CARTAS AL DIRECTOR

 

Rabdomiolisis por gemfibrozilo en un paciente con hipotiroidismo inadvertido

Gemfibrozil induced rabdomiolisis in a patient with unadvised hypothyroidism

 

 

J. Barquero-Romero, C. Rodríguez Vázquez, I. Arrobas Vacas

Servicio de Medicina Interna. Hospital Perpetuo Socorro. Complejo Hospitalario Universitario. Servicio Extremeño de Salud. Badajoz

 

Sr. Director:

La rabdomiolisis (RML) es una forma grave de miopatía resultado de la lesión severa y la lisis del músculo esquelético. Clínicamente se define por la presencia de clínica muscular, elevación de CK sérica con valores 10 veces los normales y daño orgánico (fundamentalmente, insuficiencia renal) secundarios a la lisis celular muscular (1). La RML producida por fármacos hipolipemiantes es un hecho bien documentado (1-3) y se estima que puede ocurrir en el 0,1-0,5% de los casos (2,3).

Gemfibrozilo (GFZ) es un hipolipemiante de la familia de los fibratos que ha sido implicado en la aparición de RML en pacientes a los que se les administró conjuntamente con estatinas (4) pero muy raramente cuando se utiliza en monoterapia (5).

Presentamos el caso de un paciente en tratamiento con GFZ que desarrollo un cuadro de RML que pudo verse favorecido por la presencia de un hipotiroidismo inadvertido.

Varón de 37 años, sin antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus, consumo de tóxicos o abuso enólico. Fumador hasta hacía 8 meses. Intervención antigua de fractura tibial. Ingresó en agosto de 2005 por presentar dolorimiento muscular, sensación de contractura, decaimiento, fatigabilidad fácil y sensación inespecífica de mareos, que habían comenzado meses atrás y que achacaba al inicio del tratamiento con GFZ (600 mg/día) que había empezado a tomar en marzo de 2005, al detectarse hipertrigliceridemia en un control analítico previo al inicio de dieta hipocalórica. Refirió que la clínica era progresiva y había llegado a resultar incapacitante, motivo por el que ingresó. Negó fiebre, tos, disnea, aparición de lesiones cutáneas o síntomas neurológicos. En la exploración física su estado general aparente era bueno. Índice de masa corporal 37 kg/m². Bien hidratado y perfundido. Coloración cutaneomucosa normal. No adenopatías palpables. Auscultación pulmonar y cardiaca, abdomen y extremidades sin hallazgos de interés. Exploración neuromuscular, incluyendo fuerza, sensibilidad, reflejos osteotendinosos y marcha, normales.

En las exploraciones complementarias destacaba: urea 18 mmol/L, creatinina 135 µmol/L, ácido úrico 452 µmol/L, CK 1121 Ul/L (15-190), GOT 49 Ul/L, GPT 34 Ul/L, LDH 435 Ul/L. Ferritina 736 µg/L (30-400). Mioglobinemia 177,3 pg/l (6-85) y mioglobinuria 6,7 µg/l (0). TSH 100 mU/L (0,27-4,2), T4 L, 3,8 pmol/l (11,5-21). Anticuerpos antitiroglobulina positivos. El resto de determinaciones analíticas (hemograma, VSG, proteína C reactiva, estudio de coagulación, determinaciones séricas de glucosa, colesterol total, triglicéridos, proteínas totales, albúmina, bilirrubina total, bilirrubina directa, gammaglutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina, sodio, potasio, cloro, fósforo, cloro, calcio, hierro, transferrina, vitamina B12, ácido fólico, recuento de inmunoglobulinas, marcadores tumorales, factor reumatoide, ASLO y niveles de complemento, normales. Anticuerpos antinucleares, anti-DNA, anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La y antimúsculo liso, negativos. Niveles de cortisol, ACTH, cortisol libre urinario normales. Serología VHB, VHC, VIH, toxoplasma, CMV y VEB, negativos o sin seroconversión. Ecografía tiroidea normal.

