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Avances en Odontoestomatología
On-line version ISSN 2340-3152Print version ISSN 0213-1285
Av Odontoestomatol vol.30 n.1 Madrid Jan./Feb. 2014
Efectos genotóxicos de las resinas en odontología: Revisión de literatura
Genotoxic effect of composites resins in dentistry: A review
Hernández González D.*, Méndez Silva J.**, Díaz Caballero A.***
* Odontólogo. Facultad de Odontología. Universidad de Cartagena. Joven Investigador e innovador año 2013, Colciencias.
** Rehabilitador Oral, Docente Facultad de Odontología, Universidad de Cartagena.
*** Candidato a doctor en Ciencias Biomédicas. Docente Facultad de Odontología. Universidad de Cartagena.
Dirección para correspondencia
RESUMEN
Objetivo: Analizar la evidencia científica disponible acerca de la genotoxicidad causada por los monómeros dentales liberados de las resinas compuestas.
Materiales y métodos: Se lleva a cabo una búsqueda electrónica exhaustiva de estudios relacionados con la genotoxicidad de las resinas compuestas o los monómeros dentales utilizando las bases de datos Pubmed, OvidSP, EbscoHost, SciVerse y SpringerLink. Se revisaron un total de 115 artículos y se seleccionaron 36 entre estudios clínicos controlados, estudios en animales y pruebas in vitro.
Conclusiones: La exposición a los monómeros residuales liberados por las resinas compuestas, causa gran preocupación por los estudios que advierten su potencial genotóxico. El principal mecanismo es atribuido al estrés oxidativo que se genera por aumento de las concentraciones de radicales libres y disminución de los niveles de glutatión, agente responsable del balance redox en la célula. Estas alteraciones conllevan a la activación de varias vías de apoptosis celular y retrasos en las fases G1 y G2 del ciclo celular.
Palabras clave: Genotoxicidad, micronúcleos con defecto cromosómico, metacrilatos, resinas compuestas, ensayo cometa (DeCS).
SUMMARY
Objective: To examine the available scientific evidence about the genotoxicity caused by monomers released from dental composite resins.
Materials and methods: We carried out a comprehensive electronic search of studies related to the genotoxicity of composite resins or dental monomers using the databases PubMed, OvidSP, EBSCOhost, and SciVerseSpringerLink. We reviewed a total of 115 articles and 36 were selected from controlled clinical studies, animal studies and in vitro tests.
Conclusions: Exposure to residual monomers released from composites, causes great concern about studies that warn their genotoxic potential. The main mechanism is attributed to oxidative stress is generated by increasing concentrations of free radicals and decreased levels of Glutathione redox agent responsible for the cell balance. These changes lead to the activation of multiple pathways of apoptosis and delays in G1 and G2 phases of the cell cycle.
Key words: Genotoxicity tests, micronucleus test, comet assay, bisphenol A-glycidyl methacrylate, composites resins (MeSH).
Introducción
Con el desarrollo de la adhesión a los tejidos dentales, las resinas compuestas revolucionaron la odontología desde hace aproximadamente 50 años (1). Esto coincide con la preocupación de los dentistas a nivel mundial sobre la biocompatibilidad de la amalgama de plata, debido que, los vapores de mercurio liberado por ésta, causan alteraciones en los sistemas nervioso, renal o respiratorio (2). Por lo tanto, unos de los motivos principales para el cambio de este tipo de obturador dental por resinas compuestas de fotocurado era la seguridad biológica (3), sin apartar los requerimientos estéticos que cada vez tenían mayor auge conforme se desarrollaban mejores propiedades ópticas para estos materiales resinosos (1). Sin embargo, la biocompatibilidad a nivel genético de las resinas compuestas no es clara ya que estudios afirman que la acción genotóxica de éstas es causada por liberación de monómeros residuales al medio oral, los cuales surgen de la polimerización incompleta del material (4, 5) causando una serie de alteraciones metabólicas a nivel cromosomal comparables con las que pueden presentar la amalgama de plata (6). Consecuentemente, la creciente prevalencia de cáncer en la cavidad oral (7), genera dudas sobre la inocuidad de varios materiales dentales de amplio uso en la población. En la mayoría de los casos, la etiología de esta patología es desconocida, por lo tanto, es necesario un monitoreo del daño cromosomal en células del epitelio bucal en contacto con materiales restaurativos como las resinas compuestas para determinar si pueden dar origen a esta u otras enfermedades (8).
