NOTA CLÍNICA

 

Poliartritis secundaria a instilaciones intravesicales de BCG, a propósito de un caso

Polyarthritis secondary to intravesical BCG instillation, a case report

 

 

Rincón Mayans A., Zudaire Bergera J.J., Brugarolas Rosselló J., Saiz Sansi A., Rioja Zuazu J., Regojo Balboa J.M.

Departamento de Urología, Clínica Universitaria. Universidad de Navarra

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La inmunoterapia endovesical con BCG es el mejor tratamiento complementario para tumores T1 G2-G3 y TiS. Sin embargo, esta terapia se ha asociado con diversos efectos secundarios, incluidos síntomas articulares. En este artículo, describimos un caso de poliartritis secundaria a instilaciones vesicales, una rara complicación. Realizamos una revisión de las manifestaciones clínicas, mecanismos de producción y tratamientos descritos con anterioridad en la literatura médica.
Por último, exponemos nuestra breve experiencia y nuestro resultado final.

Palabras clave: Artritis; poliartritis. Cáncer de vejiga superficial. Bacilo Calmette-Guérin. Inmunoterapia.

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ABSTRACT

Immunotherapy with intravesical instillation of Bacillus Calmette is the best complementary after TUR treatment against T1 grade 2- 3 and CIS bladder cancer. However, this therapy is associated with several side- effects, incluiding joint symptoms. In this article we describe a case of polyarthritis associated with intravesical instillation, a rare complication. We review the clinical features, the pathogenic mechanisms and treatments described previously in the medical literature. Finally, we expose our brief experience and our final result.

Key words: Arthritis. Polyarthritis. Superficial bladder cancer. Bacillus Calmette-Guérin. Immunotherapy.

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La inmunoterapia endovesical con BCG es el tratamiento complementario más eficaz en los pacientes con tumor vesical en estadio T1 G2-G3 y TiS¹. Su mecanismo de acción es poco conocido. Probablemente induce inmunomodulación local, que se manifiesta por la presencia de polimorfonucleares, infiltración de linfocitos T(CD4)², inducción de actividad antigénica clase II y secreción de varias citokinas. La terapia con BCG incluye 6 instilaciones semanales con o sin posterior terapia de mantenimiento.

Los efectos adversos de la terapia con BCG constituyen una preocupación constante desde las primeras descripciones de su empleo en tumores vesicales superficiales. En este trabajo se describe el raro caso de un paciente que desarrolló poliartritis reactiva a instilaciones con BCG.

 

Descripción del caso

Paciente de 60 años diagnosticado de carcinoma papilar urotelial de alto grado (T1 G2-3) múltiple tratado mediante RTU vesical el 12/01/05 y posterior RTU por probable recidiva el 9/05/05 (AP: tejido inflamatorio crónico) al que se indicó tratamiento complementario con instilaciones de BCG una dosis semanal, durante seis semanas acude a nuestro centro por un cuadro constitucional de deterioro del estado general con marcada astenia, fiebre de hasta 39,5 ºC de predominio vespertino, dolores articulares de inicio en pie derecho, con afectación posterior de pie izquierdo, tobillos, muñecas, manos y dedos de las manos (afectación simétrica y sumatoria) junto con conjuntivitis con marcado enrojecimiento ocular y secreción purulenta. No aftas ni otras lesiones orales ni genitales referidas. Sin otra sintomatología ni signos de localidad infecciosa.

En la analítica realizada presentaba marcada leucocitosis (22.180 con 80% de neutrofilos), VSG 100 a la 2ª hora y PCR 49 mg/dl. A esto se añadía alteración de enzimas hepáticas.

Serología para hepatitis negativas, así como para Yersinia y Chlamydia. Tanto los hemocultivos, urocultivos y coprocultivo negativos. Cultivo de bacilo de Koch en orina con tinción de Kinyoun negativa. HLA B27 y FR negativos.

Posteriormente se realizó artrocentesis de tobillo derecho con líquido de características inflamatorias. Cultivo y cristales negativos.

Dada la negatividad de las pruebas realizadas y la artrocentesis, como diagnóstico diferencial, nos planteamos poliartritis secundaria a instilaciones con BCG.

Iniciamos tratamiento con indometacina y corticoides (metilprednisolona 40 mg) con buena respuesta clínica y analítica. Al alta el paciente continuó tratamiento con indometacina 75 mg (1-0-1) durante 21 días.

El paciente acudió a revisión pasados tres meses, estando asintomático de su dolencia.

 

Discusión

No existe ninguna evidencia clínica analizada a día de hoy que relacione las instilaciones con BCG y sus efectos adversos. Probablemente el grado de leucocituria post- instilación sea el único factor predictivo de toxicidad y algunos utilizan la leucocituria como una herramienta para definir y articular el mejor programa de tratamiento.

Los efectos adversos vesicales son los más inmediatos y frecuentes. Incluyen: disuria (75%) como síntoma más frecuentemente descrito; nicturia (63%), urgencia (65%), dolor (12%), hematuria (29%); excepcionalmente retracción vesical (3%)³.

