Síndrome hereditario de hiperferritinemia y cataratas.
Descripción de una nueva familia en España

J. M. Ladero, A. Balas¹, F. García-Sánchez¹, J. L. Vicario¹ y M. Díaz-Rubio

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense.
¹Centro de Transfusión. Servicio Madrileño de Salud. Consejería de Sanidad. CAM. Madrid

RESUMEN

El síndrome de hiperferritinemia y cataratas es un trastorno autosómico dominante debido a mutaciones en la región 5' no codificante del gen de la cadena ligera de ferritina, localizado en 19q.3-q13,4. Como consecuencia se altera la morfología de la region IRE (iron responsive element) que pierde su capacidad normal de regular la síntesis de cadenas ligeras de ferritina, las cuales se sintetizan en exceso y forman complejos que se acumulan en el cristalino, dando lugar a cataratas precoces.
Se presenta una familia española con 7 miembros afectados en tres generaciones. El estudio genético pone de manifiesto un cambio de una sola base C→T en posición 33 del IRE en el caso index y un hermano, mientras que otra hermana no afecta del síndrome no mostraba mutaciones.
Este síndrome se identificó en 1995 y aún es poco conocido. La sospecha clínica debe surgir ante sujetos con cataratas precoces, especialmente si son de tipo familiar, o en personas con cifras elevadas de ferritina sin causa aparente y sin signos de sobrecarga de hierro. El trastorno no parece tener otras consecuencias que las cataratas y su identificación permite establecer un pronóstico favorable y evitar sangrías terapéuticas innecesarias.

Palabras clave: Hiperferritinemia. Cataratatas. Cadenas L de ferritina. Proteínas reguladoras del hierro.

INTRODUCCIÓN

La hiperferritinemia de intensidad variable es un hallazgo bastante frecuente puesto que la ferritina es un reactante de fase aguda cuya síntesis está aumentada por efecto de determinadas citocinas que se liberan en el curso de procesos inflamatorios y neoplásicos (1). La hiperferritinemia extrema es un rasgo característico, aunque no patognomónico ni obligado, de la hemocromatosis hereditaria, asociada normalmente a una elevación de la sideremia y del índice de saturación de transferrina. La identificación de las mutaciones del gen HFE, especialmente de la C282Y en homocigosis o en heterocigosis mixta con la H63D, permite identificar con certeza más del 90% de los casos de hemocromatosis genética en caucásicos (2). Otras causas genéticas de sobrecarga de hierro han sido revisadas recientemente (3), aunque con matizaciones (4).

En 1995 Girelli y cols. en Italia (5) y Bonneau y cols. en Francia (6) identificaron un síndrome que asociaba hiperferritinemia con cataratas de aparición precoz, con un patrón hereditario autosómico dominante, no asociado a sobrecarga de hierro. Desde entonces se han identificado varias familias en diferentes lugares de Europa (7,8), incluida España (9,10) y del resto del mundo (11), si bien se considera que el trastorno es bastante raro. Presentamos una nueva familia en la que se ha identificado esta alteración.

OBSERVACIÓN CLÍNICA

El caso índice es una mujer española de raza blanca, natural y residente en Madrid. Cuando consultó por primera vez con nosotros (mayo 2003) tenía 44 años. A los 20 años había sido diagnosticada de cataratas e intervenida a los 33. A los 42 años, en un análisis de empresa, se detectó por primera vez hiperferritinemia que se confirmó en un segundo análisis (1130 µg/l). El resto de la analítica habitual era completamente normal, con hemoglobina 12,4 g/dl, sideremia 74 µg/dl, IST 17%, marcadores virales B y C, autoanticuerpos no organoespecíficos, cobre, ceruloplasmina y α-1 antitripsina normales o negativos. Ecografía abdominal normal. La enferma era heterocigota simple para la mutación H63D del gen HFE. Remitida a su especialista, se le prescribieron cinco sangrías de 300 ml en un periodo de 4 meses, al cabo de los cuales la ferritina era de 1.050 µg/l, con sideremia 46 µg/dl, IST 12% y hemoglobina 10,9 g/dl. La enferma fue remitida a la consulta externa de nuestro servicio.