Dichas sustancias elevan el riesgo de aparición de carcinomas y modificaciones en los tejidos cercanos o que se encuentran en contacto con ellas, así como también ciertos tejidos blanco distantes al lugar donde se está generando el estímulo carcinogénico, por lo tanto, es de enorme importancia determinar la relación riesgo-beneficio de las actuales resinas compuestas, ya que hasta el momento los beneficios en cuanto a la estética son palpables en la práctica clínica y en la satisfacción de los pacientes, sin embargo, el riesgo biológico aún no se esclarece de una manera satisfactoria, ya que son muy pocos los estudios que responden todas las dudas que generan estos materiales en cuanto al daño genético que pueden causar (8, 9). Es así como la presente revisión contribuye a complementar el conocimiento científico del cual podrían apoyarse posteriores investigaciones afines que divulguen la biocompatibilidad de las resina compuestas, teniendo en cuenta que, el rápido desarrollo actual de las tecnologías hace que se necesiten frecuentes evaluaciones y monitoreo de todos los cambios sustanciales en la composición de estos productos.
El objetivo de la presente revisión es analizar la evidencia científica disponible acerca de la genotoxicidad causada por los monómeros dentales liberados de las resinas compuestas, teniendo en cuenta su mecanismo de acción y las posibles vías por las cuales estos agentes afectan al organismo. Además se analizan las distintas pruebas mediante las cuales podemos evaluar este fenómeno.
Materiales y métodos
Se realizó una búsqueda electrónica de estudios relacionados con la genotoxicidad de las resinas compuestas o de los monómeros dentales, del año 2000 hasta el 2012. Las bases de datos utilizadas fueron Pubmed, OvidSP, EbscoHost, SciVerse y SpringerLink. Se usó el operador booleano "AND" entre las siguientes palabras clave MeSH: Genotoxicity tests, micronucleus test, comet assay, bisphenol A-Glycidyl methacrylate, composites resins.
Se revisaron un total de 115 artículos y se seleccionaron 36 entre estudios clínicos controlados, estudios en animales y pruebas in vitro.
Resultados
Elusión de los monómeros a la cavidad oral
Polydorou et al. determinaron mediante pruebas in vitro la elusión de monómeros en dos resinas compuestas de uso comercial (4). Encontrando que cerca del 50% de la cantidad total de TEGDMA liberado lo hacía en las primeras 24 horas y hasta 28 días después de su polimerización. Este mismo autor en un estudio posterior comparó in vitro varios materiales resinosos y concluyó que la cantidad de monómeros liberados disminuye después de 28 días y puede presentarse hasta después de 1 año de almacenamiento (5).
Michelsen et al. concluye mediante su estudio in vivo que la cantidad de monómero liberado en la saliva sólo se presenta las primeras 10 minutos después de su colocación. Este autor no encontró monómeros liberados después de 24 horas ni de 7 días, por lo tanto esto puede explicar la baja incidencia de efectos locales adversos relacionados con las resinas compuestas (10).
Ensayo de micronúcleos
Durante la división celular el material genético (ADN) contenido en el núcleo celular, se replica y divide equitativamente dando lugar a dos células hijas idénticas; este proceso puede producirse de manera deficiente debido a errores durante la replicación y posterior división del ADN, a roturas cromosómicas y al efecto de la radiación y de sustancias genotóxicas, produciéndose pérdida cromosómica y haciendo que el reparto del material genético no sea equitativo. Cuando esto ocurre, el material genético que se desprende y que, por tanto, queda excluido y no se incorpora correctamente al núcleo de la célula hija, origina un nuevo núcleo de menor tamaño que el primario denominado "micronúcleo" (MN), visible fácilmente al microscopio óptico. El material genético desprendido puede derivar de cromosomas enteros o, más frecuentemente, de fragmentos cromosómicos a céntricos que quedan excluidos de los núcleos de las nuevas células durante anafase mitótica.
