimiento en la automatización de las actividades logísticas de dispensación, pero existe un importante margen de mejora en sistemas robotizados y de trazabilidad de las preparaciones. Conocer estos resultados puede resultar de gran utilidad para establecer planes de actuación.

Insulin eye drops for treating corneal ulcer in a non-diabetic patient: regarding a case

Abstract Corneal ulcers are included in a heterogeneous group of eye injuries. When patients do not respond to treatment, including even corneal transplant, other alternatives need to be explored. We present a case of a patient who suffered an accidental spillage from the contents of a car battery. This corneal lesion was refractory to both surgical and pharmacological treatment. After four years of a persistent ulcer, insulin topical treatment 50 IU/mL was started. Improvement began to be observed and currently the patient has completely recovered the corneal epithelium. Nowadays, evidence of the topical insulin use for the treatment of corneal ulcers is higher in diabetic patients. In non-diabetic patients, evidence is restricted to a series of cases of neurotrophic corneal ulcers and a case report of a patient who presented a persistent epithelial defect after resection of a neurinoma. This case presents the experience of using an insulin drop formulation with effectiveness and absence of toxicity in a patient non-diabetic with a post-caustic corneal ulcer.

Resumen Las úlceras corneales se incluyen dentro de un grupo heterogéneo de lesiones oculares, las cuales pueden ser de gravedad variable. Cuando los pacientes no responden al tratamiento, incluyendo incluso el trasplante corneal, se crea la necesidad de explorar otras alternativas. Presentamos el caso de un paciente que sufrió una salpicadura ocular del contenido de una batería de automóvil por accidente. Esta lesión corneal, fue refractaria al tratamiento farmacológico e incluso quirúrgico. Tras cuatro años de persistencia de la úlcera corneal, se inició un tratamiento tópico con insulina 50 UI/ml. Se observó mejoría de forma evidente y actualmente el paciente ha recuperado completamente el epitelio corneal. Hoy en día, las evidencias disponibles del uso tópico de la insulina para el tratamiento de las úlceras corneales se centran en pacientes diabéticos. En los pacientes no diabéticos, la evidencia se limita a una serie de casos de úlceras neurotróficas corneales y al caso de un paciente que presentó un defecto epitelial persistente después de la resección de un neurinoma. Este caso, presenta la experiencia de uso de una formulación magistral de insulina oftálmica con eficacia y ausencia de toxicidad en un paciente no diabético con una úlcera corneal post-cáustica resistente al resto de tratamientos.