En la anamnesis refirió que su madre y dos de sus tres hermanos habían sido diagnosticados de cataratas en la juventud y posteriormente de hiperferritinemia. La enferma tenía dos hijos, uno de los cuales tenía cataratas e hiperferritinemia. Lo mismo ocurría con uno de los dos hijos de uno de sus dos hermanos afectados. El otro hermano afectado tenía una hija de 8 años que no había sido estudiada. La hermana no afectada tenía dos hijos normales (Fig. 1).

Se confirmó la hiperferritinemia y la absoluta normalidad del resto de los parámetros analíticos férricos, hepáticos y hemáticos. Se realizó estudio genético de la paciente index y de dos de sus hermanos, uno afectado y el otro no. El método utilizado ha sido el mismo que se utilizó en otra familia portadora del síndrome e identificada con anterioridad (9), según se ha descrito en otro lugar (12). Tanto el caso index como el hermano afectado eran portadores de un cambio de una sola base C→T en la posición 33 del IRE (iron responsive element) del gen de la cadena ligera de ferritina. La hermana no afectada no presentaba mutaciones.

COMENTARIO

El síndrome hereditario de cataratas e hiperferritinemia es un trastorno autosómico dominante debido a mutaciones en la región 5', no codificante, del gen de la cadena corta de ferritina, que se localiza en 19q13.3-q13.4 (13). Esta región se denomina IRE (iron responsive element: elemento que responde al hierro) y su función es unirse a determinadas proteínas citoplásmicas denominadas IRP (iron regulatory proteins: proteínas reguladoras del hierro). En caso de deficiencia de hierro las IRP adquieren una afinidad elevada por el IRE e inhiben la síntesis de cadenas ligeras de ferritina. La interacción IRE-IRP se produce sobre una estructura anular formada por cinco pares de bases en un extremo del IRE (14).

Las mutaciones que alteran o influyen sobre la morfología de esta región anular impiden o disminuyen el grado de interacción IRE-IRP, lo que permite una síntesis de cadenas ligeras de ferritina no sujeta al control regulador generado por este sistema y que por lo tanto es independiente del estado homeostático del hierro (14). Se han identificado hasta el momento al menos 11 mutaciones por cambio de una sola base (SNPs) y 4 deleciones de extensión variable (14). Cuanto más próxima esté la mutación de la región anular del IRE mayor y más precoz será el trastorno, aunque existe amplia variabilidad entre sujetos portadores de la misma mutación (7). La mutación identificada en la familia que presentamos es la misma que se identificó en una familia de Móstoles (Madrid) por este mismo grupo (9), pero difiere de la registrada por Pérez de Nanclares y cols. (10) en una extensa familia vasca (A→G en posición 40) de la zona IRE.

La hiperferritinemia propia de este síndrome se debe a la formación de homopolímeros de cadenas L, o de heteropolímeros con pequeñas cantidades de cadenas H de ferritina, cuya síntesis depende de otro gen situado en el cromosoma 5 y que no está afectado en este síndrome. La capacidad de incorporación de hierro a la ferritina depende de su riqueza en cadenas H, por lo que las moléculas de ferritina generadas en este síndrome, como tienen un gran exceso de cadenas L, apenas transportan ni acumulan hierro, lo que impide que originen sobrecarga de este metal. Únicamente la entrada y acumulación de cadenas L en el cristalino de los sujetos afectados, que puede llegar a ser 15 veces mayor que en individuos normales según algunos autores (15) o hasta 1.500 según otros (7), origina cataratas precoces, que no se explican solamente por el exceso de cadenas L, que son solubles, por lo que se ha sugerido que estas cadenas podrían afectar a la solubilidad de otras proteínas o deteriorar los mecanismos antioxidantes (15).