La mucosa bucal provee una barrera contra los potenciales carcinógenos que son metabolizados en potenciales productos reactivos. Cerca del 90% de los cánceres son de origen epitelial, la mucosa bucal puede ser usada para monitorear eventos genotóxicos tempranos como resultado de carcinógenos potenciales que entran al cuerpo por ingestión o inhalación (11). Células bucales exfoliadas se usaron exitosamente mostrando los efectos genotóxicos del tabaco, tratamientos médicos como radioterapia, exposición ocupacional a potenciales mutagénicos y/o químicos carcinogénicos y para estudios de quimioprevención del cáncer (12).
Ensayo cometa
En general, el principio básico del ensayo es la migración del ADN en una matriz de agarosa bajo condiciones de electroforesis. Luego, al ser observada la célula al microscopio (por fluorescencia o por tinción con plata del material nuclear), presenta la apariencia de un cometa, con una cabeza (región nuclear) y cola (formada por fragmentos nucleares que han migrado en dirección del ánodo) por lo que este ensayo es también conocido como ensayo Cometa, debido al patrón de migración del ADN que se produce en las células dañadas. La detección de la migración del ADN alterado depende de varios parámetros, tales como: la concentración de la matriz de agarosa, el pH, la temperatura y duración del desenrollamiento, voltaje, amperaje y duración de la electroforesis (13). El protocolo de este ensayo ha quedado bien establecido para detectar daño al ADN, específicamente aquellos producidos por las rupturas de cadena, la formación de sitios lábiles al álcali, los entrecruzamientos ADN-ADN y ADN-proteínas y más recientemente para la evaluación de los mecanismos de reparación de daño oxidativo en el ADN en células eucariotas obtenidas tanto de estudios in vivo como in vitro.
Ostling y Johanson, en el año 1984, fueron los primeros en desarrollar una técnica de electroforesis en microgeles para detectar el daño al ADN a nivel de células individuales. En esta técnica las células son embebidas en agarosa y son añadidas en láminas de microscopio para ser sometidas a una electroforesis neutral, tras la lisis en presencia de sales y detergentes. Las células con una elevada frecuencia de rupturas de doble cadena (RDC) mostraron una significativa migración del ADN hacia el ánodo (13).
Las condiciones neutrales limitaron grandemente la utilidad del ensayo es por esto que, en 1988, Singh y cols. introdujeron una técnica en microgeles que involucra la electroforesis en condición alcalina (pH 13) para detectar el daño al ADN en células individuales (14). En estas condiciones de pH la incrementada migración del ADN es asociada con elevados niveles de rupturas de simples cadenas (RSC) asociadas con sitios de reparación por escisión incompletos y sitios lábiles al álcali (SLA). Como la mayoría de los agentes genotóxicos inducen en mayor magnitud RSC y/o SLA que RDC, esta versión del ensayo tiene mayor importancia en la identificación de los agentes genotóxicos. Dos años más tarde Olive, en el año 1990, introdujo otra versión alcalina de este ensayo, en la cual la electroforesis del ADN se ejecuta a pH 12,3, con esta variante se detectan SLA convertidos en RSC (15).
Resinas compuestas
Las resinas compuestas son usadas para una variedad de aplicaciones en odontología, básicamente están conformadas por una matriz polimérica, que típicamente es un metacrilato, un relleno de refuerzo hecho de vidrio radio opaco, un agente de unión Silano que une la matriz con el relleno y promotores o moduladores de polimerización. El monómero predominante usado en las resinas compuestas comerciales es el bis-GMA el cual posee una alta viscosidad, por lo tanto es mezclado con otros monómeros como TEGDMA y UDMA (1).
Monómeros dentales
Los monómeros pueden ser considerados el constituyente clave en la resina dental, su grado de conversión es un determinante importante de las fuerza físico-mecánica del polímero resultante. La conversión generalmente no es completa y se acepta que sea baja en las resinas compuestas y en los adhesivos. Aparte de menores fuerzas mecánicas, un bajo grado de conversión resulta en una alta permeabilidad, mayor absorción de agua, mayor microfiltración, mayor liberación de monómeros residuales y, por lo tanto, menor biocompatibilidad (16). La polimerización es inhibida por varios factores, tales como la presencia de oxígeno (resultando en la capa inhibida), la presencia de agua proveniente de la dentina, entre otros (16).