Aunque las manifestaciones clínicas y de laboratorio indican que la actividad anti-tumoral se concentra en el lugar de instilación, un 5% de pacientes padece efectos dañinos a nivel sistémico⁴. Cambios hepáticos o pulmonares (5%), neumonía (1%), epididimitis, prostatitis o infección uretral (5%) han sido descritos. Algunos de los pacientes presentaron reacción cutánea u otras reacciones cutáneas (6%), e incluso mielosupresión (1%).

Uno de los efectos sistémicos más raros lo constituyen artritis y artralgias (59 casos descritos⁵), que se han descrito como presentación aislada o acompañadas de uveitis, queratoconjuntivitis seca, afectación de glándulas salivares (Sd. De Sjogren) o un Sd. De Reiter.

La artritis provocada por BCG suele ser una poliartritis de pequeñas articulaciones siendo las extremidades inferiores las que con mayor frecuencia se ven afectadas, pero grandes articulaciones también lo pueden estar. Un síntoma característico es la rigidez matutina de dichas articulaciones, acompañado de síntomas constitucionales como fiebre y anorexia con Factor Reumatoide negativo.

Las pruebas de imagen no revelan ninguna alteración significativa, los test de laboratorio muestran signos de inflamación inespecífica y la serología para micobacterias son negativas. En nuestro caso, se descartaron otro tipo de patologías que pudiesen darnos una clínica similar.

El mecanismo de producción de la artritis por BCG no esta aclarado. El estudio del líquido sinovial no refleja signos de infección, lo que sugiere que se trata de un mecanismo autoinmune. Es sabido que virus y bacterias son capaces de producir una respuesta autoinmune y esto a su vez, enfermedad⁶.

Una porción de los péptidos derivados de la micobacteria tiene cierta homología con antígenos tisulares que provocan la producción de autoanticuerpos por nuestro organismo durante las infecciones por micobacterias^7-9. Es más, pacientes con enfermedades autoinmunes son capaces de reaccionar con la micobacteria. Se ha visto en modelos animales que clones de células T específicas para micobacteria tuberculosis son capaces de reconocer antígenos derivados del líquido sinovial¹⁰. Esto podría explicar el mecanismo molecular que se da en la artritis post- BCG.

En segundo lugar, la instilación con BCG induce una persistente expresión de antígenos HLA- DR de clase II en la superficie de las células uroteliales¹¹. Por lo tanto, hay células CD4 específicas para micobacterias que son presentadas en moléculas de clase II y a partir de aquí se puede dar una reacción cruzada en que las células CD4 específicas para la micobacteria reaccionen contra el tejido articular dándose el mecanismo autoinmune¹².

En tercer lugar los HSP (heat shock proteins) que son agentes reguladores de la respuesta inmune también pueden tener un papel fundamental¹³. Existe una gran homología entre el HSP65 de la micobacteria y el HSP60 humano¹⁴. Zugel et al. sugieren que debe existir una reacción cruzada a este nivel para que se de el fenómeno de autoinmunidad¹⁵.

Finalmente, los efectos autoinmunes posteriores a la instilación con BCG parecen ocurrir con mayor frecuencia en individuos susceptibles, en particular HLA- B27 (60% de los casos descritos) o en HLA B7 que tiene cierta similitud con HLA B27¹⁶.

La mayoría de pacientes con artritis y artralgia post- BCG mejoran tras la suspensión del tratamiento. Sólo una pequeña proporción de los pacientes persisten con la sintomatología, aunque este hecho parece relacionarse más con su bagaje genético.

En cuanto al tratamiento no parece haber consenso. Las distintas pautas de tratamiento van desde antiinflamatorios no esteroideos, antiinflamatorios no esteroideos y corticoides, corticoides o bien corticoides con isoniacida o rifampicina.

Hidroxicloroquina asociado con antiinflamatorios no esteroideos o con corticoides cuando estos no funcionan. Si no existe respuesta a estas pautas y los síntomas persisten durante meses o años, se ha propuesto tratamiento inmunosupresor con metrotexate y ciclofosfamida.

El uso de isoniazida como tratamiento de artritis parece ser eficaz¹⁷, aunque en modelos animales se ha observado que puede reducir el efecto anti-tumoral¹⁸, probablemente por una disminución de la estimulación inmune.

En nuestro caso, hicimos uso de corticoides durante 3 días junto a indometacina que se prolongó durante 21 días posterior al alta, logrando la mejoría clínica del paciente.

Tal vez, que nuestro paciente fuese HLA- B27 negativo (único factor de riesgo conocido¹⁶) y la suspensión del tratamiento con BCG, facilitará la pronta recuperación del cuadro y no tuviésemos que utilizar tratamiento antituberculoso o inmunosupresor.

 

Referencias

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Dirección para correspondencia:
Dr. A. Rincón Mayans
Departament de Urología. Clínica Universitaria. Universidad de Navarra.
Avda. Pío XII, 36. 31080 Pamplona
Tel.: 948 255 400/extensión: 4632 / Fax: 948 296 500
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Recibido: enero 2006
Aceptado: octubre 2006