Durante el ingreso se suspendió GFZ y se inició tratamiento hormonal sustitutivo tiroideo (levotiroxina 100 mcg/día), con progresiva mejoría clínica y analítica (Tabla I). Seis meses después se encuentra asintomático.

GFZ junto con clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, etofibrato y binifibrato constituyen el grupo de los fibratos, que pertenecen al grupo terapéutico de los hipolipemiantes. Sus acciones fundamentales son la disminución de los niveles séricos de triglicéridos y de colesterol LDL y la elevación de los de colesterol HDL y su uso clínico es muy habitual en la prevención y el tratamiento de la enfermedad arteriosclerótica (6). Su mecanismo de acción fundamental es a nivel de las lipoproteínas VLDL, ricas en triglicéridos, disminuyendo su síntesis a nivel hepático e incrementando su catabolismo por la lipoproteinlipasa a nivel periférico. Se administra por vía oral y su posología habitual es 600-900 mg/día (6). Es considerado un fármaco seguro, bien tolerado, con pocos efectos adversos, entre los que destacan los referidos al aparato gastrointestinal (dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento) y otros inespecíficos como cefalea, fatiga, aumento de peso y desarrollo de cálculos biliares (6). La aparición de miopatía grave en pacientes que recibieron GFZ es casi exclusiva de aquellos pacientes a los que se administró conjuntamente con estatinas, ya que entre ambos existe una interacción farmacodinámica significativa: los fibratos se metabolizan a nivel de citocromo P450 y reducen la metabolización de las estatinas, cuyos niveles séricos se incrementan y con ello, también se incrementa el riesgo de RML (2,3). Fuera de esta asociación, son muy pocos los casos de miopatía asociada a los fibratos, en general (7,8) y a GFZ en particular (5,9).

El paciente que presentamos no presentaba el antecedente de insuficiencia renal (presente en 2 de los 3 casos de RML asociada a GFZ en monoterapia) pero se encontraba hipotiroideo, que parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de RBD (2), ya que en el hipotiroidismo las células musculares presentan una actividad mitocondrial deprimida y un enlentecimiento de las rutas metabólicas principales, como el ciclo de Krebs, la lipolisis o la glucolisis..., por lo que son más vulnerables a la acción tóxica de estos fármacos (7,10). Consideramos, que aunque GFZ puede considerarse un fármaco seguro, especialmente en monoterapia, una valoración de la función tiroidea previa reduciría el riesgo de toxicidad muscular incluyendo RML (2).

 

1. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis: an evaluation of 475 hospitalized patients. Medicine (Baltimore) 2005; 84: 377-85.

2. Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions. Circulation 2004; 109 (Supl. 1): 11150-7.

3. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, Gurwitz JH, Chan KA, Goodman MJ, Platt R. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004; 292: 2585-90.

4. Rosenson RS. Current overview of statin-induced myopathy. Am J Med 2004; 116: 408-416.

5. Layne RD, Sehbai AS, Stark LJ. Rhabdomyolysis and renal failure associated with gemfibrozil monotherapy. Ann Pharmacother 2004; 38: 2324.

6. Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, Huttunen JK, Kaitaniemi P, Koskinen P, Manninen V, et al. Helsinki Heart Study: primaryprevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237-45.

7. Clouatre Y, Leblanc M, Ouimet D, Pichette V. Fenofibrate-induced rhabdomyolysis in two dialysis patients with hypothyroidism. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1047-1048.

8. Barker BJ, Goodenough RR, Falko JM. Fenofibrate monotherapy induced rhabdomyolysis. Diabetes Care 2003; 8: 2482-3.

9. Gorriz JL, Sancho A, Lopez-Martin JM, Alcoy E, Catalan C, Pallardo LM. Rhabdomyolysis and acute renal failure associated with gemfibrozil therapy. Nephron 1996; 74: 437-8.

10. Kisakol G, Tunc R, Kaya A. Rhabdomyolysis in a patient with hypothyroidism. Endocr J 2003; 50: 221-3.