Inducción de genotoxicidad causada por los monómeros dentales
El ADN es el blanco molecular de los componentes de los materiales dentales resinosos, ya que sus efectos genotóxicos han sido detectados en bacterias y células de animales mostrando la interacción entre el ADN y los monómeros residuales o metabolitos asociados. A la fecha parece que hay una clara diferencia en el potencial genotóxico de varios metacrilatos, por ejemplo, no se encontró inducción de mutación genética causada por el Bis-GMA y el UDMA (17). Sin embargo, no se descarta que exista el daño a cierto nivel, ya que el Bis-GMA presentó resultados positivos al test de inhibición de síntesis de ADN realizado por Heil (18). Aunque, no se detectaron mutaciones genéticas con los monómeros HEMA y MMA, pero altas concentraciones de HEMA provocó mayores niveles de formación de micronúcleo indicando aberraciones cromosómicas in vitro en los estudios de Schweikl (17, 19), por lo tanto es probable que el HEMA también produzca daño al ADN. El monómero bifuncional TEGDMA causa efectos mutagénicos dosis-dependiente en cultivo de células de animales, además la frecuencia de mutación genética aumentó más de 10 veces y este monómero también indujo la formación de micronúcleo (17, 19), también la fractura de las cadenas de ADN por el TEGDMA y el HEMA fue indicado por la prueba cometa en los estudios de Kleinsasser et al. (20, 21).
Los mecanismos moleculares que conducen a mutaciones por monómeros de resina no son claros en la actualidad. Sin embargo hay dos posibilidades para la generación de lesiones de ADN (Figura 1).
Primero, el espectro de mutación inducido por el TEGDMA es similar al causado en el genoma de las células animales después de la exposición a rayos X y varios agentes químicos, incluyendo las drogas anticancerígenas (22, 23). Segundo, TEGDMA y los monómeros relativos pueden inducir mutaciones por un mecanismo secundario vía generación de Especies de Óxido Reactivos (EOR) como lo hacen ciertos agentes tales como radiación ionizante, UV y ciertos químicos (24).
Daño al ADN y regulación del ciclo celular
El ADN mitocondrial y genómico son el blanco principal para agentes como EOR, luz ultravioleta, radiación iónica y sustancias químico-terapéuticas. Estos agentes genotóxicos causan una serie de lesiones que incluyen la rotura de cadena simple o doble de ADN. Como respuesta, un elaborado sistema de regulación molecular es activado para mantener la integridad genómica celular (25). El éxito de las fases G1, S y G2 en el ciclo de las células eucariotas es precisamente monitoreado por varios puntos de control. Estos activan respuestas celulares sobre el daño al ADN a través de ciertas proteínas (26, 27). Luego, el ciclo celular puede ser bloqueado para reparar el ADN dañado o para conducir a la célula a una muerte programada. Sin embargo, los defectos en la señalización de los puntos de control del ciclo celular pueden ser desastrosos para la integridad del genoma, debido a que pueden conducir a un daño genético irreversible como mutaciones o daño a los cromosomas. La regulación de los puntos de control del ciclo celular es una red con mecanismos complejos realizados por vías dependientes y no dependientes de P53 (26).
El comonómero TEGDMA ha sido mostrado por Schweikl et al. como el causante de acumulación reversible de células de la línea V79 en fase G2, probablemente debido a la falta de un punto de control funcional en la fase G1 en esta línea celular, por lo tanto, una fase G1 prolongada causada por altas concentraciones de TEGDMA es probablemente estabilizada por un punto de control dependiente de P53 (28).
En un estudio de Wisniewska evaluó la acción conjunta del TEGDMA y UDMA sobre células de hámster, encontrando que estos monómeros causan por separado una inducción de daños citotóxicos y genotóxicos, sin embargo su asociación no incrementa su acción dañina (29).