La frecuencia de este síndrome es baja, pero conforme se va conociendo su existencia por parte de los clínicos aumentan las comunicaciones de familias afectadas (7, 8). No obstante no es de esperar una "epidemia". Bozzini y cols. (16) identificaron 13 donantes de sangre con ferritinemia >300 µg/l de un total de 3.249, 15 individuos con catarata precoz (antes de los 40 años) y 26 sujetos con catarata y ferritina >300 µg/l, y en ningún caso detectaron mutaciones de la región IRE del gen de la cadena L de ferritina. De todos modos la existencia de este síndrome debe ser conocida por los clínicos que con mayor frecuencia detectan enfermos con hiperferritinemia (hematólogos y hepatólogos) con el fin de evitar la práctica de sangrías innecesarias e inconvenientes, como ocurrió en el caso index que presentamos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ponka P, Beaumont C, Richardson DR. Function and regulation of transferrin and ferritin. Semin Hematol 1998; 35: 35-54.         [ Links ]

2. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class-I like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: 399-408.         [ Links ]

3. Zúñiga A, Orera MA. Genética de las sobrecargas férricas. An Med Interna 2002; 19: 195-201.         [ Links ]

4. García-Herce JA, Salvador C. Genética de las sobrecargas y el síndrome congénito de hiperferritinemia y cataratas. An Med Interna 2003: 20: 57-8.         [ Links ]

5. Girelli D, Olivieri O, de Franceschi L, Corrocher R, Bergamaschi G, Cazzola M. A linkage between hereditary hyperferritinaemia not related to iron overload and autosomal dominant congenital cataract. Brit J Haematol 1995; 90: 931-4.         [ Links ]

6. Beaumont C, Leneuve P, Devaux I, Scoazec J-Y, Berthier M, Loiseau M-N, et al. Mutation in the iron responsive element of the L-ferritin mRNA in a family with dominant hyperferritinaemia and cataract. Nature Genet 1995; 11: 444-6.         [ Links ]

7. Girelli D, Bozzini C, Zecchina G, Tinazzi E, Bosio S, Piperno A, et al. Clinical, biochemical and molecular findings in a series of families with hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome. Brit J Haematol 2001; 115: 334-40.         [ Links ]

8. Hetet G, Devaux I, Soufir N, Grandchamp B, Beaumont C. Molecular analyses of patients with hyperferritinemia and normal serum iron values reveal both L ferritin IRE and 3 new ferroportin (slc11A3) mutations. Blood 2003; 102: 1904-10.         [ Links ]

9. Cervera A, Sebastián M, Alarabe A, Díez A, Avilés MJ, Balas A. Hiperferritinemia aislada en un lactante sano: síndrome hereditario de hiperferritinemia y cataratas. An Esp Pediatr 2000; 52: 267-70. (Errata 2000; 52: 568).         [ Links ]

10. Pérez de Nanclares G, Castaño L, Martul P, Rica I, Vela A, Sanjurjo P, et al. Molecular analysis of hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome in a large Basque family. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14: 295-300.         [ Links ]

11. McLeod JL, Craig J, Gumley S, Roberts S, Kirkland MA. Mutation spectrum in Australian pedigrees with hereditary hyperferritinaemia-cataract syndrome reveals novel and de novo mutations. Brit J Haematol 2002; 118: 1179-82.         [ Links ]

12. Balas A, Avilés MJ, García-Sánchez F, Vicario JL, Cervera A. Description of a new mutation in the L-ferritin iron-responsive element associated with hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome in a Spanish family. Blood 1999; 93: 4020-1.         [ Links ]

13. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). 600886: Hyperferritinemia-cataract syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/         [ Links ]

14. Roetto A, Bosio S, Gramaglia E, Barilaro MR, Zecchina G, Camaschella C. Pathogenesis of hyperferritinemia cataract syndrome. Blood Cells Mol Dis 2002; 29: 532-5.         [ Links ]

15. Levi S, Girelli D, Perrone F, Pasti M, Beaumont C, Corrocher R, et al. Analysis of ferritins in lymphoblastoid cell lines and in the lens in subjects with hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome. Blood 1998; 91: 4180-7.         [ Links ]

16. Bozzini C, Galbiati S, Tinazzi E, Aldigeri R, De Matteis G, Girelli D. Prevalence of hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome in blood donors and patients with cataract. Hematologica 2003; 88: 219-20.         [ Links ]