Discusión
Inicialmente mediante estudios in vitro varios autores evaluaron la capacidad citotóxica y genotóxica de los monómeros dentales, aunque sus mecanismos no están totalmente claros, recientes hallazgos identifican al dimetacrilato de trietilenglicol comonómero (TEGDMA) y el 2 hidroxietil metacrilato (HEMA), entre otros, como causantes de alteraciones en el ciclo celular mediante la inhibición de los niveles de glutatión (GSH), el cual funciona como antioxidante natural protegiendo la célula de los daños causado por especies reactivas de oxígeno (ROS), quienes pueden activar diferentes vías de apoptosis celular (8, 21, 30-35). La transformación del daño en el ADN a mutación no suele ser inmediata sino a largo plazo (32) y, en determinadas concentraciones estos monómeros dentales tienen un alto potencial carcinogénico (33, 35, 36).
Schweikl et al. encontraron en varios estudios in vitro, un aumento del número de formación de micronúcleos en cultivos de células de fibroblastos en contacto con diferentes concentraciones de Bis-GMA, TEGDMA y HEMA (19, 28, 36). Drozdz et al., mediante un estudio in vitro en donde evalúa la acción del Bis-GMA en linfocitos humanos, encontró que este puede llegar a causar un amplio espectro de daño al ADN mediante la interacción directa con este causando una rotura de cadena doble, por lo tanto se puede concluir que esto causa el retraso en la fase S del ciclo celular (37). De esta misma manera Szczepanska et al. entró daño genotóxico causado por estos compuestos en fibroblastos gingivales (38).
Investigaciones en animales como los de Arossi et al. corroboraron la actividad mutagénica de estos compuestos, utilizando el test de recombinación y mutación somática (S.M.A.R.T) en Drosofila Melanogaster ya que su genética es homóloga a la de los mamíferos (39, 40). Varios estudios notificaron conclusiones similares en cuanto a la medición en mamíferos del daño al material genético causado por los monómeros de uso odontológico (41).
Posteriormente, pruebas en humanos como la de Di Pietro et al. buscaron evaluar la actividad genotóxica de estos materiales restauradores mediante ensayo cometa en sangre periférica de personas jóvenes, comparando los resultado obtenidos con un grupo control. Encontraron que la amalgama y los metacrilatos tenían un potencial adverso sobre la salud humana mediante el mecanismo de lesiones oxidativas al ADN, razón por la cual sugieren estudios clínicos que involucren otros indicadores específicos de daño oxidativo al ADN (6).
En conclusión podemos afirmar que el análisis de la toxicología celular de los monómeros dentales ha dado una nueva percepción en la interpretación de los factores de riesgo de los tejidos de la cavidad oral. Los esfuerzos hechos en el campo de la toxicología celular de los monómeros y los hallazgos futuros derivados de la biología celular pueden mejorar nuestro conocimiento de los efectos de estos compuestos sobre los tejidos humanos. Últimamente se ha hecho mucho énfasis en estudiar la relevancia clínica de identificar el potencial de inducir daño celular y tisular provocado por los materiales dentales y sus componentes para conocer desde un punto de vista molecular la acción de los compuestos xenobióticos que son colocados en cavidad oral por el personal odontológico, cobra gran importancia al encontrar evidencia del daño a nivel genético que estos pueden causar. Sabiendo que desde el contexto ético, debemos ofrecer a nuestros pacientes tratamientos de alta calidad y con los menores efectos secundarios posibles.
Agradecimientos
Agradecimiento al Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación COLCIENCIAS, por su compromiso con el fomento de la investigación mediante el programa de Jóvenes Investigadores e Innovadores año 2012-2013.
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Dirección para correspondencia:
Daniel Fernando Hernández González
Facultad de Odontología. Universidad de Cartagena.
Sede Zaragocilla.
Campus de la Salud.
Avenida El Consulado Calle 30, No. 48-152
Cartagena de Indias DT y C-Colombia
Correos electrónicos: danielhdez9@gmail.com; todi63@gmail.com
Fecha de recepción: 15 de abril de 2013.
Aceptado para publicación: 21 de mayo de 2013.